拉米夫定相关YMDD变异发生的临床对策

拉米夫定相关YMDD变异发生的临床对策 拉米夫定相关YMDD变异发生的临床对策 ? 832?《临床荟萃》2007年6月5日第22卷第11期ClinicalFocus,June5,2007,Vol22,No.11 而婴儿尚未感染者,可停止母乳喂养. 参考文献: [1]董永绥.巨细胞病毒感染,见:胡亚美,江载芳.实用儿科学 [M].第7版.北京:人民卫生出版社,2002.816-821. [2]中华医学会儿科分会感染消化学组.巨细胞病毒感染诊断 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 EJ].中华儿科杂志,1999,37(7):441—442. 1-3]董永缓,方峰,巨细胞病毒感染[A].胡亚美.实用儿科学[M]. 第7版.北京:人民卫生出版社,2002.816-821. [4]ChenFH,WangQW,PanSN,eta1.Clinicalinvestigationon thetreatmentofHCMVhepatitisinchildren[J].ChinJExp ClinVirol,2004,18(1):76—79. [5]陈硕贤.巨细胞病毒肝炎研究简介[J].中国热带医学,2001,1 (1):8. [6]樊志荣.婴儿肝炎综合症巨细胞病毒感染的研究[J].武警医学 院,2002,11(2):84. [7]张笑人.巨细胞病毒的免疫学研究进展[J].国外医学微生物 学分册,i994,17(1):12—14. [8]方锋.巨细胞病毒肝炎l-J].实用儿科临床杂志,1998,13(4): 234—235. [9]GongS,DongY.CytomegalovirusinfectioninchildrenSliver tissuel-J].JTongiMedUniv,1998,18(3):i53一i55. [1O]周英杰.4,JL传染病学防治[M].北京:金盾出版社,2001.53. 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Zollner等发现可能还与治疗前HBV亚型有关,认为 adw亚型的HBV与拉米夫定耐药的高危险性相关.此外, 合并免疫低下者或采用免疫抑制剂治疗的患者更易出现变 异.Perrillo等报道,肝移植术后接受拉米夫定治疗的肝硬 化晚期患者发生YMDD变异者较高.认为可能是肝移植后 应用免疫抑制剂,尤其是肾上腺皮质激素治疗导致了耐药性 变异株出现的机会增加. 2YMDD变异发生的治疗对策 一 般认为,YMDD变异.株致病力较野生株弱,复制能力 较野生株低,发生YMDD变异后,HBV-DNA水平并不很高, 丙氨酸转氨酶(ALT)轻度上升,临床表现较轻微.即使 HBv-DNA及ALT水平升高较明显,仍低于用药前水平,且 阳阳刀 口口口口口口口 《l临床荟萃》2007年6月5Et第22卷第11期 ClinicalFocus,June5,2007,Vol22,No.11 对患者的组织学改善并无影响.任仲轩等=. 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ,4例乙型 肝炎患者出现YMDD变异后HBV-DNA不超过1O拷贝/ ml,也证实了这一点.一些学者认为,YMDD变异患者继续 服用拉米夫定,可提高HBeAg的血清转换率,改善肝脏组织 学l8].提示YMDD变异发生后继续服用拉米夫定不会引起 病情恶化,变异的出现并非停止治疗的指标.目前认为,变异 后仍继续使用拉米夫定以抑制残余的野生株,停用拉米夫定 会造成野生株再度成为优势株,使肝功能出现反复及恶化. 但也有报道,变异所导致的耐药性可使病情明显加重,甚至出 现肝功能衰竭].肝移植和其他免疫抑制的患者,YMDD变 异株的出现可能导致肝脏组织学恶化[1.].