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中药药剂之液体药剂

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中药药剂之液体药剂第九章    液体药剂 第一节    概述 一、含义 液体药剂:是指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的剂型。 药物(分散相):固体、液体、气体药物,在一定条件下分别以颗粒、液滴、胶粒、分子、离子或其混合形式存在于分散媒中。 从其制备方法可分为:  分散法、浸出法和灭菌法。 注意: 由浸出法和灭菌法制备的液体药剂,分别在浸出药剂和注射剂章节中论述, 本章主要讨论用分散法将药物分散在液体分散媒中制成的制剂。 二、液体制剂的特点 优点: 1.吸收快、作用迅速 2.剂量准确,取用方便 3.降低某些易溶物的局部刺...

中药药剂之液体药剂
第九章    液体药剂 第一节    概述 一、含义 液体药剂:是指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的剂型。 药物(分散相):固体、液体、气体药物,在一定条件下分别以颗粒、液滴、胶粒、分子、离子或其混合形式存在于分散媒中。 从其制备 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 可分为:  分散法、浸出法和灭菌法。 注意: 由浸出法和灭菌法制备的液体药剂,分别在浸出药剂和注射剂章节中论述, 本章主要讨论用分散法将药物分散在液体分散媒中制成的制剂。 二、液体制剂的特点 优点: 1.吸收快、作用迅速 2.剂量准确,取用方便 3.降低某些易溶物的局部刺激性 (KBr、水合氯醛) 4.流动性大,便于腔道给药(灌肠剂) 5.能增大某些药物的稳定性和安全性 (甲醛、硝酸甘油) 缺点: 1. 贮存、携带不便 2. 水性制剂易霉变、非水制剂有生理活性(乙醇) 3. 一般情况下,稳定性较固体制剂差(非均相液体制剂) 4. 对包装材料要求高,易产生配伍禁忌等 三、液体药剂的分类 1、按分散系统分类 (1)均相 (单相) 液体制剂:药物以分子、离子形式分散在液体分散介质中(真溶液)。属于热力学和动力学稳定体系。 (2)非均相 (多相) 液体制剂:药物是以微粒或液滴的形式分散在液体分散介质中。属于热力学、动力学不稳定体系。 2、 按给药途径分类 ⑴内服液体药剂 ⑵外用液体药剂    ①皮肤用液体药剂 ②五官科用液体药剂 ③直肠、阴道、尿道用液体药剂 四、液体药剂的质量要求 1.溶液型应澄明,乳浊液型或混悬液型的分散相小而均匀,振摇时可均匀分散; 2.分散介质最好用水;其次为乙醇,最后考虑其他毒性较小的有机溶剂; 3.浓度准确、质量稳定、久贮不变; 4.内服的应适口,外用的无刺激性; 5.制剂本身具有一定的防腐能力; 6.包装容器大小适宜,便于病人服用。 五、常用溶剂 要求:化学性质稳定,毒性小、成本低、无嗅味、且有一定的防腐能力,不妨碍主药作用和含量测定。 分类:极性溶剂、非极性溶剂 1.极性溶剂: 水:蒸馏水和精制水,制剂易霉变,加防腐剂 乙醇:有生理作用,防腐,易燃 甘油:滋润、延长药效、减少刺激、常用于外用制剂中作保湿剂,30%以上的甘油有防腐能力。 丙二醇:促渗透,无刺激性,有辛辣味 聚乙二醇:有稳定作用、能增加皮肤的柔韧性,而且具有保湿作用。 二甲基亚砜(DMSO):万能溶剂,促进皮肤渗透,有刺激性 2.非极性溶剂:溶解非极性药物 脂肪油    液体石蜡    醋酸乙酯 第二节  表面活性剂 一、表面现象(界面现象) 1、表面与界面 2、表面现象与界面现象 3、表面张力(界面张力) 液体表面存在的一种使表面积收缩到最小程度的力,这种力就称为表面张力。 两种互不相溶的液体的相界面,也存在着相当于表面张力的力,称为界面张力。 注:能够混溶的液体间,不存在界面,也就没有界面张力。 二、表面活性剂 1、定义:是指能被吸附于液体表面并能使表面张力急剧下降的物质,称为表面活性剂。 