2010药品生产质量管理规范

2010药品生产质量管理规范 药品生产质量管理规范 国家食品药品监督管理局 电子版目录 第一章 ................................................................................. 总则 1 第二章 ......................................................................... 质量管理 1 第三章 ..................................................................... 机构与人员 2 第一节 原则 ........................................................................ 2 第二节 关键人员 ................................................................. 3 第三节 培训 ........................................................................ 6 第四节 人员卫生 ................................................................. 6 第四章 厂房与设施 ................................................................. 7 第一节 原则 ........................................................................ 7 第二节 生产区 ..................................................................... 8 第三节 仓储区 ................................................................... 10 第四节 质量控制区 ........................................................... 11 第五节 辅助区 ................................................................... 11 第五章 设备 ........................................................................... 12 第一节 原则 ...................................................................... 12 第二节 设计和安装 ........................................................... 12 第三节 维护和维修 ........................................................... 13 第四节 使用、清洁及状态标识 ....................................... 13 第五节 校准 ...................................................................... 14 第六节 制药用水 ............................................................... 14 第六章 物料与产品 ............................................................... 15 第一节 原则 ...................................................................... 15 第二节 原辅料 ................................................................... 17 第三节 中间产品与待包装产品 ....................................... 18 第四节 包装材料 ............................................................... 18 第五节 成品 ...................................................................... 19 第六节 特殊管理的物料和产品 ....................................... 19 第七节 其它 ...................................................................... 20 第七章 确认与验证 ............................................................... 21 第八章 文件管理 ................................................................... 23 第一节 原则 ...................................................................... 23 第二节 质量标准 ............................................................... 25 第三节 工艺规程 ............................................................... 26 第四节 批生产记录 ........................................................... 27 第五节 批包装记录 ........................................................... 28 第六节 操作规程和记录 ................................................... 29 第九章 生产管理 ................................................................... 30 第一节 原则 ...................................................................... 30 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 ................... 32 第三节 .................................................................... 生产操作 .33 第四节 包装操作 ............................................................... 33 第十章 质量控制与质量保证 ............................................... 35 第一节 质量控制实验室管理 ........................................... 35 第二节 物料和产品放行 ................................................... 41 第三节 持续稳定性考察 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ........................................... 42 第四节 变更控制 ............................................................... 44 第五节 偏差处理 ............................................................... 44 第六节 纠正和预防措施 ................................................... 45 第七节 供应商的审计和批准 ........................................... 46 第八节 产品质量回顾分析 ............................................... 48 第九节 投诉 ...................................................................... 49 第十一章 委托生产与委托检验............................................ 50 第一节 原则 ...................................................................... 50 第二节 ........................................................................ 委托方 .50 第三节 受托方 ................................................................... 51 第四节 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 ...................................................................... 51 第十二章 产品发放与召回 ................................................... 52 第一节 原则 ...................................................................... 52 第二节 ............................................................................ 发放 .52 第三节 ............................................................................ 召回 .52 第十三章 药品不良反应 ....................................................... 53 第十四章 自检 ....................................................................... 53 第一节 ............................................................................ 原则 .53 第二节 ............................................................................ 自检 .53 第十五章 术语 ....................................................................... 54 第一章 总则 第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》的有关规定, 制定本规范。 第二条 本规范是对药品生产质量进行控制和管理的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。 第三条 药品生产质量管理的特殊要求，以附录的形式发布并根据情况随时修订。 第四条 企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到不低于本规范的要求。 第五条 执行本规范的基础是诚实守信，任何虚假、欺骗行为都是对本规范的严重背离。 第六条 本规范不包括有关环境保护、劳动安全方面的管理要求。 第七条 本规范的英文名称是Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals，简称药品GMP。 第二章 质量管理 第八条 企业必须建立涵盖本规范的全面的质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。 药品生产的质量保证系统包括了影响药品质量的所有因素，是为确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和，包括了药品的设计与研发，明确规定了药品的生产和质量控制活动。 第九条 企业应建立并实施质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、 第1页 控制及产品放行、发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准。 