令人拍案惊奇的人类Y染色体 综合

令人拍案惊奇的人类Y染色体 综合 令人拍案惊奇的人类Y染色体-看Y染色体如何力抗演化逆流谢丰舟 台大妇产科教授 陈 明 台大基因医学部主治医师 Y染色体一个小小不起眼的染色体却决定了人类的性别在男性的23对染色体中只有Y是一个不成对的染色体而必须和一个比它大两倍半的X染色体在减数分裂时配对。在Y染色体的六千万个碱基对中只有两千三百万个碱基对是真染色质也就是基因较多的区域而Y染色体的基因定序由於其中含有的重复单位很高重复单位之间和个体间的变异又都很小不仅仅在人类即使是果蝇和小鼠等重要的模式生物也并不被包括在基因体定序的范围之内以前一些遗传学家会觉得”唉呀不过就是一个除了几个决定男性性状的基因之外没什麼其他基因又在退化中的染色体嘛既然又难做何必那麼累呢”然而如果Y染色体真的是一个注定要退化的染色体男性是不是因此会灭亡或变成另一种型式似乎很难令人想像。有人说现在的社会因为婚姻被重视的程度下降单亲家庭尤其是妈妈带著小孩的比例增加我们将逐渐进入”无父世代”fatherless generation例如美国有36的家庭没有父亲然而物种演化下去如果Y染色体真的退化消失性别决定的基因以目前无法想像的型式存在的时候世界上的物种的表现型一定如同侏逻纪之於今日大异其趣。在今年六月十九号”自然”杂志上的两篇文章科学家成功定序出Y染色体99的序列他们的发现证实了从前对Y染色体存在太多误解。 造成之前误解的原因有很多首先传统的遗传学对基因位置的定位大部份是根据家族树pedigree去发现某两个基因在减数分裂时因为重组而发生连锁不平衡linkage disequilibrium也就是偏离孟德尔平均独立分配定率的程度去决定两个基因是不是位於同一条染色体上或进一步估算距离多远然而Y染色体只用它长臂和短臂末端两段很小的”假体染色体区域”pseudoautosomal region去跟X染色体做配对和重组而又没有什麼由父传子的性状male male transmission被真正证明过所以Y染色体被一些学者描述成是一个孤僻不爱交际、社交功能又一直退化的的小孩a juvenile delinquent poorly sociable再者如果一段染色体片段都不和别人交换资讯自然发生的突变就会一直累积在其他体染色体染色体在细胞分裂时的配对、重组和交换资讯可以矫正这种突变但是Y既然大部份都不跟其它染色体发生重组则其中的突变就无法得到矫正事实上有些学者认为X和Y染色体是从同一个共同的体染色体祖先ancestral autosome演化而来因此在互相能重组的部份”假体染色体区域”pseudoautosomal region才会有高度的相似性既然演化结果使Y的基因数目不多又不能跟其它染色体交换资讯则Y就是一个染色体演化的垃圾场wasteland注定要退化消失。 且让我们仔细检视一下人类的Y染色体在Y染色体的头尾两端Yp terminal and Yq terminal各有一段假体染色体区pseudoautosomal region这两区在男性减数分裂时与X染色体进行交换在头尾两端的pseudoautosomal region之间则为占了Y染色体全长95的MSYmale-specific region of the Y chromosome这是男性特有的区域而且在减数分裂时不会与X染色体进行交换。 MSY又分为异染色质heterochromatin与真染色质euchromatin。异染色质通常不含基因而是由satellite sequence组成。在MSY中的异染色质可分三区第一区在中心粒周围centromeric heterochromatin约1Mb大小。第二区在Y染色体长臂远端distal YqYq12约40Mb构成Y染色体长臂的大部份第三区位於Y染色体长臂近端proximal YqYq11.22。这三区共含有六种不同的序列组DYZ3、DYZ17、DYZ19、DYZ18、DYZ1、DYZ2每一序列组均含有相当长度的同质性重复序列long homogenous tandem array。 MSY的真染色质euchromatin据Skaletsky等人的研究亦可分为三区第一区是由X染色体转移来的X-transposed其序列有99和Xq21X染 色体长臂第二区第一带相同此区长度约3.4Mb成两个区块分布於Yp具有两个基因并且不含任何不解码的转译单位non-coding transcription unit第二区则为X染色体退化区X-degenerate由单份基因single copy gene或假基因组成pseudogene其序列约有60-96与X染色体上的对应区域X-linked homologue类似据推测此区是古老的先祖体染色体的遗迹这一区序列成八个区块分布於Yp及Yq长度为8.6Mb含16个基因这些基因多半为广泛性表现ubiquitously expressed但也有仅表现於睾丸者如著名的SRY基因此区另有4个不解码的转译单位non-coding transcription unit第三区ampliconic区最为特殊它由八组镜像序列意即由5’往3’读和对侧序列从3’往5’读几乎完全相同palindrome组成每组镜像序列两臂的序列相似度高达99.97此区是来自古老基因体中某个体染色体上的男性生殖因子male fertility factors经过转位transposition及后置retroposition经过放大amplification加上部份来自X染色体的基因而形成。