一叶萩碱作为GABA受体的拮抗剂

一叶萩碱作为GABA受体的拮抗剂的研究及其进展 摘要: γ氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)中重要的抑制性递质,其抑制作用主要通过A型GABA受体(GABAAR)介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用。一叶萩碱是一种具有兴奋脊髓和脑干中枢神经作用的中枢兴奋药,近年来国内外学者对一叶萩碱的中枢兴奋作用机制进行了较深入的研究,证明一叶萩碱是一种类似荷包牡丹碱的GABAA受体拮抗剂,这有利于探究一叶萩碱新的药效功能并对研究一叶萩碱的类似物是否对GABA具有拮抗作用具有重要意义。 关键词: 一叶萩碱;GABAA受体;拮抗剂;荷包牡丹碱 Abstract: γ-amino butyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system(CNS) , its inhibitory effect mainly mediated through the GABA-A receptor (GABAAR )and it plays an important role in the control of neuronal excitability . Securinine is a kind of central nervous stimulant excited about the role of the spinal cord and brain stem. In recent years domestic and foreign scholars have study the excitement mechanism of central of securinine and show that securinine is a GABAA receptor antagonist which is similar to bicuculline .This will help to explore new pharmacodynamic of securinine and it is a great significance on study whether the analogue of securinine has antagonistic effect to GABA . Keywords: securinine; GABAA receptor; antagonist; bicuculline γ氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,约50%的中枢突触部位使用其作为递质,其抑制作用主要通过A型GABA受体介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用。一叶萩碱( securinine) 又被称为一叶碱、叶萩碱, 是大戟科植物叶底珠Securinega suf f ruti cosa( Pall ) Rehd嫩枝叶或根的主要生物碱[ 1]。该生物碱最早由原苏联学者从罗斯乌苏里地区植物中分离获得, 但其化学结构却是由我国学者从本土资源提取分离并最终确定了。一叶萩碱已证明为GABA受体的拮抗剂,本文对一叶萩碱作为GABA拮抗剂的作用机制、功能、特性及其研究进展进行了综述,并对一叶萩碱的药效作用进行了进一步的 探究为研究一叶萩碱的类似物是否同一叶萩碱一样对GABA具有拮抗作用奠定了基础。 1.GABA的简介 1.1 GABA的功能 γ氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,约50%的中枢突触部位使用其作为递质,其抑制作用主要通过A型GABA受体介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用。