第十条 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与其中并承担各自的责任。 企业必须配备足够的、符合要求的人员、厂房、第十一条 设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第十二条 企业应建立质量风险管理体系，运用前瞻或回顾的方式对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制与审核。 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。 第三章 机构与人员 第一节 原则 第十三条 企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质(含学历、培训和实践经验)的人员从事管理和各项操作。应明确规定每个部门和每个岗位的职责，所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。 第十四条 企业应建立管理机构，并有组织机构图。 企业应设立质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。 企业的质量管理部门应独立于其它部门，质量管理部门和生产管理部门的负责人不得互相兼任。 第十五条 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员的职责不得委托给其它部门的人员。 第2页 第十六条 不同岗位的人员均应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给具有相当资质的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。 第二节 关键人员 第十七条 关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。 第十八条 企业负责人 企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保实现质量目标，确保企业按照本规范要求生产，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。 第十九条 生产管理负责人 1. 资质 生产管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历，至少具有三年从事药品生产的实践经验，并至少经过一年药品生产管理的实践培训。如有三年从事药品质量管理的实践经验，则从事药品生产的实践期限可以减少一年半。 2. 主要职责: (1) 确保药品按操作规程生产、贮存，以保证药品质量; (2) 确保严格执行生产工艺规程; (3) 批准并确保执行与生产操作相关的各种操作规程; (4) 确保生产记录经过指定人员审核并送交质量管理部 门; (5) 检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的 运行状态; (6) 确保完成各种必要的验证工作; (7) 协助质量管理部门批准和监督物料的供应商; (8) 确保本部门人员经过必要的上岗前培训和继续培训， 第3页 并根据实际需要调整培训安排。 第二十条 质量管理负责人 1. 资质 质量管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科 的学历，至少具有五年药品质量管理的实践经验，从事过药 品定性、定量分析以及与药品质量保证相关的检验和检查工 作，并至少经过一年药品质量管理的实践培训。 2. 主要职责: (1) 确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成 品符合注册批准的要求及相应的质量标准; (2) 审核并批准各种记录; (3) 确保完成所有必要的检验; (4) 批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理 规程; (5) 审核并批准所有与质量有关的变更; (6) 确保所有重大偏差和超标已经得到及时的调查、处理; (7) 批准并监督委托检验; (8) 检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状 态; (9) 确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 和报告; (10) 确保完成自检; (11) 批准和监督物料的供应商; (12) 确保所有与质量有关的投诉已经得到及时正确的调 查、处理; (13) 确保完成持续稳定性考察计划并提供稳定性考察的 数据; (14) 确保完成产品质量回顾分析; (15) 确保本部门人员经过必要的上岗前培训和继续培 训，并根据实际需要调整培训安排。 第4页 第二十一条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责: 1. 批准和修订书面操作规程和文件; 2. 批准产品的生产工艺规程; 3. 监控厂区卫生; 4. 确保关键设备和仪表经过确认、验证或校准并在有效期内; 5. 确保完成生产工艺验证; 6. 确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际需要调整培训安排; 7. 批准并监督委托生产; 8. 确定和监控物料和产品的贮存条件; 9. 保存记录; 10. 监控本规范执行状况; 11. 为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。 第二十二条 质量受权人 1. 资质 质量受权人应至少具有药学或相关专业(如:医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等)大学本科的学历，至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。 2. 质量受权人应至少接受所有相关专业基础学科(如:物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等)的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，方能独立履行其职责。 质量受权人应能提供足够的证据资料，证明其已接受了 第5页 上述理论和实践的培训。 3. 主要职责: (1) 必须保证每批放行药品的生产、检验均符合《中华人民共和国药品管理法》及药品注册批准或规定的要求和质量标准; (2) 在任何情况下，质量受权人必须在药品放行前以文件形式(如放行证书)做出对上述第(1)条的保证，并在产品放行记录上及时记录，以供查阅，该产品放行记录应至少保存至药品有效期后一年。 4. 应制订操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其它人员不得干扰质量受权人独立履行职责。 第三节 培训 第二十三条 企业应指定专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。 第二十四条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。 第二十五条 高污染风险区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)工作的人员应接受专门的培训。 第二十六条 在培训过程中，应特别注重质量保证概念的理解和施实。 第四节 人员卫生 第二十七条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。 第二十八条 为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程，并通 第6页 过管理手段确保人员卫生操作规程的执行。 第二十九条 企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。 第三十条 企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。 第三十一条 应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区;不可避免时，应事先对个人卫生、更衣等要求进行指导。 第三十二条 任何进入生产区的人员均应穿着工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。 第三十三条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十四条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人药品等非生产用物品。 第三十五条 操作人员应避免裸手直接接触药品及与药品直接接触的包装材料和设备的表面。 第三十六条 员工应按规定进行洗手、更衣。 第四章 厂房与设施 第一节 原则 第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十八条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。 第三十九条 企业应有整洁的生产环境;厂区的地面、路面 第7页 及运输等不应对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应合理。 第四十条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响 对厂房进行清洁或药品的质量。应按照详细的书面操作规程 必要的消毒。 第四十一条 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十二条 厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。 第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第二节 生产区 第四十五条 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性合理设计、布局和使用，并符合下列要求: 1. 应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。 2. 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品)必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作间应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口; 3. 生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专 第8页 用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其它药品生产区严格分开; 4. 生产某些激素类、细胞毒性类(如抗肿瘤类药品)、高活性化学药品应使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备; 5. 生产高活性、高毒性、高致敏性药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理; 6. 药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等有工业毒性产品或对药品质量有不利影响的非药用产品生产。 第四十六条 生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局，洁净级别要求见无菌药品附录。 第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 口服液体、固体、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品、非无菌的眼用制剂暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置与管理。 第四十八条 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第四十九条 原辅料、与药品直接接触的包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面(墙壁、地面、天棚)应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。 第9页 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。 第五十一条 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水;不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室第五十二条 内进行。 第五十三条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、生产和包装操作间)应保持相对负压，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。 