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异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究(可编辑)异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究(可编辑) 专业学位硕士学位论文 异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 号: 学 曼璺 大连理工大学 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知,除文中已经注明引用内容和致谢的地方外, 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果,也不包含其他己申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均己在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处,本人愿意承担相关法律责...

异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究(可编辑)
异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究(可编辑) 专业学位硕士学位论文 异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 号: 学 曼璺 大连理工大学 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知,除文中已经注明引用内容和致谢的地方外, 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果,也不包含其他己申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均己在论文中做了明确的 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 并表示了谢意。 若有不实之处,本人愿意承担相关法律责任。 学位论文 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 目: 作者签名: 止月?生日大连理工大学专业学位硕士学位论文 摘 要 异噻唑啉酮衍生物类化合物因其具有高效、广谱的抑菌性能及较好的配伍性、较宽 的适用范围、能够自然生物降解、在体内不积存等优良特性,而被广泛应用于工业 领域。因此对新型异噻唑啉酮衍生物类化合物的抑菌活性研究,对其在工业领域的应用 具有很强的理论指导意义。而有些异噻唑啉酮衍生物类化合物,因其长期、大量在工业 领域的应用,而使工业微生物对其产生很强的耐药性,所以对耐药性问题的研究并解决 也具有重要意义和价值。 本论文通过对工业上常用的异噻唑啉酮衍生物类化合物:、、及这类 化合物的复配制剂:卡松、、等的抑菌、杀菌活性的研究,定性地掌握它们对 工业常见微生物的抑菌杀菌活性以及定量地 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 最低抑菌浓度和最低杀菌浓度 ,建立异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂对不同微生物的生物活性评价数据库;实验 优化了卡松和的配比,验证了已有的异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂的复配能够解决 或缓解工业微生物耐药性问题。 实验用微生物:大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、酵母菌、青霉、黄曲 霉、寄生曲霉、放线菌等。通过对它们进行抑菌圈实验以定性了解并比较几种杀菌剂的 抑菌活性;通过杀菌剂的抑菌、杀菌实验检测,了解它们的抑菌、杀菌活性;通过卡松 和的配比对较顽强的菌株进行最低抑菌浓度评价,来优化它们的复配; 通过分别用卡松和对微生物金黄色葡萄球菌、黄曲霉进行传代代诱导,产生 耐药性菌株,然后用优化的卡松和复配制剂,测其值,以验证:复配可以应 对工业微生物产生的耐药性问题。 实验评价了、、、卡松、、的抑菌活性,建立了相应数据库。 对细菌的抑制活性好于其对真菌的抑制活性;同样是对细菌的抑制活性好于对 真菌的抑制活性;是三种异噻唑啉酮衍生物类化合物单体中抑菌活性最好的,且 其对真菌的抑制活性好于对细菌的抑制活性。卡松无疑是三种复配制剂中,抑菌活性最 好的异噻唑啉酮衍生物类化合物复配制剂;和对细菌的抑制活性相当,对霉 菌的抑制活性是的倍;卡松和的比例为::、:、:、:时,整 体抑菌效率最高。异噻唑啉酮衍生物类化合物的长期大量使用必 然使工业微生物对其产 生耐药性,其两种以上的单体复配和复配制剂的再复配会缓解工 业微生物的耐药性问 题。 关键词: 异噻唑啉酮;抑菌活性;复配;优化异噻唑啉酮衍生物的 抑菌活性研究, ,, , .. ., ., . ,, , ., . . :, , , , . . .也 ., , , ... . ,.,, . , ,,. .大连理工大学专业学位硕士学位论文 . .,,, .::,:,:,:, . . . .., , . : ;;;异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 目 录 摘 要??..?.?.? 引 言? 综 述?.. . 工业杀菌剂的发展史? .工业常用杀菌剂的种类 .. 氧化型杀菌剂? ..非氧化型杀菌剂 . 