因此,对于YMDD 变异的患者应密切观察其肝功能变化,及时加强护肝治疗. 发生YMDD变异后,即出现HBV-DNA及ALT水平升 高,故在应用拉米夫定治疗时出现AIT水平持续升高且伴 HBV-DNA浓度反弹的病例,应考虑YMDD变异并进行检 测.值得注意的是,在拉米夫定治疗过程中,有少数患者虽血 清HBeAg阴转,但HBV-DNA仍阳性,这些患者因出现前C 区变异而HBeAg消失,随着疗程的延长出现累积变异的患 者可能会增多.一般认为,在拉米夫定治疗HBeAg阳性的 患者中血清HBeAg转换可作为停药的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,由于拉米夫定 治疗过程中可以出现YMDD联合前C区变异而导致HBeAg 阴转,所以,HBeAg血清转换需结合HBV-DNA检测,排除 前C区变异的可能. 发生YMDD变异后,可在严密监测下按以下方法处理: ALT<5倍正常值上限,HBV-DNA低于治疗前水平,可继续 使用拉米夫定,并密切观察病情,加强保肝治疗;治疗超过6 个月,ALT<5倍正常值上限,但HBV-DNA高于治疗前水平 或持续不降,可停用拉米夫定或改用其他有效治疗方案; ALT?5倍正常值上限,或合并总胆红素等生化指标明显异 常,出现肝功能失代偿迹象者,不宜轻易停药,应进行对症保 肝治疗"]. 黄燕萍等,通过研究认为,可通过联合用药克服耐药问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ,从而减少拉米夫定在临床应用中的顾虑.a一干扰素与拉 米夫定存在抗病毒作用机制的差异,且兼有免疫调节作用,将 a一干扰素与拉米夫定联合或序贯治疗以减少甚至阻止YMDD 变异发生的临床报道较多.Laudanno等ll的研究证明,用 拉米夫定联合a一干扰素进行抗病毒治疗的患者均未发现有 YMDD变异出现;Santantonio等将拉米夫定与a一干扰素 联合使用12个月,治疗效果与单用拉米夫定无差别,但联合 治疗可延迟YMDD变异的发生.Serfaty等【15?对14例a一干 扰素治疗无应答患者,先给予拉米夫定2O周,后加用a一干扰 素,联合应用4周后,再单用a一干扰素治疗24周,治疗结束后 6个月,8例血HBv_DNA仍为阴性,11例HBeAg阳性者5 例实现了HBeAg血清学转换,有3例同时出现HBsAg的血 清学转换,无1例出现YMDD变异.不仅如此,这类抗病毒 药物联合应用甚至对已经发生YMDD变异的病例也有较好 的疗效.张大军等【1对9例ALT异常的变异患者应用拉米 夫定联合a一干扰素治疗后,7例ALT降至正常,病毒转阴,2 例ALT仍持续波动,病毒持续阳性(但数值低于治疗前的水 平).赵蕊等?l采用拉米夫定联合膦甲酸钠治疗5例YMDD 变异株导致肝功能明显异常,临床症状较严重的患者,取得较 好疗效.治疗仅1个月,5例HBV—DNA均阴转,3例肝功能 ? 833? 迅速恢复. 具有不同作用靶位及机制的核苷类似物,或联合或序贯 或单独治疗,亦是针对拉米夫定耐药性而采取的治疗策略. 丁虹等[1.用拉米夫定联合泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎3O 例,与单用拉米夫定治疗的52例作比较,并对28例患者作了 YMDD检测,发现单用拉米夫定组变异5例,联合组未发现 变异.认为,拉米夫定联合泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎的抗 病毒疗效优于单用拉米夫定,有协同作用,可提高对HBV的 清除率,减少YMDD变异的机会.Perrillo等采用阿德福 韦(Adefovir)治疗5例YMDD变异患者,1例发生血清转换, 4例HBV-DNA水平明显下降.