第五十四条 用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。 第五十五条 生产区应有足够的照明，应特别注意在线灯检区的照明控制。 第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 第三节 仓储区 第五十七条 仓储区应有足够的空间，以存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。 第五十八条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件(如温、湿度、光照)，并进行检查和监控。 仓储区的安全应能满足所贮存的物料或产品的第五十九条 需要。 第六十条 收发区应能保护物料、产品免受外界天气(如雨、雪)的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入 第10页 仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。 不合格、退货或召回的物料或产品应单独隔离存放。 第六十二条 印刷包装材料是确保药品标识正确的关键，应特别注意安全贮存，应限制未经批准人员进入存放印刷包装材料的区域。 第六十三条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在仓储区取样，则应特别注意防止污染或交叉污染。 第四节 质量控制区 第六十四条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室也应彼此分开。 第六十五条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。 第六十六条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。 第六十七条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。 第六十八条 实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有专供动物进入的通道以及空气处理设施。 第五节 辅助区 第六十九条 休息室应与生产区、仓储区和质量控制区分开。 第七十条 更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数 第11页 相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相连。 第七十一条 维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。 第五章 设备 第一节 原则 第七十二条 设备的设计、大小、选型、安装、改造和维护必须符合药品生产要求。设备的设计和布置应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十三条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第七十四条 应建立设备档案，保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。 第二节 设计和安装 第七十五条 设备的设计、安装、维护应确保其适用于预定用途，其安装方式应有利于防止差错或污染。生产设备的设计还应便于彻底清洁。 第七十六条 生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。 第七十七条 药品的生产和控制应配备具有适当量程和精密度的衡器、量具、仪器和仪表。 第七十八条 注意洗涤、清洁设备的选型和使用，以避免这类设备成为污染源。 第七十九条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。 第12页 第八十条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。 第三节 维护和维修 第八十一条 设备的维护和维修不得影响药品质量。 第八十二条 应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。 第八十三条 经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。 第四节 使用、清洁及状态标识 第八十四条 主要生产和检验设备都应有明确的操作规程。 第八十五条 生产设备应在确认过的参数范围内使用。 第八十六条 应按详细规定的操作规程清洁生产设备，规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法;如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 第八十七条 已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。 第八十八条 用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁和维修情况以及日期、时间、所生产的药品名称、规格和批号等。 第八十九条 生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物(如名称、规格、生产批号);没有内容物的应标明清洁状态。 第13页 第九十条 应尽可能将闲置不用的设备搬出生产和质量控制区，有故障的设备应有醒目的状态标识。 第九十一条 主要固定管道应标明内容物名称和流向。 第五节 校准 第九十二条 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。 第九十三条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。 第九十四条 应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。 第九十五条 衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。 第九十六条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。 第九十七条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。 第六节 制药用水 第九十八条 药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。 第九十九条 饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。 第一百条 水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不 第14页 得超出其设计能力。 第一百零一条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应避免死角、盲管。 第一百零二条 应对制药用水及水源的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零三条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70?以上保温循环。 第一百零四条 应按照操作规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的辅助管道(如清洁、消毒用的管道、生产用临时连接管道)，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。 第六章 物料与产品 第一节 原则 第一百零五条 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。 应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放和使用，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。 第一百零六条 应由称职的并经过培训的人员从事物料采购、贮存、发放的操作和管理。 第一百零七条 所有物料和产品的处理，如接收、待验、取样、贮存及发运均应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。 第一百零八条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，运输条件应予验证。 第15页 第一百零九条 物料应购自符合药品注册要求的供应商，应有对主要物料供应商进行质量审计或评估的系统。 第一百一十条 物料必须从质量管理部门批准的供应商处采购，应尽可能直接向生产商购买。 物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按操作规程对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还应对新的供应商进行现场审计，并需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。 第一百一十一条 接收 应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处，且有供应商的检验报告。 物料的外包装应贴签标注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括: 1. 交货单和包装容器上所注物料的名称; 2. 企业内部所用物料名称和(或)代码; 3. 接收日期; 4. 供应商和生产商(如不同)的名称; 5. 供应商和生产商(如不同)的批号; 6. 接收总量和包装容器数量; 7. 接收后企业指定的批号或流水号; 8. 有关说明(如包装状况)。 第一百一十二条 所有到货物料和成品在接收或生产后应立即按待验要求存放，直至放行使用或放行上市。 第一百一十三条 所有物料和产品应在生产企业规定的合适 第16页 条件下，有序分批储存和周转。 第一百一十四条 所有物料和产品的发放应符合先进先出和近效期先出的原则。 第一百一十五条 如使用完全计算机化的仓储管理系统，则应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。 第二节 原辅料 第一百一十六条 进口原料药应符合《药品进口管理办法》的规定。 药品上直接印字所用油墨应符合食用标准第一百一十七条 要求。 第一百一十八条 每次收货时，应检查容器外包装的完整性、密封性，且交货单与供应商标签的内容一致。检查应有记录。 第一百一十九条 如一次收货的物料是由数个批次构成，应按批取样、检验、放行后发放使用。 第一百二十条 仓储区内的原辅料应有适当的标识，应至少标明下述内容: 1. 指定的物料名称和企业内部的物料代码; 2. 企业接收时设定的批号; 3. 物料状态(如:待验、合格、不合格、已取样); 4. 有效期或复验日期。 如使用完全计算机化的仓储管理系统，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。 第一百二十一条 应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。 第一百二十二条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期内的原辅料方可使用。 第17页 第一百二十三条 固体、液体原辅料应分开储存;挥发性物料应注意避免污染其它物料。 第一百二十四条 原辅料应按有效期储存，无有效期的应按规定的使用期限储存。储存期内，如存放时间过长或有对质量有不良影响的特殊情况时，应进行复验。 第一百二十五条 应由专门指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，然后装入洁净容器中，并作好适当标识。 第一百二十六条 配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。 第一百二十七条 用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。 第三节 中间产品与待包装产品 第一百二十八条 中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。 第一百二十九条 中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容: 1. 产品名称和企业内部的产品代码; 2. 生产批号; 3. 数量(如:毛重、净重、皮重); 4. 生产工序(必要时); 5. 物料状态(必要时，如:待验、合格、不合格、已取样) 如使用完全计算机化的仓储管理系统，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。 第四节 包装材料 第一百三十条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料 第18页 的采购、管理和控制要求与原辅料相同。 