异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂发展概括 .异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂的研究进展.. 异噻唑啉酮衍生物类化合物? .. 国内外合成异噻唑啉酮衍生物类化合物的方法..异噻唑啉酮衍 生物类杀菌剂杀菌机理研究? ..异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂耐药性的产生及解决途径.异噻唑 啉酮类化合物的应用现状及展望?. .. 异噻唑啉酮类化合物的发展前景及存在的问题?.. ..新型杀菌剂的发展趋势??.. .选题的意义和目的?. 异噻唑啉酮衍生物杀菌剂单体的生物活性研究? . 实验 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 ??. ..实验仪器和设备??.. ..试剂及药品?.. ..供试的菌种及来源?.. ..培养基.. ..受试化合物?.. .抑菌圈实验?. .. 抑菌圈实验原理和内容.. 实验方法??.. . 最低抑菌浓度检测. .. 实验原理??.. .. 实验方法大连理工大学专业学位硕士学位论文 .异噻唑啉酮衍生物杀菌剂单体最低杀菌浓度的测定? .. 实验菌种及来源??.. ..实验原理??.. .. 实验方法??.。 .结果与讨论?. ..抑菌圈实验?一 .. 异噻唑啉酮类杀菌剂单体的最低抑制浓度实验结果?.. .. 异噻唑啉酮单体最低杀菌浓度的测定结果??. .小结?.. 异噻唑啉酮衍生物复配制剂的抑菌活性研究. 实验材料??. .. 实验仪器及设备??一 .. 实验试剂??.. .供试的菌种种类及来源??.. ..培养基的配制一 ..受试的化合物.. .实验方法??. ..抑菌圈实验?一 .. 异噻唑啉酮衍生物复配制剂的检测一 .. 异噻唑啉酮衍生物复配制剂最低杀菌浓度的测定??. . 实验结果与讨论??. .. 复配制剂的抑菌圈实验结果一 ..复配制剂的检测实验结果..复配制剂的检测实验结果. 小结?.. 异噻唑啉酮衍生物杀菌剂复配优化及微生物耐药性研究 . 实验材料??. ..实验仪器及设备??.. .. 实验试剂??一 ..供试的菌种种类及来源??一 ..培养基的配制.. ..受试的化合物一异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 .实验方法??. ..药品的配制?.. .. 实验方法??.. .实验结果与讨论??. .. 复配优化??.. .. /药品诱导结果 .. 优化的卡松、复配制剂对传代诱导菌的检测结果?.. .. 指数评价?. . 小结?.. 结仑?.. 参考文献一 致 谢?.. 大连理工大学学位论文版权使用授权书??一 ..大连理工大学专业学位硕士学位论文 害 己 丁 口 微生物是自然生物链的重要组成部分,没有它们自然界将堆满动 植物残骸,为 自然循环带来了无穷的益处,然而也为人类生产生活带来了很多危害,如食品和粮 食、仪器设备、各种工业产品、生活和生产用水等物质的腐蚀变质,造成难以估计 的损失,对动植物和人体的健康造成很大威胁。那么怎么解决这些问题,就成了人 们长期考虑的问题。大量的研究和生产实践给了我们宝贵经验:杀菌是最有效合理 的解决办法,可以有效控制微生物对生产生活产品的腐蚀,减少由于微生物的腐蚀 而带来的损失。 在工业生产和日常生活中,杀菌主要有这几类杀菌方法:物理方法、化学方法 和生物方法。通常使用的物理方法是通过高温、干燥、电子射线、电磁波等来杀灭 细菌;生物方法为,营养源的控制、抗生素类物质,如加入青霉素、链霉素和制霉 菌素等以达到杀灭细菌、放线菌和霉菌的目的;化学方法为,使用氧化还原性或非 氧化还原性化学品破坏微生物的蛋白或核酸、电子传递链等达到杀菌的目的。 上述三种方法均在不同方面得以应用,但由于化学抗菌防腐剂的来源广泛、成 本较低,所以在工业生产中得到了最为广泛的应用。 工业杀菌剂是在工业领域中用以杀灭或抑制微生物生长的制剂,除了农业杀菌 剂和医用杀菌剂之外,其他几乎都属于工业杀菌剂。杀菌剂使用的历史可以追溯到 久远的年代。在约万年前的新石器时代,源于储藏食品的需要,出现了干燥和腌 制来保存食物,这也是人类最早使用的防腐方法,所以食盐是人类最早使用的防腐 剂。十九世纪初有机杀菌剂才开始出现,这时候的杀菌剂如酒精、醋酸等主要是从 生物材料中提取而来的。到了十九世纪后期,人们发现了甲酸、苯酚、水杨酸的杀 菌活性。在二十世纪中期杂环类化合物开始引起科学家的关注,如吡啶类抗菌防霉 剂、苯并噻唑类抗菌防霉剂,而随着异噻唑啉酮衍生物类化合物的出现,并逐渐显 现出其优良特性。对它们的研究也逐渐深入,并取得了一些进展。但是,对异噻唑 啉酮衍生物类化合物的抑菌杀菌活性评价、工业微生物的耐药性 问题的研究并不多, 所以本课题在前人实验的基础上对异噻唑啉酮衍生物类化合物的研究空白进行研 究。 异噻唑啉酮衍生物类化合物的抑菌杀菌活性评价,建立异噻唑啉酮衍生物类化 合物抑菌杀菌活性评价数据库,对微生物耐药性问题的研究,对杀菌剂的工业应用 具有指导意义。本课题从解决上述问题着手,对代表性异噻唑啉酮衍生物类化合物 进行生物活性研究。异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 综述 . 工业杀菌剂的发展史 十八世纪初,使用的杀菌剂主要是金属和盐类等无机杀菌剂。 年升汞 年,氯化锌开始用作木材的防腐。 开始用于木材防腐和种子消毒; 这一时期的有机杀菌剂也主要是在生物材料中提取的,如通过发酵得到酒精、醋酸 等。直到世纪后期,一些有机杀菌剂才慢慢出现。年,甲酸的抗菌能力被 发现;年,医学上开始用苯酚作为消毒剂。