[宝典]阿齐沙坦

[宝典]阿齐沙坦 阿齐沙坦 价格: 265.00元/千克 起订量:1 千克 可售数量:50 千克 联系人: 汪峰 先生 (销售 经理) 山东创新药物研发有限公司以化药3类为主要研究方，自主研发“阿齐沙坦(azilsartan)" 化药3+3类， 用于抗高血压。【药品名称】阿齐沙坦(azilsartan)【CAS】147403-03-0【注册分类】化学药品3.1【剂型及规格】片剂，20mg、40mg。【适... ,(一种阿齐沙坦的制备方法，包括:(,)按摩尔比,:,,,:,将,，,,二氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四乙酯溶解到醋酸中，于,,,,,?加入四丁基氟化铵，加热回流反应,,,,,小时后冷却至室温，然后蒸去醋酸，将得到的粗产品用水打浆过滤，最后用乙醇重结晶、干燥，得到乙氧基苯并咪唑,,,羧酸甲酯;(,)将,,氰基,,′,甲基联苯溶于二氯甲烷中，分批加入,,溴代琥珀酰亚胺，室温下搅拌,,,小时，反应结束后，经水洗、蒸馏、石油醚打浆，然后过滤、干燥，得到,,氰基,,′,溴甲基联苯;(,)按摩尔比,:,,,:,将上述乙氧基苯并咪唑,,,羧酸甲酯和,,氰基,,′,溴甲基联苯溶解到乙醇中，加入碳酸钾，加热回流,,,,小时，然后蒸掉乙醇、加水打浆，再过滤、用乙醇重结晶得到,,,(,′,氰基联苯,,,基)甲基,,,,乙氧基苯并咪唑,,,羧酸甲酯;(,)将上述,,,(,′,氰基联苯,,,基)甲基,,,,乙氧基苯并咪唑,,,羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流,,,,,小时后冷却，然后加入氢氧化钠，再于,,,,,?加入氯甲酸乙酯，加热回流,,,,小时后冷却析出固体，最后过滤、水洗、干燥得到阿奇沙坦甲酯;(,)将上述阿奇沙坦甲酯悬浮于水中，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌,,,,,小时，于冰水浴下调节,,值为,,,后过滤，最后用乙醇重结晶，得到阿齐沙坦。 上海市浦东新区张江高科技产业东区瑞庆路526号1幢4层403室 上海凯谱林医药开发有限公司 阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(AR Bs)类抗高血压药。它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。2010年4月28日，日本武田制药公司(Takeda)完成了该药物三期临床试验。临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。目前国内尚未见阿齐沙坦片的相关报道。本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦片, 并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 。 1 材料 1.1 仪器 TDP型单冲压片机(上海天凡药机制造厂);2RS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司);UV-2450紫外分光光度计(日本岛津公司) 1.2 试药 阿齐沙坦(浙江台州保隆化工有限公司);微晶纤维素(Avicel PH101，上海昌为医药辅料技术有限公司);一水乳糖(上海昌为医药辅料技术有限公司);淀粉(安徽山河药用辅料有限公司);羟丙甲纤维素(METHOCEL? E5，广州市天润药业有限公司);低取代羟丙基纤维素(安徽山河药用辅料有限公司);硬脂酸镁(湖南尔康制药股份有限公司)。 2 试验方法及结果 2.1 制备工艺 将原料、乳糖、部分微晶纤维素、淀粉及低取代羟丙基纤维素按等量递加法混匀，以羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60?干燥1h，整粒，加入微晶纤维素及硬脂酸镁，混合均匀，压片(片重约135mg)，包衣(增重2.5,3.0%)。 2.2 微晶纤维素用量的选择 在原辅料相容溶性试验及对溶出度的影响的基础上，本品选择微晶纤维素为填充剂，用量为30%压片后的成型较好。本实验采用微晶纤维素具有海绵状多孔管状结构，遇水后.水分子易进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键起到崩解剂的作用，有利于药物的溶出。 2.3 处方处方优化 在预试验基础上考察发现，影响片剂质量的主要因素为乳糖用量(A)、微晶纤维素内外加的比例(B)、低取代羟丙基纤维素的用量(C)及羟丙甲基纤维素水溶液浓度(D)，因此采用正交 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 法按L9(34)正交表设计成四因素三水平的正交试验，以崩解时间为考察指标。其实验结果见表1、2。 表1 因素水平表 Tab 1 Levels of factors 水平 因素 A B C D 1 30% 1:1 1% 0.5% 2 20% 1:2 3% 1.0% 3 10% 1:3 5% 1.5% 表2 试验处方设计 Tab 2 Results of orthogonal tests 试验号 A B C D 崩解时间/s 1 1 1 1 1 70.4 2 1 2 2 2 86.7 3 1 3 3 3 97.6 4 2 1 2 3 78.4 5 2 2 3 1 95.6 6 2 3 1 2 76.3 7 3 1 3 2 92.7 8 3 2 1 3 73.1 9 3 3 2 1 86.2 均值1 84.90 80.50 73.27 84.07 均值2 83.43 85.13 83.77 85.23 均值3 84.00 86.70 95.30 83.03 极差 1.47 6.20 22.03 2.20 结果表明，辅料用量对分散片崩解时间的影响为C>B>D>A，通过正交试验得到较优处方为A1B3C3D2, 考虑到压片时片剂较好的可压性，选择处方为A3B3C3D2。 3 质量评价 照上述制备工艺及优化的处方A3B3C3D2，重新制备三批样品，对其进行了体外溶出度及影响因素的考察。 