第一百三十一条 包装材料应由专人按照操作规程发放，应采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。 第一百三十二条 应有印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程。企业应确保印刷包装材料必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。 第一百三十三条 印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。 第一百三十四条 印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。 第一百三十五条 印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和实际需要量计数发放。 第一百三十六条 每批或每次发放的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，均应有识别标志，标明所用产品的名称和生产批号。 第一百三十七条 过期或废弃的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，应予以销毁并有相应记录。 第五节 成品 第一百三十八条 按企业所制订的标准最终放行前，成品应待验贮存。 第一百三十九条 成品的贮存条件应符合注册批准的要求。 第六节 特殊管理的物料和产品 第一百四十条 麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、管理应严格执行国家有关的规定。 第19页 第七节 其它 第一百四十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并存放在足够安全的、单独的控制区内。 第一百四十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量管理部门指定人员的批准并有相应记录。 第一百四十三条 不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工或重新加工。只有不影响产品质量、符合质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工或重新加工处理。返工或重新加工应有相应记录。 第一百四十四条 只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险(包括可能对产品有效期的影响)进行充分评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。 超过有效期的产品不得回收。 第一百四十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。 第一百四十六条 企业应建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容应至少包括:品名、生产批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。 同一产品同一批号不同渠道的退货应分别记录、存放和处理。 第一百四十七条 不符合贮存和运输要求的退货产品应在质量管理部门监督下予以销毁。只有经检查、检验和调查，有 第20页 证据证明退货产品质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程严格评价后，方可考虑将退货产品重新贴签、重新发放销售。评价考虑的因素应至少包括药品的性质、所需的储存条件、药品的现状、历史，以及发放与退货之间的间隔时间等因素。如对药品质量存有任何怀疑时，退货产品不得重新发放。 如对退货产品进行回收处理，回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百四十四条的要求。任何退货处理均应有相应记录。 第七章 确认与验证 第一百四十八条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 第一百四十九条 企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。 第一百五十条 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。 第一百五十一条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标: 1. 设计确认(Design Qualification或DQ)应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合本规范要求; 2. 安装确认(Installation Qualification或IQ)应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准; 3. 运行确认(Operational Qualification或OQ)应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准 ; 4. 性能确认(Performance Qualification或PQ)应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有 第21页 效地符合标准要求。 5. 工艺验证(Process Validation或PV)应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百五十二条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百五十三条 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 第一百五十四条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。 第一百五十五条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 第一百五十六条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 第一百五十七条 企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。 第一百五十八条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。 第一百五十九条 验证应按照预先确定和批准的方案实施;验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论(包括评价和建议)应有记录并存档。 第一百六十条 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作 第22页 规程。 第八章 文件管理 第一节 原则 第一百六十一条 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。 文件应按照操作规程管理，内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。 第一百六十二条 应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 ，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。 第一百六十三条 文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。 第一百六十四条 文件内容应确切，不能模棱两可;文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文件不得手工书写。 第一百六十五条 文件应分类存放、条理分明，便于查阅。 第一百六十六条 以原版文件复制工作文件时，不得产生任何差错;复制的文件应清晰可辨。 第一百六十七条 文件应定期审核、修订;文件修订后，应按 第23页 规定管理，防止因疏忽造成旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 第一百六十八条 记录应留有数据填写的足够空格。记录填写应做到内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。 第一百六十九条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。 第一百七十条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。 第一百七十一条 与本规范有关的每项活动均应有记录，以便追溯品生产、质量控制和质量保证等活动。所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存。 每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录、批销售记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责存放、归档。 第一百七十二条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程;记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录;应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录;关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。 第24页 第二节 质量标准 第一百七十三条 物料和成品应有经过批准的现行质量标准;必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。 第一百七十四条 物料质量标准 原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括: 1. 对物料的描述，包括: (1) 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码; (2) 药典各论的名称(如有); (3) 经批准的供应商(最好是原始生产商); (4) 印刷包装材料的实样。 2. 取样、检验方法或相关操作规程编号; 3. 定性和定量的限度要求; 4. 贮存条件和注意事项; 5. 有效期或贮存期。 第一百七十五条 中间产品和待包装产品的质量标准 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准;如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。 第一百七十六条 成品的质量标准 成品的质量标准应包括: 1. 产品名称以及产品代码(必要时); 2. 对应的产品处方及编号; 3. 对产品规格和包装的详细说明; 4. 取样、检验方法或相关操作规程编号; 第25页 5. 定性和定量的限度要求; 6. 贮存条件和注意事项; 7. 有效期。 第三节 工艺规程 第一百七十七条 每种药品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产工艺，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。 第一百七十八条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应按制订的操作规程修订、审核、批准。 第一百七十九条 制剂的工艺规程的内容应包括: 1. 生产处方 (1) 产品名称和产品代码; (2) 产品剂型、规格和批量; (3) 所用原辅料清单(包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料)，阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量;如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法; 2. 生产操作要求 (1) 对生产场所和所用主要设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等); (2) 关键设备的准备所采用的方法(如清洗、组装、校准、灭菌等)或相应操作规程编号; (3) 详细的生产步骤说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等); (4) 所有中间控制方法及评判标准; (5) 预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度; (6) 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件; (7) 需要说明的特别注意事项。 第26页 3. 