年,和发现了 水杨酸的抗菌作用;直到年出现了第一个有机汞杀菌剂:氯化苯汞;年, 发现了对羟基苯甲酸酯类的抗菌作用;在年,二硫代氨基甲酸盐化 合物的杀菌效果报道后,开启了近代有机杀菌剂的研究。 从那以后杀菌剂领域开启了革命式的发展,有些经典杀菌剂一直沿用至今。由 于乙醛的大量使用,它的弊端逐渐显露,世纪年代新的消毒剂环氧乙烷取代 了乙醛,直到世纪中期杂环类化合物开始出现,如吡啶类抗菌防霉剂、苯并噻唑 类抗菌防霉剂。世纪年代末期,简单的异噻唑啉酮衍生物类化合物开始出现 并引起了化学家的注意,到世纪年代中期和提出来这类化 合物的合成方法。因其具有抗菌能力强、应用剂量小、毒性低等优点,并且其对细 菌真菌都具有很强的抗菌活性,迄今为止它已被广泛应用于工业、医药、农业等行 业【】 .工业常用杀菌剂的种类 ..氧化型杀菌剂 这类杀菌剂主要有氯、溴、碘及其化合物如稳定性二氧化氯、次氯酸钠、氯 化异氰尿酸、卤化海因等、臭氧、过氧化氢、过碳酸、高锰酸钾、高铁酸钾、过 氧乙酸等。 氯是一种历史悠久、使用最广的水处理剂。它具有高效低毒、杀菌力强的优点; 而且它有来源方便、价格低廉等系列特点,所以即便是人们开发出了许多新兴的氧 化型和非氧化型的水处理剂,氯的应用范围依然很广泛?。二氧化氯是一种微量高 效、适用范围广的水处理剂,它的杀菌能力比氯强,且见效快,药性持续时间 长,不仅具有与氯相似的杀菌性能,而且还能杀死细菌的芽孢和霉菌的孢子。但是 气液体状态的二氧化氯都不是很稳定,而且容易在运输途径中发生爆炸,且使用成大连理工大学专业学位硕士学位论文 本高,是氯的倍。它们是通过在水中生成了极强的氧化剂次氯酸,次氯酸通过扩 散作用而穿越了微生物的细胞壁,同时与细胞原生质反应并生成稳定的氮.氯键,从 而达到破坏以致杀死微生物细胞目的。而次氯酸盐及次氯酸异氰 尿酸的杀菌机理和 氯的类似。 溴的杀菌作用和氯的相似,而杀菌速度比氯快很多,而且氯对金属的腐蚀速度 比溴强大约到倍。但次溴酸是只能在室温下和溶液中存在极不稳定的强氧化剂, 无法储藏和运输,只厶匕“片用时制备。 臭氧是极易分解、较难储藏的氧化型杀菌剂,在水溶液中能够保持着很强的氧 化性。它的优点是在光合作用下会很快分解为氧,不会污染环境和伤害水生生物; 它除了能杀菌外还能缓蚀阻垢,并且能够使废水脱色。杀菌机理为:它与细菌体内 还原酶结合而破坏它的活性,从而阻断其呼吸作用使细胞死亡。过氧化氢主要用于 水的杀菌消毒,废水和污水的氧化脱色、脱氯、除臭、去毒,以及废水中氰化物的 分解处理等。其不足之处是其活性受温度和浓度的限制,容易被水中酶分解,因此 未能在水处理中得到推广使用。 。.非氧化型杀菌剂 这类杀菌剂主要有季铵盐类、季磷盐类、杂环类化合物、氯酚类、 有机醛类、 含氰类化合物、有机锡化合物、铜盐、天然杀菌剂、其他有机杀菌剂。常用的非氧 化型杀菌剂主要有:异噻唑啉酮衍生物类、氯酚类、季铵盐类、吡啶类等等。 常见的异噻唑啉酮类杀菌剂有:,.苯并异噻唑啉..酮、.辛基..异 噻唑啉..酮、.甲基..异噻唑啉..酮、.氯。.甲基..异噻唑啉.. 酮。它们的共同特点是抗菌能力强、应用剂量小、相容性好、毒性低等优 点,并且它对多种细菌、真菌都具有很强的抗菌作用。具有它们高效性、较好的配 伍性、较宽的适用范围、能够自然生物降解。它们的杀菌机理为:靠杂环上 的活性部位与细菌体内蛋白酶中的巯基形成二硫键使其失活,或杂环上的活性部位 与细菌体内的核酸碱基形成氢键,并吸附在细菌的细胞上,从而破坏细胞内的 结构,使其失去复制能力,最终导致细胞死亡。但不足之处就是它们与人体皮 肤接触易过敏、不耐高温、水溶性极差。 常见的季铵盐有:十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基 氯化铵、十八 烷基三甲基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化胺、二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯 化铵等。它们的共同特点是都含有水溶性基团,这可以提高它们在水溶液中的分散 度增强表面活性剂活性,从而加强了该药剂在细菌体表面的吸附强度,因而阻止了异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 细菌的呼吸及糖酵解作用,同时它们也能破坏细胞壁通透性使维持生命的养分摄入 量降低;使蛋白质变性是氯和磷化物排出从而导致细胞死亡。它们被广泛用于工业 水处理中,杀菌有高效、广谱、低毒、不受值变化影响,使用方便,对粘泥层 有较强的剥离分离作用,且有着很好的分散性能,兼有一定缓解侵蚀作用。但是在 用在被油类、尘埃和碎屑严重污染的系统中,季铵盐的杀菌效果会降低甚至失去效 果,还有就是季铵盐一般起泡多,常常要与消泡剂一起使用很不方便。 常见的氯酚类杀菌剂:一氯酚、双氯酚、三氯酚、五氯酚以及五氯酚的盐等。 它们的作用机理是:其能吸附在微生物的细胞壁上,然后扩散到 细胞结构中,在细 胞质内生成一种胶态溶液,同时使蛋白质沉淀而破坏蛋白质。它们具有水溶性好、 杀菌效果理想等优点,但也存在明显的不足之处,就是其毒性较大,容易污染水环 境,已经逐渐被淘汰。 .异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂发展概括 异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂是指含有噻唑啉酮杂环的一系列化合物,美国 公司对它们进行了研究,并于世纪年代初其申请了它们的合成方法专 利,开启了该类杀菌剂应用于工业生产的先河。世纪年代后期,国外对异噻 唑啉酮衍生物类杀菌剂的研究达到了空前高度。此期间,.甲基一.异噻唑啉..酮 和.氯..甲基..异噻唑啉..