2、表面活性剂的结构特点 表面活性剂大都是长链的有机化合物,但在分子中同时含有亲水基团和亲油基团,是“两亲基”物质。 “两亲基”的特殊结构是界面吸附的关键。 三、表面活性剂的种类 1、阴离子型表面活性剂 起表面活性作用的部分是阴离子。 主要有: 肥皂类、硫酸化物、磺酸化物; 特点: 大多数是外用,具有良好的乳化能力,剌激性大。 2、阳离子型表面活性剂 起表面活性作用的部分是阳离子(又称阳性皂),分子结构的主要部分是一个五价的氮原子,因此又称季铵化物。 常用品种: 苯扎溴铵(新洁尔灭)、苯扎氯铵(洁尔灭)等。 特点: 常用于杀菌和防腐;用于皮肤、粘膜、手术器械的消毒等。 3、两性离子型表面活性剂(价格贵、使用不多) 这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷,在不同PH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。如:氨基酸型、卵磷脂等。 4、非离子型表面活性剂 特点: 1)在水溶液中不解离,不易受电解质和溶液PH值的影响; 2)毒性和溶血作用较小; 3)能与大多数药物配伍等。 目前广泛使用。 常用的品种有: 司盘类Spans(脱水山梨醇脂肪酸酯类) 吐温类Tweens(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类) 司盘类Spans(脱水山梨醇脂肪酸酯类) 由山梨醇与各种不同的脂肪酸所组成的酯类化合物. 特点: 亲油性强,为油溶性,一般用作W/O型乳剂的乳化剂; 根据所结合的脂肪酸和数量的不同而有不同的产品,常见的品种有: 司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85; 吐温类Tweens(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类) 在司盘类的剩余-OH基上,结合聚氧乙烯基而制得的醚类化合物。 特点: 亲水性强,为水溶性表面活性剂,常用作O/W型乳化剂、增溶剂、分散剂和润湿剂。 常用品种: 吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温80、吐温-85; 四、表面活性剂的基本性质 (一)表面活性剂的亲水亲油平衡值 表面活性剂的亲水亲油平衡的强弱,是以亲水亲油平衡值来表示的,简称为HLB值。 HLB值是通过大量实验后提出的,把完全没有亲水基的石蜡定为HLB=0,而把亲水性很强的不含疏水基的聚乙二醇定为HLB=20。 所以,表面活性剂亲水、亲油性强弱与HLB值的关系是: HLB值越大,亲水性越强;反之,亲油性就越强。HLB值在10附近,亲水亲油力量均衡。 表面活性剂的HLB值不同,其用途亦不同。 参看(P192)图9-4 HLB值0~3:消泡剂; HLB值3~8:W/O乳化剂; HLB值7~9:润湿剂与铺展剂; HLB值8~16:O/W乳化剂; HLB值13~16:去污剂; HLB值15~18以上:增溶剂; 常用表面活性剂的HLB值见表9-2(P193); 实际应用中,非离子表面活性剂经常混合使用,以达到更佳的效果即非离子表面活性剂的HLB值具有加和性; 不同非离子型表面活性剂混合时,所得混合物的HLB值可以按下列公式计算: HLBa﹒Wa+HLBb﹒Wb+… HLBab=——————————— Wa+Wb+… 注:式中Wa、Wb是表面活性剂a与b的重量百分率 例: 将司盘-80与吐温-80等量混合,求混合物的HLB值为多少?该混合表面活性剂有何用途?(已知:司盘-80的HLB值为4.3、吐温-80的HLB值为15.0) (二)胶束与临界胶束(团)浓度(CMC) 胶束的形成与结构 胶束:在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引,缔合在一起,形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体,称胶束。 