包装操作要求 (1) 以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格; (2) 所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码; (3) 印刷包装材料的实样或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的实样; (4) 需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等; (5) 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对; (6) 中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准; (7) 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。 第四节 批生产记录 第一百八十条 每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯该批药品的生产历史以及与质量有关的情况。 第一百八十一条 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注药品的名称、规格和生产批号。 第一百八十二条 原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批药品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。 第一百八十三条 生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。 第一百八十四条 在生产过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由生产操作负责人确认并签注姓名和日 第27页 期。 第一百八十五条 批生产记录的内容应包括: 1. 产品名称、规格、生产批号; 2. 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间; 3. 每一生产工序的负责人签名; 4. 生产工序操作人员的签名;必要时，还应有操作(如称量)复核人员的签名; 5. 每一原辅料的批号和(或)检验控制号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量); 6. 所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号; 7. 中间控制结果的记录以及操作人员的签名; 8. 不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算; 9. 特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 第五节 批包装记录 第一百八十六条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 第一百八十七条 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。 第一百八十八条 批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录(见第一百八十二条)。 第一百八十九条 包装开始前应进行检查，确保设备和工作场 第28页 所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，设备应处于已清洁及待用状态，还应检查所领用的包装材料正确无误。检查情况应有记录。 第一百九十条 在包装过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期。 第一百九十一条 批包装记录的内容包括: 1. 产品名称、包装规格、生产批号; 2. 包装操作日期和时间; 3. 包装操作负责人签名; 4. 包装工序的操作人员签名; 5. 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量; 6. 根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果; 7. 包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号; 8. 所用印刷包装材料的实样或复制件，包括印有批号、有效期及其它打印内容的印刷包装材料的实样; 9. 对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 10. 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。 第六节 操作规程和记录 第一百九十二条 操作规程的内容应包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题及正文。收料 下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录: 第29页 1. 验证; 2. 设备的装配和校准; 3. 厂房和设备的维护、清洁和消毒; 4. 培训、着装及卫生等与人员相关的事宜; 5. 环境监测; 6. 虫害控制; 7. 变更控制; 8. 偏差处理; 9. 投诉; 10. 药品召回; 11. 退货。 第九章 生产管理 第一节 原则 第一百九十三条 必须严格按照明确的操作规程进行生产操作，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。 第一百九十四条 应由称职的人员从事药品的生产操作和管理。 第一百九十五条 所有药品的生产和包装均应按照工艺规程和操作规程执行，并有相关记录。 第一百九十六条 应建立产品划分生产批次的规定，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。 第一百九十七条 应建立编制药品生产批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一的生产批号。生产日期应至少以产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作日期为生产日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 第30页 第一百九十八条 每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。 第一百九十九条 不同品种和规格的药品生产操作不得在同一生产操作间同时进行。 第二百条 在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。 第二百零一条 在干燥物料或产品，尤其是高活性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 第二百零二条 为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室均应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。 第二百零三条 容器、设备或设施所用标识应清晰明了，其格式应经过批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态(如:待验、合格、不合格或已清洁等)。 第二百零四条 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。 第二百零五条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括:操作间编号、品名、生产批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。 第二百零六条 应尽可能避免出现任何偏离生产工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应立即报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并做出处理。 第二百零七条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。 第31页 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第二百零八条 必须采取措施，防止原辅料或产品受到污染和交叉污染。生产过程中的物料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶发性的交叉污染，其风险大小因污染物和被污染产品的种类而异。最具危害性的污染物是高致敏性物料或产品、含有活性微生物的生物制品、某些激素、细胞毒性物质以及其它高活性物质;对注射剂、大剂量给药和长期使用的药品而言，产品污染的危害性最为严重。 第二百零九条 生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如: 1. 在分隔的区域内生产不同品种的药品; 2. 采用阶段性生产方式并在适当清洁后生产不同品种的药品; 3. 设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应有压差控制; 4. 应尽可能降低因空气循环使用，或未经处理及未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风; 5. 在容易发生污染和交叉污染的药品生产区内，操作人员应穿戴防护服; 6. 采用经过验证并已知效果的清洁和去污染操作规程进行设备清洁; 7. 采用密闭系统生产; 8. 干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置; 9. 生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施; 10. 必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进 第32页 行检测; 11. 应使用设备清洁状态标识; 12. 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成; 13. 软膏剂、栓剂、非无菌的眼膏剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。 第二百一十条 应按制订的操作规程，定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 第三节 生产操作 第二百一十一条 生产操作前，应采取措施，保证工作区和设备已处于清洁状态，没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签或文件。 第二百一十二条 生产操作前，应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品是正确的，且质量状态符合要求。 第二百一十三条 应按照生产工艺规程的要求正确进行生产操作，并予以记录。 第二百一十四条 应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 第四节 包装操作 第二百一十五条 制订包装操作规程时，应特别注意采取措施降低污染和交叉污染、混淆或差错的风险。有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。 第二百一十六条 包装操作前，应采取适当措施，确保工作区、包装生产线、印刷机及其它设备已处于清洁状态，没有任何与本批包装无关的产品、物料或文件。 第二百一十七条 包装操作前，应核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。 第33页 第二百一十八条 每一包装操作场所或包装生产线，应有标明包装中的产品名称、批号和批量的生产状态标识。 第二百一十九条 待灌装容器在灌装前应保持清洁，并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。 第二百二十条 通常情况下，产品灌装、封口后应尽快贴签;否则，应按照相关的操作规程操作，以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。 第二百二十一条 任何单独打印或包装过程中的打印(如生产批号或有效期)均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。应特别注意手工打印情况并定期复核。 第二百二十二条 使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门的管理措施，防止混淆。 第二百二十三条 应对电子读码机、标签计数器或其它类似装置进行计数功能的检查，确保其准确运行。检查应有记录。 第二百二十四条 包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不褪色、不易擦去。 第二百二十五条 包装期间，产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容: 1. 包装外观; 2. 包装是否完整; 3. 产品和包装材料是否正确; 4. 打印内容是否正确; 5. 