酮的应用范围和杀菌性能的优良特性逐渐 被人们发现,并被人们广泛使用在工业领域。年和合成了, .苯并..异噻唑啉【,这种异噻唑啉酮类的衍生物具有广谱性和高效性,对 霉菌、细菌、放线菌均有明显的抑杀作用,被广泛应用于涂料、造纸、金属切削液、 工业循环水、皮革、石油注水等领域的防腐。年,.二氯..壬基..异噻唑啉酮 的有机物作为性能优良的抗菌剂出现。年,开始报道,.二氯..辛基..异噻唑 啉酮在地下水、船舶以及渔网方面的抗菌防腐应用。 世纪年代异噻唑啉酮类杀菌剂开始在工业上应用,最早在化妆品防腐等 领域出现,直到世纪年代才开始使用于工业冷却循环水的灭藻杀菌。我国早 期对这类杀菌剂的研究也主要局限于对已知的异噻唑啉酮衍生物类化合物的探索以 及杀菌活性的检测上来,直到年开始才相继研发合成了新型的异噻唑啉酮衍生 物类化合物,并将其用在涂料、清洁用品、造纸、工业循环水、化妆品等领域的抗 菌防腐。十几年来,异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂得到了快速广泛的发展,广泛应用 于工业冷却循环水、涂料、粘合剂、造纸、建材、纺织、制革、金属加工液、轻工 等工业领域,己成为苯甲酸类、尼泊金酯类抗菌防腐剂的理想更新换代产品,也出大连理工大学专业学位硕士学位论文 现了众多的研发机构,为国内杀菌剂市场的繁荣打下了坚实的基 础,为新型高效杀 菌剂的开发和利用提供了重要的理论指导。 .异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂的研究进展 .. 异噻唑啉酮衍生物类化合物 ?? 图.结构.. 表. 异噻唑啉酮衍生物类化合物结构取代基类型 .. 异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 ?? 图.结构.. 表. 异噻唑啉酮衍生物类化合物结构取代基类型 .. 大连理工大学专业学位硕士学位论文 .. 国内外合成异噻唑啉酮衍生物类化合物的方法 目前,异噻唑啉酮衍生物类化合物的合成方法已经逐渐成熟,可 采用不同原料 闭环合成异噻唑啉酮衍生物类化合物。主要采用的方法如下: 年和发表了异噻唑啉酮的制备方法。由.硫酮酰 胺在惰性有机溶剂中卤化制得异噻唑啉酮。其反应如下【】: \ ? 一 . 年和提出,一硫氰丙烯酰胺或硫代丙烯酰氨经酸处 理如硫酸可制备异噻唑啉酮,其反应式】: ,, \ / 、 / \ . 在年代,美国 公司申请了异噻唑啉酮同系列物质的 制备专利,制备的方法就是将.羟基异噻唑啉酮与卤化剂反应得 到异噻 唑啉酮【】 \ ‖ ,?《 一 一?沁 . 年,美国 公司又提出了异噻唑啉酮同系列物新的制备 方法,即在惰性溶剂中将二硫代二酰胺与卤化剂反应而制得‘, 反应式如下:异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 ?? ?卜.?对 . 在年,美国 公司再次提出以巯基酰胺为原料制备异噻唑 啉酮的方法【,反应式如下: 心 心 ?? 一 ? , . 常用的合成方法还有:以二硫代二丙酰氯为原料进行闭环合成异 噻唑啉酮类 杀菌剂【】: ? ??????????? 一 . 以邻..取代苯酰胺为闭环原料合成异噻唑啉酮类化合物:?? 眦 楚一 ? ? \/ 叱//大连理工大学专业学位硕士学位论文 . 其中,方法和方法是合成异噻唑啉酮衍生物类化合物的主要采用方法。 .. 异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂杀菌机理研究 科研工作者广泛的研剜。认为:目前一般认可异噻唑啉酮衍生物类化合物的 杀菌机理是依靠杂环上的.键活性部位与蛋白质的半胱氨酸上的巯基形成二硫 键,从而使蛋白质失活,来达到杀菌的目的。也有研究认为异噻唑啉酮衍生物类化 合物是进入细胞内,与细胞核酸中的碱基形成氢键从而是核酸不能复制和转录而使 细菌死亡,从而达到杀菌的目的。下式子为异噻唑啉酮类化合物与谷光甘肽 的反应式,式中的或可相同也可不同,亦可为卤素或..的烷基或。 ?? ?????????? 趟一 . ..异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂耐药性的产生及解决途径 世纪年代异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂开始在工业上投入使用,其中包括 .甲基异噻唑啉酮、.氯..甲基异噻唑啉酮、苯并异噻唑啉酮、 .基异噻唑啉酮及二氯正辛基异噻唑啉酮等,它们作为一种杂 环类有机化合物,作为高效的杀菌剂被广泛应用于各种液态涂料、化妆品、水处理、 皮革等的抗菌防腐,然而在使用没多久就有了关于抗菌性的报道案例发生【】。究其 耐药性产生原因,可知为其一类杀菌剂的长期大量、反复使用有关。是因为微生物 对周围的不利环境容易产生应变机制而产生的耐药性,每一种异噻唑啉酮衍生物类 杀菌剂在一地区的使用总会达到十年以上,就会发现它们的使用量不断加大,而且 效果还不是很显著。但是从总体来看工业微生物对异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂的耐 药性还处于初级阶段,主要体现在抗药性不稳定、持久性差的阶 段。在工业杀菌剂异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 中,绝大多数为多位点杀菌剂,它们对微生物的作用过程及其复杂,不同工业微生 物由于其组织结构和代谢途径不尽相同,所以对同种工业杀菌剂产生的耐药性机制 也有所不同,所以工业微生物通过改变工业杀菌剂对其的作用位点而获得耐药性不 是主要的抗药性机制【 。