根据受体对激动剂和拮抗剂敏感性的不同分类,可将GABA受体分为3个药理学亚型:GABAA、GABAB和GABAC 三种受体;根据配体与受体作用的方式不同分类,可将GABA受体分为两类:离子型受体GABAA、GABAC和代谢型受体GABAB。存在于神经元膜上的GABA受体,在脑区内介导突触前抑制和突触后抑制效应.该受体除了是各种有机氯类以及氟虫腈、阿维菌素类杀虫剂的作用靶标,还与人的许多神经性疾病密切相关,包括癫痫、酒精中毒、失眠和帕金森综合症等。 1.2 GABAA受体 1.2.1 GABAA受体的作用机制 GABAA受体(GABAAR)是抑制性蛋白复合体,介导前脑大多数快速突触抑制,存在由许多不同亚基组成的亚型,它们以不同的细胞特异类型方式分布在不同区域。GABAAR可由不同亚基组合构成,进而产生不同受体组合的差异性、药理学性质和内在的受体特性[2],GABAAR是由GABA识别点、苯二氮卓(BDZ)识别点和氯离子门控通道三部分组成的大分子蛋白复合体。它与烟碱乙酰胆碱受体(N ACh R)、甘氨酸受体(Gly R)、谷氨酸受体(Glu R)、组胺受体(His R)、复合胺受体(Ser R)[3]及5羟色胺受体同属配体门控离子通道(LGICs)超家族。人们普遍认为[3]这一超家族的受体含有由同源亚基环绕而成的中心离子传导道。GABAAR 是三类受体中最重要的一种,它的功能障碍与神经和精神紊乱疾病如抑郁症、失眠、癫痫等密切相关。而一叶萩碱则是通过氯离子通道拮抗GABAA受体,故对于研究一叶萩碱对于作为GABA受体拮抗剂的研究具有重大的意义。 1.2.2 GABAA受体的药理作用 GABA是哺乳动物脑内主要的抑制性神经递质,它所介导的突触传导的增强是各种神经疾病药物疗法的基础[4],并已发现它涉及大量各异的神经和精神紊乱,包括焦虑、癫痫、昏迷和认知损伤等[5]。GABAAR是一种多功能药物作用靶标,它可以介导抗焦虑药、镇静剂、抗惊厥药、肌肉松弛和失忆作用,此介导作用通常是非选择性的,也就是说,这些药物将作用于GABAAR家族的几种亚型[6],已证实,受体亚型的亚基组成决定它的药理学特性[7]。目前,GABAAR的药理学研究主要集中在BDZ位点上,它的分子机制目前认为是通过结合GABAAR 上一个特异的识别位点(包括α1、α2、α3和α5亚基)增强抑制性神经递质GABA 的作用[6]。对GABAAR药理学研究具有重要意义,同时作为作用靶又是筛选一些神经、精神方面活性药物的工具。 2.一叶萩碱的概述 2.1 一叶萩碱的简介 一叶萩碱( securinine) 是从大戟科植物一叶萩叶中提取的生物碱。用同位素配体结合实验, 证明一叶萩碱与GABA 受体呈特异性结合, 推测其中枢兴奋作用与拮抗GABA 受体有关[ 8]。Beutler等〔9〕研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明1-Sec是一种新型GABA受体拮抗剂,类似GABAa受体拮抗剂荷包牡丹碱(bicuculline,Bic),即一叶萩碱和荷包牡丹碱均为GABAA受体的竞争性拮抗剂。GABA 为一抑制性神经递质, 对学习记忆产生负性影响。一叶萩碱由于拮抗GABA 受体和提高中枢兴奋性而能改善学习记忆功能[ 9] 。 2.2 一叶萩碱的神经兴奋作用 早期有临床报道, 部分神经内科疾患方面应用一叶萩碱治疗,如明显改善脊髓侧索硬化症状[ 10],对兴奋性过低的神经衰弱,植物神经功能紊乱引起的眩晕、耳鸣等有一定疗效等。 药理学研究证明一叶萩碱对中枢神经系统,特别是对脊髓有明显的兴奋作用〔11〕。一叶萩碱具有士的宁样的中枢兴奋作用[ 12],尤其对脊髓的兴奋作用强。小剂量应用能提高反射的兴奋性,大剂量则引起强直性惊厥[ 13]。一叶萩碱可加强大脑皮层的条件反射,缩短潜伏期,从而促进学习和提高记忆再现力,明显改善酒精造成的记忆获得和再现性障碍[ 14 ]。 2.3 一叶萩碱拮抗GABA受体的作用机制 2.3.1 通过氯离子通道拮抗GABA的作用机制 目前,作用于氯离子通道的药物对受体亚型无选择性[15]。GABAA受体是由GABA识别位点、BDZ识别位点和氯离子通道组成的大分子糖蛋白,它们之间可发生变构性相互作用,BDZ和GABA能分别增强GABA和BDZ对受体的结合,巴比妥能增强BDZ和GABA识别位点对激动剂的结合,而抑制这些位点与拮抗剂的结合。