在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染。 第二百二十六条 只有经过专门检查、调查，并由指定人员批准后，出现异常情况时的产品方可返回上步工序重新包装。此过程应有详细记录。 第34页 第二百二十七条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。 第二百二十八条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应严格按照操作规程执行。 药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合第二百二十九条 箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。 第十章 质量控制与质量保证 第一节 质量控制实验室管理 第二百三十条 质量控制实验室的人员、场所、设备应同生产操作的性质和规模相适应。如有特殊原因，可以按照第十一章中委托检验部分阐述的原则，委托外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。 第二百三十一条 质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管辖同一企业的一个或多个实验室。 第二百三十二条 质量控制实验室的检验人员应至少具有相关专业中专或高中以上的学历，并至少经过一定时限与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 第二百三十三条 质量控制实验室应具有药典、标准图谱等必要的工具书，还应具有标准品或对照品等相关的标准物质。 第二百三十四条 文件 1. 质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如: (1) 质量标准; (2) 取样操作规程和记录; (3) 检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿); (4) 检验报告或证书; 第35页 (5) 必要的环境监测操作规程、记录和报告; (6) 必要的检验方法验证记录; (7) 仪器校准和设备维护的操作规程及记录。 2. 每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录。 3. 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如:检验结果、产量、环境控制、制药用水的微生物污染情况)。 4. 除与批档案相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室记事薄或记录，以方便查阅。 第二百三十五条 取样 应有取样的操作规程，包括:经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。 1. 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。 2. 应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述: (1) 取样方法; (2) 所用器具; (3) 样品量; (4) 分样的方法; (5) 所用样品容器的类型和状态; (6) 样品容器的标识; (7) 取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项; (8) 贮存条件; (9) 取样器具的清洁方法和贮存要求。 3. 取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。 第36页 4. 留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束)。 5. 样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、被取样包装容器的编号。 6. 样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。 第二百三十六条 检验 应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。每批药品应有批检验记录，包括中间产品、待包装产品和成品的检验记录和相应的检验报告，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。 1. 企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。 2. 符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证: (1) 采用新的检验方法; (2) 检验方法需变更的; (3) 采用《中华人民共和国药典》未收载的检验方法; (4) 法规规定的其它需要验证的检验方法。 3. 对不需要进行验证的检验方法，企业应进行方法确认，以确保检验数据准确、可靠。 4. 检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。 5. 检验记录至少应包括以下内容: (1) 物料或产品的名称、剂型、规格; (2) 供货批号或生产批号、供应商和生产商(如不同)的名称或来源; 第37页 (3) 依据的质量标准和检验操作规程; (4) 检验所用的仪器或设备的型号和编号; (5) 检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号; (6) 检验所用动物的相关信息; (7) 检验过程，包括对照品溶液的配制、环境温湿度、各项具体的检验操作; (8) 检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号; (9) 检验日期; (10) 检验人员的签名和日期; (11) 检验、计算复核人员的签名和日期。 6. 所有中间控制(包括生产人员在生产区所进行的中间控制)，均应按经质量管理部门批准的方法进行，检验应有记录。 7. 应特别注意实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量。 8. 原辅料、与药品直接接触的包装材料或产品检验用动物，必要时应在使用前检验或隔离检疫。饲养和管理应确保动物适用于预定用途。动物应有标识，并应保存使用的历史记录。 第二百三十七条 超标结果调查 质量控制实验室应建立超标调查的操作规程。任何超标结果都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。 第二百三十八条 留样 1. 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 2. 应按照经批准的操作规程对留样进行管理。 第38页 3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。 4. 成品的留样 (1) 成品的留样应存放在质量受权人进行放行审核的企业内。 (2) 每批药品均应有留样;如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留样。 (3) 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。 (4) 每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原检查除外)。 (5) 如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，以发现药品变质的迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。 (6) 留样观察应有记录，并与药品稳定性考察的数据共同保存。 (7) 留样应按标示的条件至少保存至药品有效期后一年。 (8) 如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样进行检验。 5. 物料的留样 (1) 制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，体积较大的与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样。 (2) 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和包装材料的留样应至少保存至药品放行后两年。 (3) 物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。 6. 中间产品的留样 必要时，中间产品也应按相关规定留样。 第39页 第二百三十九条 试剂、试液、培养基和检定菌 1. 试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，并对其供应商进行评估。 2. 应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。 3. 应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。 4. 试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和标化因子，并有标化记录。 5. 每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。 6. 应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。 7. 检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。 8. 检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。 第二百四十条 标准品或对照品 1. 应优先使用法定标准品或对照品，法定标准品或对照品使用前无需检验。 2. 如无法定标准品或对照品，企业可以自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程。 3. 如有法定标准品或对照品，但企业仍自制工作标准品或对照品的，则每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工 第40页 作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。 4. 标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。 5. 标准品或对照品应按规定的条件和方式贮存和使用。 第二节 物料和产品放行 第二百四十一条 应分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。 第二百四十二条 物料的放行 1. 物料的质量评价内容应至少包括供应商和生产商(如不同)的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。 2. 物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。 3. 物料的放行应由指定人员(可不同于质量受权人)签名批准放行。 第二百四十三条 产品的放行 1. 质量受权人在批准放行前，应对每批药品进行质量评价，保证药品的生产符合本规范要求，并确认符合以下各项要求: (1) 该批药品及其生产符合注册批准的要求和质量标准; (2) 主要生产工艺和检验方法经过验证; (3) 已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录; (4) 任何变更或生产、质量控制方面的偏差已按照详细规定的报告系统告知质量受权人;需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准; (5) 对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和 第41页 审核; (6) 所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名; (7) 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。 2. 药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。 3. 每批经批准放行的药品均应有质量受权人签名的放行证书。 4. 生物制品和血液制品的放行还应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。 第三节 持续稳定性考察计划 第二百四十四条 应按照适当的持续稳定性考察计划监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)。 第二百四十五条 持续稳定性考察计划的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 第二百四十六条 持续稳定性考察计划主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。 