可以通过微生物细胞代谢反应模式和杀菌剂的化学结构和 活性部位着手,再结合微生物所处于工业环境,就可以找到使工业微生物产生耐药 性的机制及规律,这样就可在工业抗菌防腐中扬长避短,也可以找到抗菌剂的使用 方法的改善来提高工业杀菌剂的使用效率,用最少的投入发挥最大的效果。 测试工业杀菌剂的耐药性主要借助于抗生素药敏实验,然而工业杀菌剂的杀菌 机制和抗生素的杀菌机制完全不同,而且还与工业环境密切相关,致使工业微生物 产生耐药性的因素不仅有微生物本身的耐药性相关而且和使用环境关系密切,通过 值得检测只能反映部分情况。不同种属的微生物产生的耐药性差 异很大,其主 要原因是由于细胞壁和细胞膜结构的差异而引起的,目前工业微生物的抗药性的认 识还不完善,主要借鉴于微生物对抗生素的抗药性研究,但它们的区别很大,所以 工业微生物的抗药性原因存在很大的争议【】。以前相关工作者认为工业杀菌剂的抗 药性是微生物自身可遗传的变异,而与外界环境条件无关,然而在工业实践中发现 绝大多数抗药性是表型性状的变化,容易受外界条件的影响,可以随着外界环境的 改变而逐渐消失。 严格地说已产生抗药性的菌株经过多次传代培养后,如果抗药性逐渐消失不表 现出遗传稳定性,那么实验获得的菌种不是抗药性菌种,而是耐药性菌种,它们的 区别在于:耐药性菌株是由于环境因素而导致的感受性上短暂改变的现象,而抗药 性是可稳定遗传的感受性永久改变的现象。菌株产生耐药性的过程,生物膜起了关 键作用。生物膜是指细菌的生长为了适应环境而在周边固体表面与游离细胞相对的 存在形式,菌体在其附着的固体表面分泌胞外聚合物,细菌在其中生长繁殖形成菌 落,即为生物膜。生物膜在自然微生物界广泛存在,只要条件允许几乎所有细菌都 能形成生物膜。它浮游细胞更易形成抗药性,这一现象己在相关的医疗行业得到广 泛关注【引。对工业腐败微生物进行研究证明:绝大多数微生物显示的是耐药性而不 是真正的抗药性,产生耐药性的原因主要跟工业杀菌剂的自身杀菌作用机制有关, 也与杀菌剂的使用方法有关,但主要跟生物膜的形成有关。 从国内外的工业杀菌剂的研究和应用情况来看,杂环类杀菌剂因其具有理想的 杀菌活性及不污染环境,所以在工业领域的应用前景极其广阔。异噻唑啉酮衍生物 类杀菌剂作为杂环类杀菌剂的佼佼者,主要体现在:它们具有低毒、高效、不易使 工业微生物产生抗药性等优点。这些优点成为了工业微生物杀菌剂的重要发展趋势,大连理工大学专业学位硕士学位论文 异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂的发展也将趋向于其他杂环类结构相结合,实现生物活 性的叠加,来实现它们的应用领域和杀菌谱的拓宽。 但是面临异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂的抗药性的产生,我们要趁着抗药性还处 于初级阶段时就采取行动,以达到充分了解抗药性机制并寻求正确的治理方法,将 工业抗菌防腐的成本降至最低水平,为了避免应大量盲目使用单一工业杀菌剂,就 要要求对工业微生物的抗菌防腐采取科学有效的方法,合理应用现有工业杀菌剂, 也可以对现有的工业杀菌剂单体进行合理复配使用,同时也要 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 更有效的新型杀 菌剂。 .异噻唑啉酮类化合物的应用现状及展望 .. 异噻唑啉酮类化合物的发展前景及存在的问题 异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂具有毒性低、相容性好、应用剂量小等优点,而且 其也具有良好的天然降解能力和抗菌的广谱性,因此其在医药、涂料、工业防腐以 及农业等领域拥有十分广阔的前景。现在,异噻唑啉酮衍生物类化合物在工业防腐方 面已经得到了十分广泛的应用,其活性成分主要为.甲基..异噻唑啉酮、.氯..甲 基..异噻唑啉酮、苯并异噻唑啉酮、苯并异噻唑啉酮。它们已经广泛应用于工业冷 却循环水、涂料、纺织、建材、轻工、金属加工液、粘合剂等领域。目前已经成为 苯甲酸、尼泊金酯等抗菌防腐剂的更新换代产品。随着年国际外交大会上规定: 自年起,全球所有船用涂料企业和船舶制造商禁止生产及使用对海洋生物有很 多毒性如含有机锡等有毒物质的船舶防腐涂料。由此可见异噻唑啉酮衍生物类杀菌 剂在船舶涂料领域的经济效益极为广阔。此外异噻唑啉酮衍生物类化合物在农业领 域的杀菌除草应用的研究也已经取得了明显的进展。在医学领域如软骨病、白血病、 艾滋病的治疗中的应用研究也取得了一定的进展。并证明了很多异噻唑啉酮衍生物 类化合物在植物病害、防腐保鲜、镇痛、消炎、以及抗血小板凝聚等方面都有很好 的效果。因此,在未来的农药和工业、医药等行业中,随着国际对环境的日益关注,异 噻唑啉酮类衍生物的开发必将引起各方面学者的浓厚兴趣,其应用前景也必然十分 广阔。 异噻唑啉酮类化合物应用己经非常广泛而且效果也不断提高,但它与任何一种 化合物一样也存在不足之处,如:对皮肤的刺激较强,对生产和使用带来相当的不 便;难溶于水,所以在使用时必须加入其它助剂使其能够在水溶性体系中充分扩散; 此外这类化合物不耐高温,使用受温度限制。随着人们对这类化合物认识的不断加异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 深,一定会找到更好的改进方法去克服这些不足,合成出更新的、性能更好、适用 范围更广的这类化合物。 ..新型杀菌剂的发展趋势 虽然新型杀菌剂的研制费用与难度不断提高,但其仍以较快的速度发展,这种 发展表现出了多样性,首先由于当前市场上工业杀菌剂的品种单一,而微生物的抗 性产生的又极其迅速,所以内吸性的使用寿命要比杀虫剂、除草剂要短,所以新型 杀菌剂的研发也非常重要。虽然合成工业杀菌剂并筛选到高效的杀菌剂比较困难, 但随着基因组学在阐明药物作用靶标的应用以及高通量、组合化 学方法的筛选技术 在先导化合物的发现及优化方面的应用等【 ,一定能够加快新型药剂的发现脚步。 