另有报道,恩替卡韦 (Entecavir)对HBVYMDD变异株有良好抑制作用l2. 此外,已有许多学者提出拉米夫定与免疫调节剂联合应 用可能提高疗效,减少其耐药的发生.肝移植患者可以联合 使用拉米夫定与乙型肝炎免疫球蛋白防止HBV复发及 YMDD变异.然而,上述研究均缺乏大样本,多中心的研究, 其疗效有待进一步评价. 总之,拉米夫定相关YMDD变异的发生应引起足够重 视,进一步研制新型高效,低毒的抗病毒药物,针对不同靶位 和机制进行药物的联合治疗,如两种抗病毒药物联用,抗病毒 药与免疫调节剂联用等,以及抗病毒药物导向治疗,基因治疗 等,或许是今后提高疗效,应对耐药的主要研究方向. 参考文献: [1]NiestersHG,deManRA,PasSD,eta1.Identificationofanew variantintheYMDDmotifofthehepatitisBviruspolymerase geneselectedduringlamivudinetherapy[J].JMedMicrobiol, 2002,51(8);695-699. 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CNSL可以发生在白血病的任何时期,大部分在缓解期发生, 少数在初期或首诊时发生.CNSL日益为医学界所重视,现 就其研究现状综述如下. 1病理及发病机制 白血病细胞浸润血管及在小血管内瘀滞,聚集形成血栓, 导致局部脑组织缺血,缺氧.镜下脑膜及脑实质内白血病细 胞灶性或弥漫性浸润,白质疏松,水肿,出血灶,神经元变性坏 死,神经胶质细胞弥漫性增生.白血病细胞可能通过下列途 径侵入CNS_3]:?血源播散:白血病细胞通过表浅蛛网膜,静 脉壁内膜移入CNS;?直接播散:颅骨的骨髓细胞通过桥静 脉的外膜或硬膜下间隙的神经束迁移到脑膜内;?淋巴途径 传播.血源播散和直接播散是最重要的途径.多数学者认 为,外周血中白血病细胞首先侵犯表浅蛛网膜,CNSL实质上 是一种蛛网膜病变.白血病细胞经大量繁殖,破坏蛛网膜小 梁,侵入Virchow-Robin间隙及脑脊液,遍及脑表面,进一步 侵犯脑白质,灰质,脊髓及颅神经. 2临床表现 CNSL临床表现轻重不一,相当一部分无症状或仅表现 为乏力,疲倦,纳差等非特异性症状.常于预防性鞘内注射药 物时发现颅内压升高,脑脊液(CSF)异常而诊断.当CNS内 白血病细胞增值到1O以上时即可出现临床症状,此时,白血 病患者往往预后较差.CNSL多表现为颅内压增高,脑膜刺 激征.CNSL以蛛网膜及硬脑膜浸润最多,分别为82及 78.6%,其次为脑实质62,脉络丛42,颅神经22%及脊 髓损害j. 2.1脑损害 2.1.1颅内出血是白血病脑损害的主要表现,尸检率为 49.0,51.6].以M3最常见,其次是M,而ALL相对 较少.有文献报道_6]蛛网膜下腔出血和硬膜下出血是白血病 颅内出血的特征.颅内出血以脑出血多见,蛛网膜下腔出血 次之.白血病颅内出血多为综合因素所致,这些因素包括:血 小板减少和(或)功能异常,高白细胞血症,凝血因子异常,弥 漫性毛细血管内凝血(DIC,以M.最明显)等_7].其中血小板 减少,高白细胞血症为颅内出血的主要因素[Nowacki等]认 为白细胞(WBC)>100×10./L和血小板(PLT)<25×10./L 是发生颅内出血的临界点].白血病性脑出血的特点是:头痛 与意识障碍发生率高;瘫痪等局灶定位体征相对不明显;血压 升高不明显,且多为一过性;体温增高较明显;多伴有皮肤黏 膜及其他部位出血征象.以上特点结合周围血象及头颅影像 即可与高血压脑动脉硬化所致的脑出血鉴别.根据出血的部一 位及颅神经损害不同,临床表现各异,如颞叶出血可出现幻 觉,象限盲等;影响脑千者可发生构音障碍,昏迷,去大脑强直 等;蛛网膜下腔出血可出现头痛,脑膜刺激征等.颅内出血为 叼 口口 幻阳阳 口口口口口