第二百四十七条 持续稳定性考察计划应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察计划的设备(尤其是稳定性试验箱)应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。 第二百四十八条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容: 1. 每种规格、每种生产批量药品的考察批次; 第42页 2. 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法; 3. 检验方法依据; 4. 合格标准; 5. 容器密封系统的描述; 6. 试验间隔时间(测试时间点); 7. 贮存条件(应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件); 8. 检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。 第二百四十九条 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。 第二百五十条 某些情况下，持续稳定性考察计划中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察计划，除非已经过验证和稳定性考察。 第二百五十一条 关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。 第二百五十二条 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告;企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，并与当地药品监督管理部门磋商。 第二百五十三条 应根据所获得的全部数据资料，包括考察计划的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报 第43页 告。 第四节 变更控制 第二百五十四条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。 第二百五十五条 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百五十六条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百五十七条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。 第二百五十八条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百五十九条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百六十条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 第五节 偏差处理 第二百六十一条 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第44页 第二百六十二条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施，并有相应的记录。 第二百六十三条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差)，对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 第二百六十四条 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量管理负责人和质量受权人通报。 企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第二百六十五条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。 第六节 纠正和预防措施 第二百六十六条 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。 第二百六十七条 企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括: 1. 对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结 第45页 果、工艺性能和产品质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法。 2. 调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因; 3. 确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生; 4. 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性; 5. 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录; 6. 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人; 7. 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 第二百六十八条 实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。 第七节 供应商的审计和批准 第二百六十九条 质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计,并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。 主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。 企业法人代表、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立做出质量评估。 第二百七十条 应建立物料供应商审计和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、质量审计内容、评估标准、质量审计人员的组成及资质，确定现场质量审计周期以及物料供应商批准的程序。 第46页 第二百七十一条 质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量审计和评估的实践经验。 现场质量审计应核实供应商资质证明文件第二百七十二条 和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证体系。现场质量审计应有报告。 第二百七十三条 必要时，应对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。 第二百七十四条 质量管理部门对物料供应商的评估应至少包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小试的，还应包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。 第二百七十五条 质量管理部门应向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称(如有)等，并及时更新。 第二百七十六条 质量管理部门应定期对物料供应商进行评估和现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应尽快进行相关的现场质量审计。 第二百七十七条 质量管理部门应与物料供应商签订质量协议，在协议中应明确双方质量部门所承担的责任。 第二百七十八条 企业应对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。 第47页 第八节 产品质量回顾分析 第二百七十九条 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业至少应对下列各方面进行回顾分析: 1. 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料; 2. 关键中间控制点及成品的检验结果; 3. 所有不符合质量标准的批次及其调查; 4. 所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性; 5. 生产工艺或检验方法的所有变更; 6. 药品注册所有变更的申报、批准或退审; 7. 稳定性考察的结果及任何不良趋势; 8. 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查; 9. 其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善; 10. 新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况; 11. 相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态; 12. 对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。 第二百八十条 应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成 第48页 经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 第二百八十一条 当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术合同，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。 第九节 投诉 第二百八十二条 应根据操作规程，详细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其它信息。 第二百八十三条 所有产品缺陷的投诉，都应详细记录投诉的各个细节，并彻底进行调查。质量管理负责人应负责进行质量投诉的调查和处理。 第二百八十四条 应指定专人以及足够的辅助人员负责处理投诉并决定所采取的措施。如投诉处理负责人不是质量受权人，则所有投诉、调查或药品召回的信息应向质量受权人通报。 第二百八十五条 应有操作规程，详细阐述因可能的产品缺陷发生投诉时应采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。 第二百八十六条 如果发现或怀疑某批药品存在缺陷，应考虑检查其它批次的药品，以查明其是否受到影响，尤其应调查其中重新加工处理的批次。 第二百八十七条 因投诉做出的所有决定和采取的措施，均应有记录，并应注明所查相关批记录的信息。 第二百八十八条 应定期检查投诉记录，以便及时发现需引起注意的问题，以及可能需要从市场召回药品的特殊问题或重复出现的问题。 第二百八十九条 如企业出现生产失误、药品变质或其它重大 第49页 质量问题，在考虑采取相应措施的同时，还应及时向当地药品监督管理部门报告。 第十一章 委托生产与委托检验 第一节 原则 为避免因误解而影响产品或工作质量，委托第二百九十条 生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明质量受权人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。 第二百九十一条 应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。 第二百九十二条 委托生产与委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求。 第二节 委托方 第二百九十三条 委托方应负责对受托方进行评估，对受托方的生产条件、生产技术水平、质量管理情况进行详细考查，确认其顺利完成委托工作的能力，确认采用委托方式仍能保证遵照执行本规范阐述的原则和要求。 第二百九十四条 委托方应向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按药品注册批准和其它法定要求正确实施所委托的操作。委托方应让受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作有可能对受托方的厂房、设备、人员及其它物料或产品造成的危害。 第二百九十五条 委托方应对受托生产的全过程进行指导和监督。 第二百九十六条 委托方应确保受托方发运来的所有已生产的产品和物料均符合相应的质量标准，或该产品已由质量受权人批准放行。 第50页 第三节 受托方 第二百九十七条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职人员，以顺利完成委托方所委托的工作。 第二百九十八条 受托方应确保所有收到的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。 