随着计算机及分子轨道法在推算分子量子化学参数与活性中的广泛应用,设计一些 与受体的最佳结合先导化合物,引导新型杀菌剂的设计向分子设计方向来发展。基 因工程杀菌剂在工业微生物杀菌剂、分子微生物结构和代谢产物的结果模型的设计 及人工合成的技能的提高的基础上,将成为工业微生物抗菌防腐的主要化学武器。 目前由于工业杀菌剂单剂的使用存在着相当大的抗性风险,所以混合制剂的使用是 杀菌剂制剂的一个重要发展方向,工业杀菌剂的制剂与使用方法的发展使得单剂型 向混合剂型方向发展。我国现有杀菌剂的品种不多,而且许多种类由于多年来连续 大量使用,已产生了不同程度抗药性,而创制个新型工业杀菌剂的费用又非常贵: 大约需要亿美元左右,时间周期又大大延长约年左右,开发难度的逐渐增大, 因此,针对我国杀菌剂发展的现状,充分利用现有的杀菌剂品种 来进行科学的合理 的混合制剂的开发及应用,可以使杀菌剂的使用获得更好地经济效益及生态效益, 也正因为这样,杀菌剂混剂的开发潜力巨大。 .选题的意义和目的 虽然,异噻唑啉酮类化合物作为杀菌剂被广泛地应用于粘合剂、工业循环冷却 水、纺织、涂料、建材、造纸、轻工、制革、金属加工液等诸多领域,但目前关于 现有且常用产品:如、、、等有关异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂 的杀菌活性定性评价、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度的定量评价并 不多:复配的优化,工业菌对异噻唑啉酮衍生物类化合物的耐药性问题的解决等的 研究和实验具有重要意义和价值。因此,本论文从已有微生物菌种如表.入手, 对、、单体及、、卡松复配制剂进行如下实验: 、 抑菌圈实验,目的:杀菌剂的定性评价。大连理工大学专业学位硕士学位论文 、 最低抑制浓度和最低杀菌浓度检测,目的:杀菌剂生物活 性的定量评价 、 复配制剂优化实验,目的:提高异噻唑啉酮衍生物类杀菌剂复配 制剂的效率、 及解决工业菌的耐药性问题。 、 耐药性实验,目的:研究微生物产生耐药性情况及复配能否解决 微生物对工 业杀菌剂的耐药性问题。异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 异噻唑啉酮衍生物杀菌剂单体的生物活性研究 . 实验材料 .. 实验仪器和设备 双人单面净化工作台 上海上净净化设备有限公司 恒温培养振荡器 上海智城分析仪器制造有限公司 生物显微镜 深圳市“奥斯微光学仪器有限公司” 自动式蒸汽压力灭菌锅 天美中国科学仪器有限公司 ?冰箱 海尔 .?冰箱 海尔 电热恒温古风干燥箱 上海一恒科技有限公司 全波长酶标仪 微波炉 海尔 孔平底平板 康宁生命科学有限公司 电子分析天平 鹤壁淇天公司 “移液枪” “雷得生物” ..试剂及药品 葡萄糖 天津博迪化工股份有限公司 蛋白胨 北京奥博星生物技术有限责任公司 酵母粉 北京奥博星生物技术有限责任公司 牛肉膏 北京奥博星生物技术有限责任公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 蔗糖 天津市大茂化学试剂厂 琼脂 北京奥博星生物技术有限责任公司 蒸馏水 大连理工大学生命科学与技术实验室 可溶性淀粉 北京奥博星生物技术有限责任公司大连理工大学专 业学位硕士学位论文 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 乙醇 天津市科密欧化学试剂有限公司 浙江上虞市三维化工有限公司 浙江上虞市三维化工有限公司 浙江上虞市三维化工有限公司 卡松 浙江上虞市三维化工有限公司 浙江上虞市三维化工有限公司 浙江上虞市三维化工有限公司 ..供试的菌种及来源 细菌:大肠杆菌.、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌 真菌:酿酒酵母、黄曲霉、青霉、寄生曲霉 放线菌:放线菌 菌株来源:大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、黄曲霉、 青霉、寄 生曲霉均为大连理工大学生物分子靶标研究室从中国工业微生 物菌种保藏管理 中,购买;酿酒酵母和放线菌为实验室菌株,由于工业菌株实难获 得且 实验室的该类菌株与其差异不大,所以采用了这两种菌株 ..培养基 固体培养基: 蛋白胨 , ,酵母粉 , ,水 琼脂 。 固体培养基:蛋白胨 ,酵母粉 ,葡萄糖 ,琼脂粉 ,水 。 查氏固体培养基: 硝酸钠 ,磷酸二氢钾 ,氯化钾 . ,硫酸亚铁. ,蔗糖 ,琼脂 。 。 液体培养基: 蛋白胨 ,酵母粉 , ,水 液体培养基:蛋白胨 ,酵母粉 ,葡萄糖 。 查氏液体培养基:硝酸钠 ,磷酸二氢钾 ,氯化钾 . 硫酸亚铁. ,蔗糖 。异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 ..受试化合物 ,.苯并异噻唑啉..酮 .鸯 ‘弋 , . 汜, . 基一一苯并异噻唑啉..酮 ??// . .抑菌圈实验 .. 抑菌圈实验原理和内容 抑菌圈法中的所谓抑菌圈是指:滤纸圆片中所含的杀菌剂由于琼 脂平板培 养基中水分的作用及其本身的渗透作用溶到培养基中去,而杀死 滤纸片周围实验菌, 在琼脂平板培养基上形成了一个透明圈。抑菌圈的大小表现了抗 菌效果的好坏】。 本实验为了对杀菌剂本身的渗透性的考虑及加入杀菌剂的定量, 而将滤纸片改成在 平板中央打孔,然后加入定量的杀菌剂。测量抑菌圈的方法采用 十字交叉法。大连理工大学专业学位硕士学位论文 实验针对八种菌,三种杀菌剂单体、、做八个梯度的平板抑 菌圈实验,每组重复次。 ..’实验方法 待测化合物浓度梯度的配制药剂的二倍稀释 . ?