临界胶束浓度: 开始形成胶束的最低浓度,称CMC。 (三)表面活性剂的昙点(或称浊点) 聚氧乙烯型非离子表面活性剂,温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂,当温度上升到一定程度时,聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩,使增溶空间减小,增溶能力下降,表面活剂溶解度急剧下降和析出,溶液出现混浊,此现象称为起昙,此时温度称为昙点。 在聚氧乙烯链相同时,碳氢链越长,浊点越低;碳氢链长相同时,聚氧乙烯链越长,浊点越高。如 tween20为90℃,  tween60为76℃, tween80为94℃ 。 大多数聚氧乙烯表面活性剂的浊点在70~100℃。 (四)表面活性剂的毒性 1、用于口服:阳离子型﹥阴离子型﹥非离子型 2、用于注射: LD50:阳﹥阴﹥非 溶血:阴离子和阳离子表面活性剂具有较强的溶血作用;非离子型表面活性剂溶血作用一般较小,溶血作用顺序为:吐温类较小(其中吐温-80溶血作用最小); 3、作为外用: 对皮肤的剌激性:阳﹥阴﹥非 五、表面活性剂在制剂中的应用 1、增溶剂 借助于“胶团”的形成,产生增溶作用。 被增溶物与胶团的结合方式主要有三种(与被增溶物的极性有关):    增溶形式: 非极性被增溶物——胶团内部 极性被增溶物——吸附在胶团表面 半极性被增溶物——跨两头插入胶团 2、乳化剂 3、润湿剂 4、其它:消泡剂、去污剂、消毒剂和杀菌剂等。 第三节  增加药物溶解度的方法 一、 溶解和溶解度 溶解:当溶剂和溶质分子之间的引力大于溶质分子之间的引力时,溶质分散在溶剂中形成溶液的过程。 溶解规律:相似相溶 溶解度:在一定温度,在一定量溶剂的饱和溶液中溶解的溶质量。 二、增加药物溶解度的方法 1、调PH,制成可溶性盐: 难溶性弱酸、弱碱性药物 2、加入增溶剂: 增溶:在难溶性药物水溶液中加入表面活性剂使其溶解度增大的办法。加入的表面活性剂为增溶剂。 机理:表面活性剂形成胶团。 影响因素: 1. 增溶剂的种类  C链,增溶效果 2. 药物性质      分子量,效果 3. 加入顺序  先与药物混,再加其它 3 、加入助溶剂: 助溶:一些难溶于水的药物由于加入第2种物质而增加它在水中 的溶解度的现象。加入的第2种物质为助溶剂(一般为低分子物质,但不包括表面活性剂和胶体化合物) 机理:助溶剂药物络合物、复合物 例 I2+KI      KI3 ,(1:4000) —(1:20) 茶碱+乙二胺——氨茶碱,(1:120)— (1:5) 常用的助溶剂: 1)有机酸及其盐 2)酰胺化物 3)水溶性高分子化合物:PEG、羧甲基纤维素钠 4、使用潜溶剂: 潜溶:溶质可能在2种纯的溶剂中微溶,但在特定比例的混合溶剂中溶解度却明显的增大的现象。这种能显著增加溶质溶解度的复合溶剂称为潜溶剂 5、其他 引入亲水基团、减小粒径,提高温度等促进溶解度 第四节  真溶液型液体药剂 一、概述 真溶液型液体药剂(低分子型溶液剂)系指药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的供内服或外用的真溶液。有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂等。 (一)溶液剂 药物溶于溶剂中所形成的澄明液体制剂。 溶质通常为不挥发性化学药物,其溶剂多为水,但也有例外(VD2) 制法: 1.溶解法 2.稀释法 3.化学反应法 例:复方碘溶液(P198) [处方]碘50g 碘化钾100g 蒸馏水适量 共制成1000ml [制法]溶解法。取碘化钾,加蒸馏水100ml溶解后,加碘溶解,再加适量的蒸馏水,使全量成1000ml,搅匀,即得。 [作用与用途]调节甲状腺功能,用于甲状腺功能亢进的辅助治疗。外用作黏膜消毒。 本品内服时可用水稀释5~10倍,以减少其对黏膜的刺激性。 制法要点 : KI配成浓溶液后再加碘溶解。 