第二百九十九条 受托方不得从事任何可能对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。 第四节 合同 第三百条 委托方与受托方之间应签订合同，详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应由具有制药技术、检验和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品注册批准的要求并经双方同意。 第三百零一条 合同应详细规定质量受权人批准放行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检验。 第三百零二条 合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制(包括中间控制);同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样。 第三百零三条 生产、检验和发放记录及样品应由委托方保存;或由受托方保存，但委托方能够随时调阅或检查。在委托方质量缺陷处理或药品召回处理的操作规程中应有明确而详细的规定，即当出现投诉或怀疑有缺陷时，委托方必须能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。 第三百零四条 合同应允许委托方对受托方进行检查或质量审计。 第三百零五条 在委托检验的情况下，受托方应接受药品监督管理部门的检查。 第51页 第十二章 产品发放与召回 第一节 原则 第三百零六条 为应对所有药品的突发事件，企业应建立产品召回系统，以便在必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批有质量缺陷或怀疑有质量缺陷的所有产品。 第三百零七条 除有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同样处理。 第二节 发放 第三百零八条 每批产品均应有发放记录。根据发放记录，应能追查每批产品的售出情况，必要时应能及时全部追回，发放记录内容应包括:品名、生产批号、规格、数量、收货单位和地址、工作及非工作时间的联系电话和传真、发货日期。 第三百零九条 发放记录应保存至药品有效期后一年。 第三节 召回 第三百一十条 应指定专人负责执行召回及协调相关工作，并应根据情况的紧急程度配备足够数量的人员参与这项工作。产品召回负责人一般应独立于销售和市场部门;如召回负责人不是质量受权人，则应向质量受权人通报所有产品召回处理情况。 第三百一十一条 为良好组织所有召回工作，应制订书面的召回处理操作规程，并定期检查，必要时进行修订。 第三百一十二条 召回处理应能随时启动，并迅速实施。 第三百一十三条 如因产品有不良事件或有缺陷或怀疑有缺陷而拟从市场召回时，应立即向当地药品监督管理部门通报。 第三百一十四条 负责产品召回的人员应能迅速查阅到药品发放记录。 第52页 第三百一十五条 已召回的产品应有标识，并单独贮存在安全的区域内，等待最终处理决定。 第三百一十六条 召回的进展过程应有记录，并有最终报告，内容包括产品发放数和召回数之间的数量平衡。 第三百一十七条 应采用模拟召回的方式定期对产品召回系统的有效性进行评价。 第十三章 药品不良反应 第三百一十八条 企业应指定专人负责收集和报告药品不良反应，应建立药品不良反应监察报告制度。 第三百一十九条 应详细记录和调查处理用户的药品不良反应，并在法定的时限内及时向当地药品监督管理部门报告。 第十四章 自检 第一节 原则 第三百二十条 质量管理部门应定期对企业进行自检，以监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的整改措施。 第二节 自检 第三百二十一条 自检应按预定的计划，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品发放、投诉、药品召回等项目定期进行检查，以确认其符合质量保证的要求。 第三百二十二条 应由企业指定的主管人员独立、细致地进行自检，也可请外部人员或专家进行独立的质量审计。 第三百二十三条 自检应有记录。自检完成后应有自检报告，内容应包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出整改措施的建议。此外，后续的整改措施也应有相应的记录。 第53页 第十五章 术语 第三百二十四条 本规范下列术语(按汉语拼音排序)的含义 是: 1. 包装(Packaging) 待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括灌装或充填以及贴签。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装通常均不视为包装。 2. 包装材料(Packaging Material) 药品包装所用的任何材料，包括与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。 3. 操作规程(Standard Operating Procedures) 指阐述药品生产直接或间接相关操作、注意事项及应采取措施等的文件。 4. 成品(Finished Product) 已完成生产所有操作步骤和最终包装的、可供销售和使用的产品。 5. 产品(Product) 指药品的中间产品、待包装产品或成品。 6. 重新加工(Reworking) 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同于常规的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 7. 纯化水(Purified Water) 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适 第54页 宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。 8. 待包装产品(Bulk Product) 尚未进行最终包装但已完成所有其它加工工序的任何产品。 9. 待验(Quarantine) 指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其它有效方式将其隔离，在允许用于投料生产或上市销售之前所处的搁置、等待做出合格、不合格决定的状态。 10. 发放(Distribution) 指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。 11. 返工(Reprocessing) 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用经验证的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 12. 放行(Release) 指质量管理部门的指定人员对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或准予投放市场或其它决定的判断的操作。 13. 工艺规程(Processing Instruction) 为生产特定数量的成品，规定所需原辅料和包装材料 第55页 的数量、加工说明(包括中间控制)、注意事项的一个或一套文件，包括生产工艺规程和包装工艺规程。 14. 供应商(Supplier) 指物料的销售方，包括生产商、经销商、代理商、重新包装和重新贴签的销售方。 15. 回收(Recovery) 在某一特定的生产阶段，将以前生产的数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部加入到另一批次中的操作。 16. 计算机化的系统(Computerized System) 报告或自动控制过程中使用的数据输入、电子处理和信息输出的系统。 17. 交叉污染(Cross-contamination) 原辅料或产品与另外一种原辅料或产品之间的污染。 18. 校准(Calibration) 在规定条件下，为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值(尤指称量)或实物量具所代表的量值，与对应的由参照标准所重现的量值之间关系的一系列活动。 19. 阶段性生产方式(Campaign Production) 指在共用产品的生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的生产方式。 第56页 20. 洁净区(Clean Area) 需要对环境中尘粒及微生物污染进行控制的房间(区域)，其建筑结构、装备及其使用均具有防止该区域内污染物的引入、产生和滞留的功能。 21. 批(Batch/lot) 经一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，然后再合起来成为一个最终均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内的产品。 例如:口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 22. 批号(Batch/lot Number) 用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。 23. 批档案 用于记述每批药品生产、质量检验、销售的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。 24. 气锁间(Air Lock) 设置于两个或数个房间之间(如不同洁净度级别的房 第57页 间之间)的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入其间时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间之分。 25. 企业(Manufacturer) 在本规范中如无特别说明，企业特指药品生产企业。 26. 确认(Qualification) 证明任何厂房设施、设备正确运行并实际上可导致预期结果的活动。 27. 生产(Production) 物料和各种产品的采购、药品的加工、质量控制、审核放行、贮运及相关控制等所有作业的总称。 28. 生物制品(Biological Product) 是指以微生物(细菌、病毒、噬菌体、立克次体、寄生虫等)、细胞、动物或人源组织和体液等生物材料，应用传统或现代生物技术(如基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程)制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。 29. 退货(Returns) 将有或无质量缺陷的药品退还给生产企业或销售商。 30. 物料(Material) 指原料、辅料和包装材料。就药品制剂而言，原料特指原料药;就原料药而言，原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其它物料。 第58页 31. 物料平衡(Reconciliation) 产品或物料理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。 32. 污染(Contamination) 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具有化学或微生物特性的杂质或异物引入原辅料、中间产品、成品中或其表面。 33. 系统(System) 相互影响的活动和技术以一种有意识控制的方式结合而成的一个有组织的整体。 34. 验证(Validation) 证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 35. 印刷包装材料(Printed Packaging Material) 指印有内容、式样、文字需经药品监督管理部门批准的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。 36. 原辅料(Raw Material) 除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。对药品制剂而言，原辅料包括原料药和辅料。外购的中间产品和待包装产品视同为原辅料。 37. 质量保证(Quality Assurance) 是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动总和。 第59页 38. 质量标准(Specification) 详细阐述生产过程中所用物料或所得产品必须符合的技术要求;质量标准是质量评价的基础。 39. 制药用水(Water for Pharmaceutical Use) 药品生产工艺中使用的水，包括:饮用水、纯化水、注射用水。 40. 中间控制(In-process Control) 为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各种检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的内容。 41. 中间产品(Intermediate Product) 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。 第60页