取试管若干,?灭菌 培养 ?取八支灭菌的试管,分别标记、 ,并在至中加入 基。 。 ?在试管中,加入以为溶剂的含%药液的溶液 ,加入中,混合均匀,再取 加入到中。以此类 ?取中的药液 推到试管。 菌种悬液的配制 细菌:将大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌的菌种接种 到试管培 /的恒温震动培养箱中培养 。用同样的 养基中,在?、 方法,再将这几种菌株进行二次接种活化,作为平板抑菌圈的菌 悬液。 真菌:以与细菌同样的方法准备酿酒酵母的菌悬液。 霉菌:将青霉、黄曲霉、寄生曲霉的菌种,接种于培养基中,置 于?、 /的恒温震动培养箱中培养 待有大量菌丝产生,并以同样的 方法二次活化。挑去菌丝,并用灭菌的纱布过滤,配制成以为溶剂 的菌悬液。 配制培养基和倒平板 培养基的配制, 酵母粉 水 固体培养基;蛋白胨 , , , 。. , 琼脂粉 ?灭菌 供于培养 , 细菌。 酵母粉 固体培养基:蛋白胨 , ,葡萄糖 ,琼脂粉 。 ?灭菌 ,供于酵母菌用。 查氏培养基:硝酸钠 ,氯化钾 ,磷酸二氢钾 . ,蔗糖 ,琼脂 ,?灭 硫酸亚铁. 菌 ,供于培养霉菌用。 的 倒平板: 此操作在无菌超净台中完成。每个一次性平板中加入大 约 ?左右的未凝固培养基,放在超净台的水平位置待其凝固后使 用。异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 涂布平板 分别针对每八种菌, “移液枪”取菌种悬液 于平板的中心处,用涂 布器将其在整个平板中涂布均匀。 平板打孔 在每个平板的中心处打一个直径为 圆孔 注射梯度药品 针对每一种药品,取以上八个处理好的平板,依次编号:、?,并依 次注入浓度梯度为: /、 /、 /、. /、. /、 . /、. /、. /的药品 。 培养箱中培养 平板封口后,放入培养箱中培养。细菌大肠、枯草、金球放于? 的培养箱中培养 。真菌酿酒酵母和霉菌青霉、黄曲霉、寄生曲霉 放于?培养箱中培养,酵母 、霉菌 。 测量直径 用毫米刻度尺测量抑菌圈直径,并记录。 .最低抑菌浓度?检测 .. 实验原理 杀菌剂最低抑菌浓度指的是杀菌剂能抑制微生物的生长繁殖或者抑制孢子萌发 的最小浓度。 本实验在孔平板中,对以液体培养基为溶剂的药品做二倍浓度梯度稀释。然 后加入活化的菌悬液,经过恒温箱培养后用酶标仪检测值,值的明显分界处 对应的药品浓度即为药品对应菌的。 .. 实验方法 药品的配制 ?用精确的电子天平量取纯药品. ,加入培养基使其终体积为 药品浓度为 ./。记为药品 ?再将药品做倍稀释,使其浓度为 /,记为药品。 配制药品梯度 ?在孔平板中的第个孔中加入 培养基,作为空白对照。第、 个孔中加入 药品。大连理工大学专业学位硕士学位论文 ?然后再在第?个孔中加入 培养基。 ?用“移液枪”混合均匀第三个孔,并取 加入到第孔中,依次 类推直到加到第孔为止。取第孔混合液 弃去。 ?第?孔中依次加入与..同样方法配制的菌悬液 ,并混合 均匀。 第孔作为有菌无药的空白对照。 培养条件 ?置于 /的培养箱中培养 。细菌调到?培养、真菌调到 ?培养。 ?每个梯度重复次。 检测方法 大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌,用波长为 的酶标仪 检测;酵母和黄曲霉、青霉、寄生曲霉用波长为 的酶标仪检测值。 .异噻唑啉酮衍生物杀菌剂单体最低杀菌浓度的测定 ..实验菌种及来源 细菌:大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌;真菌:酵母菌。 来源 同.. ..实验原理 实验原理同.. ..实验方法 药品的配制 同..的药品配制 配制药品梯度 同..的药品配制 培养条件 。 ?置于?培养箱中培养 ?每个梯度重复次。异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 .结果与讨论 ..抑菌圈实验 工业微生物杀菌剂,对不同的细胞壁结构的细菌的杀灭能力不同, 在革兰氏染 色中表现出不同的颜色,因此可以将细菌分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。因此 在微生物的活性检测实验部分我们选择了金黄色葡萄球菌和具有典型的芽孢特性的 枯草芽孢杆菌作为革兰氏阳性菌的代表;选择最常见的大肠杆菌作为革兰氏阴性菌 的代表。 在细菌和霉菌部分,选择了酿酒酵母和工业环境中最常见的青霉、黄曲霉、寄 生曲霉。 文中所涉及的直径都为三组重复实验的平均值。 异噻唑啉酮衍生物杀菌剂的抗菌效果 ?针对细菌 浓度对抗菌效果的影响 表. 不同浓度对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的抑菌活性 ..,大连理工大学专业学位硕士学位论文 图. ’对细函的抑困圈.. 通过抑菌圈实验发现,在很低的浓度下就有很好的抑菌活性,且十分明显, 所选的最低药品浓度. /下,大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的 、. 。同时从图.可以看出对三种菌 抑菌圈大小分别是. 和. 的抑菌活性差异并不明显,很难定性判断出对哪种菌的抑制活性 最好。异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 浓度对抗菌效果的影响 表.不同浓度对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的抑 菌活性 .. , 辩 萄球菌 臻 抑茵圈直径厘米一 ... 金大桔 黄肠草 色杆芽 葡菌孢杆菌 囊蹇滤避 ???????? 浓度 图. 