注意问题: (1) 稳定的、难溶的药物先加;易氧化、挥发药物最后加 (2) 溶解度小、慢的药物:粉碎、加热、助溶、增溶 (3)易氧化的药物:放冷、抗氧剂 (二)芳香水剂与露剂 1.芳香水剂:指芳香挥发性药物的饱和或近饱和 水溶液,如薄荷水。 露剂(药露):含挥发性成分的药材用水蒸气蒸馏法制成的芳香水剂,如半夏露。 2.用途:多作矫味剂,亦可作矫臭、分散剂、或起祛痰、平喘、解热镇痛等治疗作用。 3.制法:⑴溶解法:①振摇法;②分散法                          ⑵稀释法: ⑶水蒸气蒸馏法                                              (三)醑剂: 醑剂一般系指挥发性有机药物(多为挥发油)的乙醇溶液。(与酊剂的区别) 凡用于制备芳香水剂的药物一般可制成醑剂,挥发性药物在乙醇中的的溶解度比在水中大,所以醑剂中药物的浓度(5%~10%)比芳香剂大得多。 醑剂含乙醇量一般为60-90%,当与水溶性制剂混合时,常发生混浊。 制法:1、溶解法: 2、水蒸气蒸馏法                                              (四)甘油剂: 指药物溶于甘油中制成专供外用的溶液剂。  甘油具有黏稠性,对皮肤黏膜有柔润和保护作用,附着于皮肤黏膜能使药物滞留患处而起延效作用,且具有一定的防腐作用。常用于口腔、鼻腔、耳腔与咽喉患处。甘油对一些药物如碘、酚、硼酸、鞣酸等有较好的溶解能力,制成的溶液也较稳定。 制法:溶解法(碘甘油) 化学反应法(硼酸甘油) 第五节 胶体溶液型液体药剂 (在无机化学中已重点讲述,故一般介绍) 一、 定义: 具有胶体微粒的固体药物或高分子化合物范围的分散相分散在分散介质中形成的溶液。 分散相质点大小在1-100nm 分散介质大多为水,少数为非水溶剂。 二、胶体溶液的种类: 亲水胶体溶液(高分子溶液或称胶浆剂): 高分子化合物以单分子形式分散于溶剂中形成的溶液. 疏水胶体溶液(溶胶剂): 分散相质点以多分子聚集体(胶体微粒)分散于溶剂中形成的溶液. 三、性质比较 亲水胶体与疏水胶体溶液的性质比较如下: 亲水胶                                    疏水胶 ————————————————————-----------                            单相                                        多相 分子分散                              微粒高度分散 稳定                                      聚集不稳定 丁达尔效应不明显                      丁达尔效应明显 粘度、渗透压大                        粘度、渗透压小 带电性                                双电层结构 大量电解质产生盐析                    小量电解质沉淀 除去溶媒,粒子凝结                    除去溶媒后,粒 成凝胶在分散媒中再                    子凝结,除非采 胶溶容易。                            用特殊方法,否 则不再分散。 四、胶体溶液制备:  1、亲水胶体溶液制备 多采用溶解法。高分子溶液溶解首先要经过溶胀过程。 有限溶胀: 即将亲水胶体物质撒在水中,水分子单向钻到亲水胶体分子间的空隙中与亲水胶体分子中的亲水基团发生水合作用而使体积胀大。 无限溶胀: 即胶体空隙间的水分子降低了胶体分子间的作用力,溶胀不断进行,最终使胶体分子完全分散在水中而形成亲水胶体溶液。无限溶胀过程,往往需要加以搅拌或加热才能完成。 例如:明胶溶液的制备: 明胶碎成小块→加水浸泡(慢约3~4小时)→有限溶胀→加热搅拌→无限溶胀→明胶溶液; (注:淀粉比较特殊) 2、疏水胶体溶液的制备 采用分散法和凝聚法。 分散法—— 粗粒分散成胶粒(胶体磨、电分散法、超声分散法等;粗粒→胶粒(表面自由能增加,必须外界做功) 凝聚法 —— 分子(离子)分散聚集成胶粒。