此区成七个区块分布於Yp及Yq全长共10.2Mb它含有60个基因形成9个基因家族这些基因的表现均仅限於睾丸此外还有74个不解码的转译单位non-coding transcription unit其中9个为single copy65个分属15个family同样的这74个不解码的转译单位之表现也是仅限於睾丸或以睾丸为主。在MSY的156个转译单位中有134个位於ampliconic区它们若不是以基因家族的形式存在就是以多份multiple copy的形式存在最多的甚至高达35个copy即TSPY-cluster。 作者以及同一个研究团队由麻省理工的David Page教授所领导也研究染色体的演化他们从1999年以来针对X和Y染色体上都有的基因对 X-Y gene pairs的序列加以比较 1999年 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 了19对而这次分析了31对发现这些基因对在X染色体上的排列其与Y染色体上的亲戚Y-honologs之间的差异度以计算出的Ks表示恰好是呈现从X染色体长臂到短臂的递减现象而且至少可以分做四群这暗示性染色体的演化可能是从古老的那一对体染色体中将变为现代人类的Y染色体的那一条染色体发生至少4次结构异常如反转inversion使得发生反转的区段和另一条染色体之间资讯交换减少而各自演化。这期间SRY基因脱颖而出成为决定性别的主要角色而来自其他体染色体的基因如DAZ、CDY在选汰selection的压力下只有具有男性性状决定有关的基因被留下并且透过放大amplification以及具有自我保护性质、频繁的自我基因转换Y-Y gene conversion等而就了令人拍案惊奇的现代人类Y染色体。 这些资料使我们恍然大悟Y染色体中具有男性性状的特定基因自我保护的方法秘密就藏在ampliconic序列之中首先虽然MSY的基因不会和X配对重组这些镜像序列palindromic却可以自己配对发生染色体内的重组intrachromosomal pairing如果其中一个地方发生了致死性的突变另一个palindromic的序列在配对时会用基因转换gene conversion意指两段DNA序列之间不互补性的资讯交换的方式去矫正它也就是说突变的基因可能被正常的基因取代或正常的基因可能复制而接到突变基因所在的那段序列中避开退化的宿命也因为gene conversion的频繁才会造成ampliconic的区域之内一个基因通常会以多份multiple-copy或以gene family的型式存在。 在人类性别的研究上最困扰遗传学家的就是如何解释一些X或Y染色体构造、数目异常的表现型和基因型的关系我们都知道大多数的时候女性的X染色体只有一条是有表现的另一条被不活化inactivation成巴氏体Barr body这是1961年由遗传学家Lyon提出的Lyon假说。然而既然所有的人类似乎都只需要一条活化的染色体何以只有一条X染色体的女性会变成不孕、侏儒、蹼状颈webbed neck的透纳氏症候群Turner Syndrome患者比较合理的解释是透纳氏症候群的基因位於X和Y共通的区域上以前认为是在彼此会互相 配对的”假体染色体区域”pseudoautosomal region也因而定位出一些基因和透纳氏症 候群有关然而随著Y染色体的解码科学家相信有一些基因可能是位於XY相似程度 较高基因又丰富的X-退化区。 同一群科学家在另一篇文章也比较人和其他灵长类 包括黑猩猩chimpanzee和金刚猩猩gorilla等MSY序列的方法发现这些palindromic arms序列似乎是早於人类出现之前就存在也就是说五百万年前人和其他灵长类分岐 之前就有这段序列同时基因转换gene conversion确实在最近的人类历史上还一直在 发生提供一个对抗突变的平衡力量也因为此力量人类的MSY区域的基因特性能被 保存和延续他们并进一步计算出每一个新生的小男婴的MSY序列中就有六百个碱 基对发生了基因转换的现象。 由於这麼多让人兴奋的发现科学界预料将对Y染色体 上的基因能有更深入的了解目前已经知道这些基因对骨骼发育、性别决定、生殖细 胞癌化甚至免疫排斥都有关系而随著对性染色体的了解对解开两性之间究竟为何有 如此多的差异以及性别决定、演化等饶有兴味的自然界谜团来说好像是在中世纪古 堡的地道里摸索前进时看到了一扇有阳光照射、充满憧憬的天窗当然要距离掘开通 道回返古堡外自由自在的世界还需要许多努力。 取材自 1. Skaletsky H. et al. The male specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature 2003 423: 825. 2. Rozen S. et al. Abundant gene conversion between arms of palindromes in human and ape Y chromosomes. Nature 2003 423: 873.