3.1 溶出度测定 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 曲线:精密称取阿齐沙坦对照品10.51mg，精密称定，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5%十二烷基硫酸钠)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液I。精密量取溶液I 2ml、4ml、5ml、6ml、7ml，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录? A)，在240nm的波长处测定吸收度。以浓度C(µg/ml)为横坐标，以吸收度A为纵坐标，进行线性回归。试验结果见表3。 回收率:对照品溶液:精密称取阿齐沙坦对照品10.53mg置100ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5%十二烷基硫酸钠)适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。 供试品溶液:分别按处方量的80%、100%、120%，精密称取阿齐沙坦对照品约8.0mg、10.0mg、12.0mg，每个浓度3份，共9份，分别置100ml量瓶中，按处方加入辅料，加pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5%十二烷基硫酸钠)适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 分别取上述对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录? A)在240nm的波长处测定吸收度。计算回收率。试验结果见表3。 精密度:取线性关系试验项下浓度为10.51μg/ml的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录? A)在240nm的波长处连续测定吸收度6次并 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 ，试验结果见表3。 溶液稳定性:取溶出度测定项下的溶液，分别于0、1、2、4、6小时按溶出度方法测定，考查溶液稳定性，结果见表3。 表3 溶出度方法学验证结果 Tab 3 Results of the validated dissolution method 项目 验证结果 线性 阿齐沙坦在2.102,7.357µg/ml的浓度范围内浓度与其吸收度A呈良好的线性关系，相关系数为0.9991。 回收率 平均回收率为99.2%，RSD为1.13%。 精密度 RSD为0.96%。 溶液稳定性 溶液于0、1、2、4、6 h的RSD为1.12%，溶液较稳定。 结果表明，本法线性、精密度、回收率及溶液稳定性均良好。 测定方法 取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录?C第二法)，转速50 r•min-1，以pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5%十二烷基硫酸钠)900 mL为出介质，温度37?。依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液;另精密称取阿齐沙坦对照品适量，用pH6.8磷酸盐缓冲液定量稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部 附录? A)，在240nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。 3.2 体外溶出度试验 照2.1项下制备方法，分别对制备三批样品, 照3.1项下方法进行了体外溶出度试验，结果见图1。 图1 三批样品的溶出曲线 Fig.1 Diagram of dissolutoin curves in three batches 由图可知，采用该处方工艺制备的三批样品溶出度基本一致，其平均溶出度为96.8%。 3.3 影响因素试验 采用铝塑复合膜包装，将自制样品片直接放置于下述条件下:60 ?(高温);相对湿度92.5,(高湿);照度4500 lx(强光)。分别于0、5、10 d取样，试验结果间表4。 表4 影响因素考察实验结果(n=3) Tab4 Results of stability experiments of sample 条件 时间/d 外观 溶出度/% 有关物质/% 含量/% 0 除去包衣，白色片 95.4 0.21 100.1% 光照 5 除去包衣，白色片 96.8 0.24 99.54% 10 除去包衣，白色片 97.2 0.24 98.25% 高温 5 除去包衣，白色片 96.3 0.31 99.21% 10 除去包衣，类白色片 96.4 0.35 99.01% 高湿 5 除去包衣，白色片 95.1 0.24 99.67% 10 除去包衣，白色片 97.3 0.28 99.58% 光照、高温(60?)及高湿(92.5,)试验结果表明，高温(60?)及高湿(92.5,) 5天、10天外观、溶出度、含量基本没有变化，高温10天有关物质略有升高，光照试验各 考察指标均无明显变化。因此为保证本品稳定性，采用双面铝塑复合膜包装。 4 讨论 本实验中湿法制粒压片，处方中使用微晶纤维具有海绵状多孔管状结构，遇水后，而 且水溶性的乳糖可以更利于水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键起到崩解剂的作用。 本处方中外加羧甲基淀粉钠作为崩解剂，对促进片剂迅速崩解起到了良好作用。本实验所选 用了传统工艺、成本较低，容易实现产业化生产。 参考文献 [1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33(11):1577-1589. [2] Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669(1-3):84-93.