可分为: 物理凝聚法:更换溶媒,溶解度降低; 化学凝聚法:借助于化学反应生成难溶性的物质如:AgNO3+KBr→AgBr+KNO3 五、 胶体溶液的稳定性 亲水胶体溶液的稳定性 高分子溶液的稳定性  是由高分子化合物水化作用和荷电两方面决定的。 亲水基+水→水化膜(稳定性高分子溶液的主要原因)。 注:当水化膜遭到破坏时,高分子也易聚集沉淀。 破坏水化膜的方法是: ①加电解质→盐析(salting out)。 引起盐析作用主要由电解质阴离子。 ②加脱水剂如乙醇、丙酮等。 絮凝与陈化现象: 陈化:高分子溶液在放置过程中自发聚集而产生沉淀的现象。 絮凝:使高分子的质点聚集成大粒子而产生沉淀的的现象。 溶胶的稳定性 1) 稳定性 双电层结构 水化作用 影响溶胶稳定性的因素: ⑴电解质的作用  对电解质敏感,少量使扩散层变薄, ξ-电位降低,水化膜变薄,胶粒聚集。 ⑵溶胶中加入高分子溶液到一定浓度时,能显著地提高溶胶的稳定性(保护作用),形成的溶液称为保护胶体。 ⑶溶胶的相互作用  胶粒带有相反电荷的溶胶互相混合, ξ-电位降低,也会发生沉淀。 胶体溶液的稳定条件: 1.加入稳定剂:保护胶体 2.保持一定双电层 例:胃蛋白酶合剂 [处方]      胃蛋白酶  10g 稀盐酸    20ml 橙皮酊    50ml 甘油    !00ml 蒸馏水    适量 共制    1000ml [制法] 取稀盐酸、单糖浆加于蒸馏水800ml中,                        混匀,将胃蛋白酶分次缓缓撒于液面上,待全溶后,徐徐加入橙皮酊、蒸馏水使成1000ml,轻轻摇匀即得. 第六节 乳浊液型液体药剂 一、概述 1.含义:乳剂(emulsions ,乳浊液) 是指互不相溶的两相液体混合,其中一种液体以液滴状态分散于另一种液体中形成的非均相分散体系的液体药剂。 液滴0.1-10m 动力学不稳定 热力学不稳定 2.乳剂的分类 按结构分类 (1)单乳: 基本类型有两种: 1 水包油(o/w)型 ;                              ②油包水(w/o)型 (2)多重乳(multiple emulsion): W/O/W、O/W/O。 决定乳剂类型的因素: ⑴ 乳化剂的性质 ⑵HLB ⑶油相与水相比例 乳剂形成:    必须加入乳化剂 乳化剂起稳定作用的原因: 1、降低表面张力 2、形成界面膜 3、形成电屏障 确定形成乳剂的类型因素: 1、有适当的相比 :油、水两相的容积比简称为相比(phase volume ratio)。 2、乳化剂的种类 天然乳化剂 合成乳化剂 固体微粒乳化剂 辅助乳化剂 1/、天然乳化剂:亲水性强,在水中粘度大,对乳化液有较强的稳定作用,易需变而失去乳化作用,宜新鲜配制使用。 2/、合成乳化剂          3/、表面活性剂类 ①阳离子型乳化剂:主要形成O/W型乳剂,如溴化十六烷基三甲铵。 ②阴离子型乳化剂:硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙(O/W)、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等。 ③非离子型乳化剂:单甘油脂肪酸酯(O/W) 、三甘油脂肪酸酯(O/W) 、聚甘油硬脂酸酯(W/O) 、聚甘油油酸酯(W/O) 、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、脂肪酸山梨坦(即span类,如20、40、60、80等,W/O) 、聚山梨酯(即tween类,如20、40、60、80等,O/W)、卖泽(myyj45、49、52等)、苄泽(brij30、35) 、平平加(paregal 1~20) 、乳白灵A、乳化剂OP、泊洛沙姆(poloxamer or pluronic)。 4/、固体微粒乳化剂 不溶性固体粉末可作为水,油两相的乳化剂,由于这类固体粉末能被油水两相润湿到一定程度,因而聚集在两相间形成膜,防止分散液滴彼此接触合并,且不受电解质的影响,常用的有: O/W型乳剂:Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等,接触角<90,易被水润湿。 