药品补充申请注册事项及申报资料要求

附件四：藥品補充申請註冊事項及申報資料要求 一、註冊事項 （一）國家食品藥品監督管理局審批的補充申請事項： 1、持有新藥證書的藥品生產企業申請該藥品的批准文號。 2、使用藥品商品名稱。 3、增加中藥的功能主治或者化學藥品、生物製品國內已有批准的適應症。 4、變更服用劑量或者適用人群範圍。 5、變更藥品規格。 6、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。 7、改變影響藥品品質的生產工藝。 8、修改藥品註冊標準。 9、替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處於瀕危狀態的藥材。 10、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 11、申請藥品組合包裝。 12、新藥的技術轉讓。 13、藥品試行標準轉為正式標準。 14、改變進口藥品註冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、註冊地址、藥品有效期、包裝規格等。 15、改變進口藥品的產地。 16、改變進口藥品的國外包裝廠。 17、進口藥品在中國國內分包裝。 18、改變進口藥品製劑所用原料藥的產地。 （二）國家食品藥品監督管理局備案的補充申請事項： 19、改變國內藥品生產企業名稱。 20、國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地。 21、根據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局的要求修改藥品說明書。 22、補充完善藥品說明書安全性內容。 23、按規定變更藥品包裝標籤。 24、變更國內生產藥品的包裝規格。 25、改變國內生產藥品的有效期。 26、改變國內生產藥品製劑的原料藥產地。 27、變更藥品外觀，但不改變藥品標準的。 28、改變進口藥品註冊代理機構。 二、申報資料專案及其說明 1．藥品批准證明檔及其附件的影本： 包括與申請事項有關的本品各種批准文件，如藥品註冊批件、補充申請批件、商品名批准檔、藥品標準頒佈件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品批准文號的檔、《新藥證書》、《進口藥品註冊證》、《醫藥產品註冊證》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、包裝標籤樣稿及其他附件。 2．證明性文件： （1）申請人是藥品生產企業的，應當提供《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產品質管制規範》認證證書影本。申請人不是藥品生產企業的，應當提供其機構合法登記證明檔的影本。 由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理註冊事務的，應當提供外國企業常駐中國代表機構登記證影本。 境外制藥廠商委託中國藥品註冊代理機構代理申報的，應當提供委託文書、公證文書及其中文譯本，以及中國藥品註冊代理機構的營業執照影本； （2）對於不同申請事項，應當按照“申報資料專案表”要求分別提供有關證明文件； （3）對於進口藥品，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品變更的證明文件、公證文書及其中文譯本。其格式應當符合中藥、天然藥物、化學藥品、生物製品申報資料專案中對有關證明性文件的要求。 3．修訂的藥品說明書樣稿，並附詳細修訂說明。 4．修訂的藥品包裝標籤樣稿，並附詳細修訂說明。 5．藥學研究資料： 根據對註冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥學研究試驗資料和必要的國內外文獻資料，申報資料專案按照附件一～三中相應的申報資料專案提供。 6．藥理毒理研究資料： 根據對註冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗資料和必要的國內外文獻資料，申報資料專案按照附件一～三中相應的申報資料專案提供。 7．臨床試驗資料： 要求進行臨床試驗的，應當按照附件一～三中相應的申報資料專案要求，在臨床試驗前後分別提交所需專案資料。不要求進行臨床試驗的，可提供有關的臨床試驗文獻。 8．藥品實樣。 