对细菌的抑菌圈 .. 通过抑菌圈实验发现,产品药液在很低的浓度下就有很好的杀菌 效果,且 十分明显,所选的最低药品浓度. /下,大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草 、. 芽孢杆菌的抑菌圈大小分别是. 和. 。同时从图.可以看出大连理工大学专业学位硕士学位论文 对三种菌的抑制活性中:对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抑制活性 最好,对金黄 色葡萄球菌的抑制活性最差。 浓度对抗菌效果的影响 表.不同浓度对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的抑 菌活性 .. ,细菌 甏大肠杆菌 整枯草芽孢杆菌 金黄色葡萄球菌 雷 、,。 .. 通过抑菌圈实验发现,在很低的浓度下就有很好的杀菌效果,且 十分明显, 所选的最低药品浓度. /下,大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的异噻唑啉酮衍 生物的抑菌活性研究 、. 抑菌圈大小分别是. 和. ,同时从图.可以看出对三种 菌的抑制活性中:对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制活性最好, 对枯草芽孢杆菌 的抑制活性最差。 ?针对酵母菌 不同杀菌剂的浓度变化对酿酒酵母抑制的影响 表.异噻唑啉酮衍生物杀菌剂在不同浓度下对酿酒酵母的抑菌效 果 .. 大连理工大学专业学位硕士学位论文 攀蔫 ;麓黛馨。篓鉴篓辚‘‘ 。疆四藏“《誊;‘ 驯一‘鞠、 鋈一 墓薹 纨,辽 羹鹱蘩麓鹫鬻簿蠹 荨一蒜一;砑鬻;舞蠹“珊黼 ;嘲黟鬻鬻 躐蝴醺蘩罄豢; 薹 《搿尊妻擎;蔓鏊群 ?罄骥攀荔鬻 嚣 豢 图. 、、对酵母菌的抑菌圈 ,, ..通过抑菌圈实验发现,、和三种产品药液在很低的浓度下就有 很 好的杀菌效果,且十分明显,所选的最低药品浓度. /下,、和 、. 和. ,同时从表.的数据可 对酿酒酵母的抑菌圈大小分别是. 以看出、和对酿酒酵母的抑制活性为:明显强于和, 而在高浓度下作用效果强于,低于. /时的作用效果不如。 ?针对霉菌 浓度对抗霉菌效果的影响异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 杀菌剂浓度 抑菌圈直径 黄曲霉 / 青霉 寄生曲霉 ..通过抑菌圈实验发现,产品药液在很低的浓度下就有很好的抑 菌活性,且 十分明显,所选的最低药品浓度. /下,黄曲霉、青霉、寄生曲霉的抑菌圈 、. 大小分别是. 和. ,同时从图.的数据可以看出对四种 真菌的抑制活性中:对寄生曲霉的抑制活性最好。大连理工大学 专业学位硕士学位论文 浓度对抗霉菌效果的影响 表.不同浓度对黄曲霉、青霉、寄生曲霉的抑菌效果 ..,,、梦????爹?? 通过抑菌圈实验发现:在很低的浓度下对真菌的杀菌效果不是很 好,同时 从图.可以看出的浓度变化对黄曲霉的抑制效果变化不是特别明 显,对寄生异噻唑啉酮衍生物的抑菌活性研究 曲霉的抑制活性最好,当浓度小于. /时对黄曲霉和青霉的抑菌圈直径 。 为. 浓度对抗霉菌效果的影响 表.不同浓度对黄曲霉、青霉、寄生曲霉的抑制效果 .一 ,,杀菌剂浓度 抑菌圈直径 / 黄曲霉 青霉 寄生曲霉 均值 方差 均值 方差 均值 方差 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 空白. . . . . 图. 对真菌的抑菌圈 ..通过抑菌圈实验发现,在极低的浓度下对霉菌的杀菌效果比和 强得多,所选的最低药品浓度. /下,黄曲霉、青霉、寄生曲霉的抑菌圈大 ????大连理工大学专业学位硕士学位论文 、. 小分别为:. 和. ,同时从图.可以看出的浓度变化对 黄曲霉、酿酒酵母、青霉和寄生曲霉的抑制效果变化不是特别明 显。在. / 到. /的浓度下对黄曲霉和寄生曲霉的抑制效果相近,而在. / 浓度下,对寄生曲霉的抑制效果稍强于酿酒酵母,但对青霉和黄 曲霉的抑制活性要 比前两个差。 ?针对放线菌 表. 、、浓度的变化对放线菌抗菌效果的影响 .. .. 通过抑菌圈实验发现,、、在极低的浓度下对放线菌的杀菌效果就 已经非常理想了,所选的最低药品浓度. /下,、、的抑菌圈 、. ,同时从表.的数据可以看出:对 大小分别为:. 和. 放线菌的抑制效果最好,其次是,相对效果稍差一些。异噻唑啉酮 衍生物的抑菌活性研究 ..异噻唑啉酮类杀菌剂单体的最低抑制浓度?实验结果 对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的检测结果如下表: 表.测定的值的吸光值结果 .. ::实验数据为洽 的值..从表.中我们可以看出,对细菌的最低抑 菌浓度非常小,对于大肠杆菌其 值为 /。枯草芽孢杆菌 /,而对于金黄色葡萄球菌,其值为 的值为 /。从图.中可以明显看出对枯草芽孢杆菌的抑制活性最好, 对金黄色葡萄球菌的抑制活性最差。大连理工大学专业学位硕士学位论文 表.测定的值的吸光值结果 ..木实验数据为九 的值 图. 对细菌的抑菌活性..从上面的表和图中,我们可以看:对于大肠杆菌其值为 /;而 对于金黄色葡萄球菌,其值为 /;枯草芽孢杆菌的值为 /, 对枯草芽孢杆菌的抑制活性最好,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制活性最 差。
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分类:初中语文
上传时间:2017-12-12
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