W/O 型乳剂:Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸镁等,接触角>90,易被油润湿。 5/、辅助乳化剂(auxilialy emulsifying agents) 主要指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 (1)增加水相粘度的辅助乳化剂:甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。 (2)增加油相粘度的辅助乳化剂:鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。 二、乳化剂的选择和使用 1 、乳化剂的HLB值 HLB在3-6的适宜制备W/O乳剂 HLB在8-18的适宜植被O/W乳剂 2、不同用途乳剂对乳化剂的要求 ①口服乳剂:可选用无毒,无刺激性的乳剂,O/W型多选用高分子化合物,如多糖类蛋白质类。 ②外用乳剂:无刺激如肥皂类。 ③注射用乳剂:非离子型表面活性剂如Tween-80、静注乳剂用豆子磷脂蛋磷脂。 三、乳化剂的配伍使用 1) O/W型和W/O型阴、阳离子型表面活性剂不能配伍使用,但非离子型表面活性剂可以; 2) 非离子型表面活性剂可以和其他乳化剂合用; 3) 乳化剂中常常加入辅助乳化剂,可增加乳剂的黏度,提高其稳定性。 四、乳剂不稳定的现象 转相(变型) 1、概念:O/W型变成W/O型乳剂或相反的变化称为变型。 2、原理:转相(phase inversion)主要是由外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。 3、影响乳化剂亲水性的因素如温度、盐、醇等相体积均可使乳剂发生相转变; 4、转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点(phase inversion critical point)。 例:硬脂的钠稳定的O/W乳剂→硬脂钙乳剂。 对于相体积:若为W/O型乳剂的相比达到50%以上时易发生;O/W要60%以上; T:温度能引起界面膜的改变这种现象要在40oC以上. 分层 1、概念 乳剂在放置过程中,由于分散相与连续相存在密度差,使流体系分散相会逐渐集中在顶部或底部这种现象称为分层(creaming),又称析乳。 分层的乳剂,经振摇后应很快均匀分散,这种可分层现象在良好的乳浊液体系内进行应该十分缓慢。 2、降低分层速度的方法 V = 2 r2( 1- 2)g 9 ①减小乳滴的直径; ②加辅助乳化剂,增加连续相的粘度; ③降低分散相与连续相之间的密度差; ④增加相容积分数。 絮凝 1、概念:乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。 2、原理:产生絮凝的主要是粒子表面的电位降低的结果,乳滴和乳化膜仍保持完整,尚未出现合并现象,但预示乳剂稳定性下降。 合并与破坏 1、概念 乳剂的乳化膜破坏导致乳滴变大,称为合并(coalescence);合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破坏(breaking)。 2、原因 ①温度过高而引起乳剂的水解、凝集、粘度下降,促进分层;过冷可引起乳化剂失水作用,使乳剂破坏。 ②加入相反类型的乳化剂。 ③添加油水两相均能溶解的溶媒。 ④添加电解质。 ⑤离心力的作用。 ⑥微生物的增殖,油的酸等均可引起乳剂的破裂。 酸败 系指受光、热、空气、微生物等影响,使乳剂的组成发生变性,引起乳剂发霉、酸败等变质现象,(如油相的酸败、水相霉败、乳化剂及某些药物的水解、氧化等)。可通过添加适当的稳定剂、防腐剂等,以及采用适宜的包装及贮存方法,即可防止乳剂的酸败。 