三、申報資料專案表 注 冊 事 項 申報資料專案 1 2 3 4 5 6 7 8 ① ② ③ 國家食品藥品監督管理局審批的事項 1．持有新藥證書的藥品生產企業申請該藥品的批准文號 + + － － － + *1 － － － 2．使用藥品商品名稱 + + *2 + + + － － － － 3．增加中藥的功能主治或者化學藥品、生物製品國內已有批准的適應症 + + － + + + － # # － 4．變更服用劑量或者適用人群範圍 + + － + + + － # # － 5．變更藥品規格 + + － + + + + － *3 + 6．變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 + + － + *4 *4 + － － + 7．改變影響藥品品質的生產工藝 + + － + *4 *4 + # # + 8．修改藥品註冊標準 + + － + *4 *4 *5 － － － 9．替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處於瀕危狀態的藥材 + + *6 + + + # # # + 10．變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 + + － + *4 *4 *7 － － + 11．申請藥品組合包裝 + + － + + + － *8 *8 + 12．新藥的技術轉讓 *9 + *10 － + + *1 － *11 + 13．藥品試行標準轉為正式標準 *12 + － － *4 *4 # － － + 14．改變進口藥品註冊證的登記項目,如藥品名稱、制藥廠商名稱、註冊地址、藥品有效期、包裝規格等 + + － + + + *4 － － － 15．改變進口藥品的產地 + + － + + + + － － + 16．改變進口藥品的國外包裝廠 + + *13 + + + *14 － － + 17．進口藥品在中國國內分包裝 + + *15 － + + *16 － － + 18．改變進口藥品製劑所用原料藥的產地 + + － + － － + － － + 國家食品藥品監督管理局備案的事項 19．改變國內藥品生產企業名稱 + + *17 － + + － － － － 20．國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地 + + *18 － *4 *4 *1 － － + 21．根據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局的要求修改藥品說明書 + + *19 － + + － － － － 22．補充完善藥品說明書的安全性內容 + + － + + + － *20 *21 － 23．按規定變更藥品包裝標籤 + + *22 + － + － － － － 24．變更國內生產藥品的包裝規格 + + － － + + *4 － *3 + 25．改變國內生產藥品的有效期 + + － + + + *23 － － － 26．改變國內生產藥品製劑的原料藥產地 + + － － － *4 *24 － － + 27．變更藥品外觀，但不改變藥品標準的 + + － + + *4 + － － + 28．改變進口藥品註冊代理機構 + + *25 － － － － － － －                         注：　*1．僅提供連續3個批號的樣品檢驗報告書。 *2．提供商標查詢單。 *3．提供臨床使用情況報告或文獻。 *4．如有修改的應當提供。 *5．僅提供品質研究工作的試驗資料及文獻資料、藥品標準草案及起草說明、連續3個批號的樣品檢驗報告書。 *6有關毒性藥材、處於瀕危狀態藥材的證明檔，或者有關部門要求進行替代、減去的檔、證明。 *7．僅提供連續3個批號的樣品檢驗報告書、藥物穩定性研究的試驗資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及品質標準。 *8．按照中藥、化學藥品、生物製品註冊分類中已在國外上市但尚未在國內上市銷售的複方製劑的相應資料要求提供。其中藥學研究部分僅提供藥物穩定性研究的試驗資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及品質標準、連續3個批號的樣品檢驗報告書。 *9．同時提交新藥證書原件。 *10．提供技術轉讓有關各方簽訂的轉讓合同，原生產企業放棄生產的應當提供相應檔原件。 *11．國家食品藥品監督管理局根據評價需要另行提出要求。 *12．同時提供經審評通過的原新藥申報資料綜述和藥學研究部分及其有關審查意見。 *13．提供包裝廠所在國家或地區藥品管理機構出具的該藥品包裝企業符合藥品生產品質管制規範的證明檔。 *14．僅提供分包裝工藝、藥物穩定性研究的試驗資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及品質標準、連續3個批號的樣品檢驗報告書。 *15．提供進口藥品分包裝合同（含使用進口藥品商標的授權）。 *16．僅提供分包裝工藝、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及品質標準。 *17．提供有關管理機構同意更名的文件影本，更名前與更名後的營業執照、《藥品生產許可證》、藥品生產品質管制規範認證證書等的影本。 *18．提供有關管理機構同意藥品生產企業變更生產場地的證明檔。 *19．提供新的國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局要求修改藥品說明書的檔。 *20．可提供毒理研究的試驗資料或者文獻資料。 *21．可提供文獻資料。 *22．按規定變更藥品包裝標籤者，應提供有關規定的檔內容。 *23．僅提供藥品穩定性研究的試驗資料和連續3個批號的樣品檢驗報告書。 *24．僅提供原料藥的批准證明文件及其合法來源證明、製劑1個批號的檢驗報告書。 *25．提供境外制藥廠商委託新的中國藥品註冊代理機構代理申報的委託文書、公證文書及其中文譯本，新的中國藥品註冊代理機構的營業執照影本，境外制藥廠商解除原委託代理註冊關係的文書、公證文書及其中文譯本。 “#”：見“四、註冊事項說明及有關要求”。 四、註冊事項說明及有關要求 1．註冊事項1，持有新藥證書的藥品生產企業申請該藥品的批准文號，是指新藥研製單位獲得新藥證書時不具備該新藥生產條件，並且沒有轉讓給其他藥品生產企業的，在具備相應生產條件以後，申請生產該新藥。 2．註冊事項2，藥品商品名稱僅適用於新化學藥品、新生物製品。 3．註冊事項3，增加中藥的功能主治或者化學藥品、生物製品已有國內同品種使用的適應症，其藥理毒理研究和臨床試驗應當按照下列進行： （1）增加中藥新的功能主治，需延長用藥週期或者增加劑量者，應當提供主要藥效學試驗資料及文獻資料、急性毒性試驗資料或者文獻資料、長期毒性試驗資料或者文獻資料，局部用藥應當提供有關試驗資料。經批准後應當進行臨床試驗，試驗組病例數不少於300例； （2）增加中藥新的功能主治，用藥週期和服用劑量均不變者，應當提供主要藥效學試驗資料及文獻資料，並須進行至少100對隨機對照臨床試驗； （3）增加已有國內同品種使用的功能主治或者適應症者，須進行至少60對隨機對照臨床試驗，或者進行以使用此適應症的同品種為對照的生物等效性試驗。 4、註冊事項4，變更服用劑量或者適用人群範圍，應當提供支援該項改變的安全性研究資料或文獻資料，必要時應當進行臨床試驗。中藥、天然藥物應當針對主要病證，進行100對隨機對照臨床試驗。 5．註冊事項5，變更藥品規格，應當符合以下要求： （1）所申請的規格一般應當與同品種上市規格一致。如果不一致，應當符合科學、合理、必要的原則。 （2）所申請的規格應當根據藥品用法用量合理確定，一般不得小於單次最小用量，或者大於單次最大用量。 （3）如果同時改變用法用量或者適用人群，應當同時按照註冊事項4的要求提供相應資料，必要時進行臨床試驗。 6．註冊事項7，改變影響藥品品質的生產工藝的，其生產工藝的改變不應導致藥用物質基礎的改變。中藥如有改變藥用物質基礎的，應當提供藥學、藥理毒理等方面的對比試驗研究資料，並應當根據藥品的特點，進行不同目的的臨床試驗，病例數一般不少於100對。 7、註冊事項9，替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處於瀕危狀態的藥材，是指申請人自行要求進行替代或減去藥材的申請，不包括國家規定進行統一替代或減去藥材的情形。 （1）申請使用已獲批准的中藥材代用品替代中藥成方製劑中相應藥材。應當提供新的製備工藝、藥品標準和穩定性等藥學研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗資料。 （2）申請使用已被法定標準收載的中藥材進行替代，如果被替代的藥材在處方中處於輔助地位的，應當提供新的製備工藝、藥品標準和穩定性等藥學研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗資料。