相反,一些致焦虑药、致痉挛药、β-咔啉类、Bic和印防己毒素及一些杀虫剂能减弱GABA对GABAA受体的作用。 GABAA 受体属促离子型受体,受体蛋白本身就是离子通道, 神经元细胞膜上GABAA 受体与GABA 结合后,导致氯通道开放,使C l- 内流增加, C l- 的跨膜流动使膜产生抑制性突触后电位, 进而引起神经元的抑制[ 16 ]。一叶萩碱类似B ic ,是GABAA受体特异性拮抗剂,它阻断GABA 对PEN 的电活动的抑制作用提示,GABAA 受体可能参与介导中枢伤害性信息的传递过程。 2.3.2 一叶萩碱拮抗GABA的作用机制类似荷包牡丹碱 美国得克萨斯大学休斯敦医学院Ennti教授实验室Beutler等[ 17] 应用微电极和微电泳技术观察药物对神经元细胞外单放电的影响,一叶萩碱(0.1 mol/L, 25-100 nA,13个神经元)拮抗GABA的抑制作用,但对甘氨酸的抑制作用无影响。结果证明一叶萩碱非常近似荷包牡丹碱,但作用较弱。 张均田等[ 17]应用放射配基结合法测定一叶萩碱对鼠GABA受体的作用,证明一叶萩碱与GABA受体呈现特异性结合,IC为10-4mol/L。Beutle:等 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ,一叶萩碱与GAAB受体结合的IC50为57±7μmol/L,荷包牡丹碱为7 ±0.4μ mol/L,认为一叶萩碱是哺乳类动物中枢神经元GABA受体识别部位((recognition sites)的 选择性拮抗剂,其作用较荷包牡丹碱弱。 2.3.4 一叶萩碱特异结合GABA受体 Beut ler 等[ 18]发现一叶萩碱具有拮抗γ氨基丁酸( GABA) 的作用,对另一种中枢抑制性递质甘氨酸无影响,认为一叶萩碱是哺乳类动物中枢神经元GABA 受体识别部位的选择性拮抗剂。我国学者也证明了其与GABA 受体呈现特异性 结合, IC50为10-4M[19]。 近年来有报道应用一叶萩碱联合用药治疗慢性再生障碍性贫血[ 20-22] ,翟峰报道应用一叶萩碱治疗神经源性尿潴留疗效显著等,都与其兴奋调节脊髓自主神经作用有关。 韩伟等[ 23] 在初步探讨左旋一叶萩碱是否对延髓迷走复合体神经元具有兴奋 作用,以及对十二指肠运动是否有促进作用时,发现一叶萩碱通过解除氨基丁酸能紧张性抑制机制而引起延髓迷走复合体神经元的平均放电率增加,并使十二指肠收缩幅度与频率均增大。 观察左旋、右旋一叶萩碱对麻醉大鼠海马齿状回基础突触传递功能的影响,2 种构型一叶萩碱在相同浓度下产生相似的效应,它们可能通过拮抗GABA 受体参与诱导突触传递长时程( long termpotent iat io n, LTP) 的形成和维持[24-25]。孟晶等[ 26]发现了一叶萩碱对麻醉的催醒作用,其对依托咪酯的全麻效应有一定的非特异性拮抗作用,但不能拮抗硫喷妥钠、羟丁酸钠和异丙酚的全麻效应。 另外,一叶萩碱盐易溶于水,在较大的pH 范围内性质稳定, 在外周给药时, 能通过血脑屏障进入中枢部位,因而其还是一种对GABA 受体进行电生理学和生物化学研究的非常有用的工具药[18,27]。 3 结论及展望 目前,通过对一叶萩碱的生物活性和药效功能的研究,特别是通过拮抗GABA 而产生的中枢兴奋作用机制方面的深入研究,对进一步揭示一叶萩碱的新的药效功能以及探究一叶萩碱类似物对于GABA是否具有拮抗作用奠定了基础,并为对GABA起拮抗作用的新药的研发提供了重要的理论价值。 参考文献: [ 1] 南京药学院中草药学编写组.中草药学[ M] 中册, 南京:江苏人民出版社, 1976: 599 [2] ZHANG G,Raol Y H,Hsu F C,et al.Effects of status epilepticus on hippocampal GABAA receptors are age dependent[J].Neurosci,2004,125:299 303. 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