六、乳剂的制备 (一) 处方设计原则 1、连续相体积大于分散相体积。 2、乳化剂HLB=油相的HLB。 3、根据不同的给药途径要求考虑乳化剂的刺激性粘度。 4、选择适宜的防腐剂和稳定剂(抗氧剂)。 五、乳剂的制备方法 1.干胶法 : 先制成初乳,再加其它物质,最后稀释至全量。 初乳的制备:油+胶混匀后,一次加水,同向研磨至乳化成稠厚浆状。 2.湿胶法:方法同上,次序改变:水+胶,再分次加油。 注意油水胶应按一定比例,一般为: 脂肪油  :水:胶 = 4:2:1     液体石蜡:水:胶  = 3:2:1 挥发油  :水:胶 = 2:2:1 3.新生皂法: 制备过程中两相界面发生反应,临时生成乳化剂 植物油中的有机酸 + 碱——生成皂类乳化剂 硬脂酸、油酸 + 氢氧化钙、氢氧化钠、三乙醇胺 4.两相交替加入法 5.机械法 药物的加入方法:溶解于亲和性大的液相中 油溶性药物---溶于油相 水溶性药物---溶于水相 不溶性药物---研磨后再加入乳剂中 例  松节油搽剂 [处方] 精制松节油 65.0ml    软皂                7.5g 樟脑        5.0g    蒸馏水加至100.0ml [制法] 取软皂与樟脑置乳钵中研磨至液化,缓缓加精制松节油,边加边研至浆状,再注入贮有25 ml蒸馏水的投药瓶中,密塞,猛烈振摇,待乳化完全,添加蒸馏水至100.0 ml,摇匀,即得。 七、乳剂的质量评定 稳定常数 分层现象 乳滴合并速度 粒径大小 第七节 混悬液型液体药剂 一、概述 含义:混悬剂是指难溶性固体微粒分散在水中所形成的非均相液体制剂。 特点: 粒度0.1-10m 粗分散系统  热力学不稳定 动力学不稳定 何时考虑制成混悬剂 : 1.难溶性固体药物需制成液体剂型 2.药物的溶解度达不到治疗浓度 3.制成水溶液不稳定 4.需要产生长效作用 5.不良嗅味的药物(氯霉素) *注意: 1.混悬剂瓶签上要注明“用时振摇”。 2.小剂量或毒剧药物不宜制成混悬剂以策安全。 适合药用的混悬剂一般应符合的基本要求: 1. 混悬剂中微粒的大小,应符合一定范围,下沉速度缓慢,在贮存中不易结块,稍加振摇能重新分散均匀; 2. 药物本身的化学性质稳定,在使用或贮存期间含量应符合要求; 3. 有一定的黏度要求,在使用时对机体组织无刺激性。 二、影响混悬液物理稳定性的因素(重点) (一)粒子沉降 沉降速度符合Stock’s公式 V = 2 r2( 1- 2)g 9 V为沉降速度,r为微粒半径, 1和2分别为微粒和介质的密度,g为重力加速度,为分散介质粘度。 阻止沉降的方法: 1.减小粒度 2.加助悬剂:甘油、阿拉伯胶、MC、CMC-Na   ( 1- 2) , 亲水性,防止结晶转型 ㈠微粒间的排斥力与吸引力 混悬液中的微粒由于离解或吸附等原因而带电,混悬剂的微粒间因带相同电荷而存在静电斥力,同时也存在着引力,即范德华力。 VT=VR+VA VT:微粒总力,VR:排斥力,VA:吸引力 。 当VR>VA时,不易聚集,但易产生自由沉降。 当VA很小时,可形成疏松聚集体,振摇易分散。 所以,欲制成稳定的混悬剂,以体系中微粒状况处于吸引力小,但略大于排斥力为最好,即VA>VR (二)微粒结晶的成长与晶型的转变 1.结晶增长: 原因:微粒的大小不同,造成溶解度差异 小的更小 大的更大,沉降速度加快 解决:粉碎均匀 2.晶型的转变 原因:亚稳定型稳定型 解决:加阻滞(助悬)剂如阿拉伯胶、MC、CMC-Na (三) 絮凝与反絮凝 原理:F A,加絮凝剂 使A,使电势  但不等于0产生絮凝 絮凝剂:适当的高价电解质,如枸橼酸盐 结果:沉降速度加快,体积疏松 ,黏度,振摇后迅速重分散 2.反絮凝: 原理:反絮凝剂,使电势改变,—0—反电荷,产生反絮凝         反絮凝剂:适当的高价电解质,如枸橼酸盐, 结果: 沉降速度减慢,黏度降低 (四)分散相的浓度与介质的温度 分散相浓度增加:微粒碰撞几率增大,沉降速度增加大,混悬剂稳定性降低。 温度的变化:改变药物的溶解度;微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积,从而改变混悬剂的稳定性。 