其替代藥材若為毒性藥材，則還應當提供考察藥品安全性的資料，包括毒理對比試驗資料，並進行臨床試驗。如果被替代的藥材在處方中處於主要地位的，除提供上述藥學研究資料外，還應當進行相關製劑的臨床等效性研究，必要時應當進行藥效、毒理的對比試驗。其替代藥材若為毒性藥材，則應當進行藥效、毒理的對比試驗。 （3）申請減去毒性藥材的，應當提供新的製備工藝、藥品標準和穩定性等藥學研究資料、藥理實驗資料，並進行臨床試驗。 （4）藥學、藥理、毒理及臨床試驗的要求如下： 藥學方面：①生產工藝：藥材替代或減去後藥品的生產工藝應當與原工藝保持一致。②藥品標準：應當針對替代藥材建立專屬性鑒別和含量測定。不能建立專屬性鑒別或含量測定的，應提供研究資料。③穩定性試驗：替代藥材可能影響藥品的穩定性時，應進行穩定性試驗。 藥理、毒理學方面：藥材替代後，應當與原藥品針對主要病症進行主要藥效學和急性毒性的比較研究。減去毒性藥材後，應當與原藥品針對主要病症進行主要藥效學的比較研究。 臨床試驗方面：應當針對主要病證，進行100對隨機對照試驗，以評價二者的等效性。 8、註冊事項11，藥品組合包裝是指兩種或者兩種以上具有獨立的適應症和用法用量的藥品組成的包裝。其不包括下列情形： （1）已有相同活性成份組成的複方製劑上市的； （2）缺乏國際公認的成熟的治療方案作為依據的； （3）給藥途徑不一致的藥品； （4）其他不符合有關規定的。 藥品組合包裝不單獨發給藥品批准文號，不設立監測期，不得使用商品名稱。 申請藥品組合包裝還應當符合以下要求： （1）申請生產企業應當取得《藥品生產品質管制規範》認證證書，組合包裝的各藥品應是本生產企業生產，並已取得藥品批准文號。 （2）說明書、包裝標籤應當根據臨床前研究和臨床試驗結果制定，而不是其中各藥品說明書的簡單疊加，並應當符合藥品說明書和包裝標籤管理的有關規定。 （3）直接接觸藥品的包裝材料應當適用於其中各藥品。 （4）標注的有效期應當與其中藥品的最短有效期一致。 （5）貯藏條件應當適用於其中各藥品。 （6）名稱為“X/Y/Z組合包裝”，X、Y、Z分別代表其中各藥品的通用名稱。 9、註冊事項13，藥品試行標準轉為正式標準，按照藥品試行標準的轉正程式辦理。其申報資料專案藥學研究資料部分應提供下列資料（國家另有規定的除外）： （1）申請轉正的藥品標準及其修訂說明（含與國外藥品標準對比表），應結合自身工藝特點增訂必要的有關物質等檢查專案； （2）針對原藥品註冊批件中審批意見所做工作的情況及說明； （3）生產總批次及部分產品的全檢資料（一般每年統計不少於連續批號10批結果）； （4）標準試行兩年內產品品質穩定性情況及有效期的確定。 10、註冊事項19，改變國內藥品生產企業名稱，是指國內藥品生產企業經批准變更《藥品生產許可證》企業名稱以後，申請將其已註冊藥品的生產企業名稱作相應變更。 11、註冊事項20，國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地，包括原址改建、增建或異地新建。 12、註冊事項21，是指根據國家藥品標準的統一規定和國家食品藥品監督管理局的專項要求，對藥品說明書的某些專案進行修改，如不良反應、禁忌、注意事項等專案。除有專門規定或要求外，不包括修改適應症或功能主治、用法用量、規格等專案。 13、註冊事項22，補充完善藥品說明書的安全性內容，僅可增加不良反應、禁忌、注意事項的範圍，對藥理毒理、藥代動力學專案補充新的資料。不包括對適應症或功能主治、用法用量等專案增加使用範圍。 14、註冊事項23，按規定變更藥品包裝標籤，是指按照藥品管理的有關規定、國家藥品標準或經過核准的藥品說明書內容，對該藥品的包裝標籤進行相應修改。 15、註冊事項24，變更國內生產藥品的包裝規格應當符合以下要求： （1）藥品包裝規格應當經濟、方便。有使用療程的藥品，其包裝規格一般應當根據該藥品使用療程確定。 （2）申請藥品注射劑配一次性使用注射器或者輸液器的包裝、藥品注射劑配其專用溶媒的包裝的，不得另行命名，所配注射器、輸液器或者溶媒必須已獲准註冊，且注射器、輸液器的滅菌有效期或者溶媒的有效期不得短於藥品的有效期。 16、註冊事項26，改變國內生產藥品製劑的原料藥產地，是指國內藥品生產企業改換其生產藥品製劑所用原料藥的生產廠，該原料藥必須具有藥品批准文號或者進口藥品註冊證書，並提供獲得該原料藥的合法性資料。 17、申報註冊事項1、5～10、12、15、20，應當對3個批號藥品進行藥品註冊檢驗。申報註冊事項26，應當對1個批號藥品進行藥品註冊檢驗。