冷冻可破坏混悬剂的网状结构,从而使混悬剂的稳定性降低。 三、混悬剂的稳定剂(重点讲述) ㈠润湿剂 疏水性药物配制混悬液时,必须加入润湿剂,降低固-液二相界面张力, 润湿剂:HLB值7-9 的表面活性剂 。 ㈡助悬剂: Stock’s公式: , ( 1- 2) 增加微粒的亲水性---防止结晶转型 低分子混悬剂:甘油、糖浆 高分子混悬剂 :阿拉伯胶、MC、CMC-Na、    硅酸类与触变胶: ㈢絮凝剂、反絮凝剂: 高价电解质;调节电势;用量不同选用絮凝剂、反絮凝剂时,应注意以下几个原则: 1) 用药的目的,混悬剂的综合质量及絮凝剂的综合质量和反絮凝剂的作用特点选择; 2) 充分考虑两者之间的变化 3) 絮凝剂的配伍禁忌 (注意絮凝剂和助悬剂之间是否有配伍禁忌) 四、制备方法 1、分散法 将固体药物粉碎成微粒,再混悬于分散介质中的方法。 步骤:固体→粉碎→分散。 (1)不加助悬剂的分散法 A、适用范围:粘液性较强的药物;有毒药物;要求粒径的药物;亲水性药物。 ㈠分散法:最常用 粗颗粒—粉碎—适宜粒度—分散于分散介质 器具:乳钵、乳匀机、胶体磨 质重、硬度大的药物:采用“水飞法”——可使药物粉碎到极细的程度 疏水性药物:加润湿剂,增加药物的亲水性,加液研磨(1:0.5) 2、凝聚法 通过物理或化学方法使分子或离子状态药物凝聚成不溶性药物微粒。有物理凝聚发和化学凝聚法。 五、混悬剂的质量评定 (一)微粒大小的测定 1.显微镜法          2.库尔特计数器 (二)沉降容积比 评价稳定性、助悬剂、絮凝剂、处方设计 F = VU / VO = HU / HO (三)絮凝度:评价絮凝剂、稳定性 (四)重新分散试验:剂量准确 (五)流变学测定                          例 1  炉甘石洗剂 [处方]      炉甘石150g  氧化锌50g  甘油50ml 羧甲基纤维素钠2.5g  蒸馏水适量  共制成1000ml [制法]  取炉甘石、氧化锌,加甘油和适量蒸馏水共研成                糊状,另取羧甲基纤维素钠 加蒸馏水溶胀后,分次加入上述糊状液中,随加随搅拌,再加蒸馏水使成1000ml,搅匀,即得。 [注]  炉甘石与氧化锌均为水不溶的亲水性药物。故先加                甘油研成细糊状, 使粉末周围形成水的保护膜,以阻碍颗粒的聚合,振摇时易悬浮。 本品具有保护皮肤、收敛  、消炎等作用,主要用于皮肤丘疹,亚急性皮炎,湿疹,荨麻疹等。 例2  复方硫黄洗剂 [处方]    沉降硫磺30g  硫酸锌30g  樟脑醑250ml 甘油    50ml  5%新洁尔灭溶液4ml 蒸馏水  适量  共制成1000ml [制法] 取沉降硫磺置研钵中,加甘油研磨,再加新洁尔灭溶液研糊,缓缓加入硫酸锌水溶液(硫酸锌先溶于260ml水中),研匀,然后以细流慢慢加入樟脑醑,并急速研磨(或搅拌)至均匀混悬,加水至全量,摇匀,即得。 [注]硫磺为疏水性药物,甘油为润湿剂与助悬剂,新洁尔灭为润湿剂,樟脑醑是樟脑的醇溶液。 本章内容小结: 1、 掌握表面活性剂的概念、种类、结构特征和应用及常用品种 2、 熟悉各类液体药剂的概念及一般制法 3、 熟悉液体药剂常用的附加剂及选用原则 4、 能分析典型处方各成分的作用及制备要点。 思考题 1.液体制剂按分散系统分为哪几类?各类液体制剂的概念? 2.混悬剂的基本要求有哪些?制备方法有哪些? 3.简述混悬剂中常用的稳定剂及在制剂中的应用. 4.表面活性剂的类型有哪些?在药剂中主要有哪些作用? 5.CMC, HLB值,昙点的概念? 6.乳剂的组成,乳剂中药物的加入方法有哪些? 7.乳剂不稳定的现象包括哪些? 8. 乳剂的制备方法有哪些? 9.药剂学中增加药物溶解度的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 有哪些? 10.液体制剂常用的防腐剂,矫味剂及选用.
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