类风湿关节炎单独甲氨蝶呤与三联疗法治疗的系统评价

类风湿关节炎单独甲氨蝶呤与三联疗法治疗的系统评价★ 张  磊，努尔艾?沙吾塔力，阿依娜孜?巴达力汗，杨康华，乌兰拜?唐克杰，黄  勇，加莎热特?杰力勒(新疆医科大学第一附属医院骨科中心显微修复重建外科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市  830054) 文章亮点：1 文章结果显示甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的改善血沉情况明显，其原因可能有甲氨蝶呤可以使免疫球蛋白减少，减轻症状。而三联疗法血沉改善不明显，其原因有待进一步研究。2 甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的不良反应两方法无差别，三联疗法对类风湿关节炎的关节改善明显优于甲氨蝶呤单独疗法，这对临床合理用药具有一定的参考价值。关键词：骨关节植入物；骨与关节循证医学；类风湿关节炎；药物治疗；甲氨蝶呤；羟氯喹；柳氮磺吡啶；血沉；不良反应主 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 词：关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；羟氯喹；柳氮磺胺吡啶；血沉摘要背景：目前类风湿关节炎在治疗上选择甲氨蝶呤单独疗法还是三联疗法存在争议。目的：系统评价甲氨蝶呤单独疗法与甲氨喋呤+羟氯喹+柳氮磺吡啶三联疗法比较治疗类风湿关节炎的有效性和安全性。方法：计算机检索 Cochrane 图 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 馆、PubMed、EMBASE NRR ()、CCT()和中国生物医学文献数据库(CBM)。手工检索(中文主要骨科杂志)。收集甲氨蝶呤单独疗法与甲氨喋呤+羟氯喹+柳氮磺吡啶三联疗法比较治疗类风湿关节炎的随机对照试验, 并评价纳入研究的方法学质量。统计采用Cochrane协作网提供的Revman 5.0软件进行 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 。结果与结论：共纳入随机对照试验4篇，共297例患者，方法学质量均为B 级。Meta分析结果表明, 甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较，甲氨蝶呤单独疗法在血沉方面的改善要大于三联疗法[MD=7.01 95%CI(2.82，11.19)，P=0.001]，三联疗法在关节改善情况方面优于单独疗法[OR=0.62 95%(0.41，0.95)，P=0.03]，在不良反应上，两者差异无显著性意义。而ACR因文献未提供详细数据未能做Meta分析。与三联疗法治疗相比，甲氨蝶呤单独疗法更明显降低成人类风湿关节炎的血沉，但在关节功能改善方面三联疗法要优于甲氨蝶呤单独疗法。而在不良反应上，两组差异无显著性意义。因这次系统评价纳入的病例数较少，尚需更多设计严格的大样本随机对照研究来增加证据的强度。 System evaluation of methotrexate therapy and triple therapy for rheumatoid arthritis Zhang Lei, Nuerai?Shawutali, Aynaz?Badelhan, Yang Kang-hua, Wulanbai?Tangkejie, Huang Yong, Jiasharete?Jielile (Department of Microscope and Reconstruction, Orthopedics Center, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi  830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China) 张磊★，男，1985年生，山东省德州市人，汉族，新疆医科大学研究生学院临床医学系在读硕士，主要从事显微修复外科及创伤骨科方面的研究。 jalonha@163.com 通讯作者：加莎热特?杰力勒，博士，副主任医师，新疆医科大学第一附属医院骨科中心显微修复重建外科， 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054 jielilej@foxmail.com 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:2095-4344 (2013)52-09049-06 修回日期：2013-09-30 (201307105/W·Q) Zhang Lei★, Studying for master’s degree, Department of Microscope and Reconstruction, Orthopedics Center, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China jalonha@163.com Corresponding author: Jiasharete?Jielile, Ph.D., Associate chief physician, Department of Microscope and Reconstruction, Orthopedics Center, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China jielilej@foxmail.com Accepted: 2013-09-30 Abstract BACKGROUND: At present, it is controversial to choose methotrexate therapy alone or triple therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. OBJECTIVE: To systemically evaluate the efficacy and safety of methotrexate therapy and methopterin + hydroxychloroquine + sulfasalazine triple therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. METHODS: Computer retrieval was performed on the Cochrane library, PubMed, EMBASE NRR (), CCT () and the Chinese biomedical literature database. Manual retrieval was performed on Chinese major orthopedic journals. Randomized controlled trials of methotrexate therapy alone and methopterin + hydroxychloroquine + sulfasalazine triple therapy treatment for rheumatoid arthritis were collected. Methodological quality of the included studies was evaluated. The statistical software Revman 5.0 provided by the Cochrane collaboration was used. RESULTS AND CONCLUSION: A total of four literatures in a randomized controlled trial, a total of 297 cases were included; the methodological quality was all class B. Meta-analysis results showed that blood sedimentation improvements were larger in methotrexate therapy alone than in the triple therapy [mean difference = 7.01, 95% confidence interval (CI) (2.82, 11.19), P = 0.001). Improvements of joints were better in triple therapy than that in single therapy [OR=0.62, 95%CI (0.41, 0.95), P = 0.03). There was no significant difference in adverse events.  Meta analysis could not be done in ACR, because literature did not provide detailed data. Compared with the triple therapy treatment, methotrexate therapy alone obviously reduced the sedimentation of rheumatoid arthritis in adults, but in terms of joint function improvement, triple therapy was superior to methotrexate therapy alone. Moreover, on the adverse event, there was no significant difference between the two groups. Because this system evaluation included a less number of cases, it still needs strict large-sample randomized controlled studies to increase the strength of the evidence. . Subject headings: arthritis, rheumatoid; methotrexate; hydroxychloroquine; sulfasalazine; blood sedimentation Zhang L, Nuerai?Shawutali, Aynaz?Badelhan, Yang KH, Wulanbai?Tangkejie, Huang Y, Jiasharete?Jielile. System evaluation of methotrexate therapy and triple therapy for rheumatoid arthritis. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(52):9049-9054. 0  引言  Introduction 类风湿关节炎是一种慢性侵蚀性以累及关节为主要特征的全身性自身免疫病。类风湿关节炎的病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。类风湿关节炎在各年龄中皆可发病，高峰年龄在30-50岁，一般女性发病多于男性，如果不经过正规治疗，约75%的患者在3年内出现残废。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等，目前尚不清楚治疗类风湿关节炎首选何种改善病情的抗风湿药物。类风湿关节炎若不得到及时有效治疗，致残率高[1]，其治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后，且应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。目前，药物治疗方面以甲氨蝶呤疗法和甲氨喋呤-羟氯喹-柳氮磺吡啶三联疗法使用较普遍[2-28]。 从疗效和费用考虑，一般首选甲氨蝶呤，但是其可以产生耐受，还引起胃肠道反应、骨髓抑制、肾脏损害、皮疹等不良反应。 甲氨喋呤-羟氯喹-柳氮磺吡啶联合疗法据报道疗效好，但其有胃肠道反应、骨髓抑制、肾脏损害、皮疹、肝脏损害、过敏等不良反应。因此，对于用哪一种方法治疗类风湿关节炎最佳，尚未达成共识。由于各家的研究结果不一致， 再加上纳入的病例数少且分散，很难做到大样本多中心治疗观察分析。因此，系统评价甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的有效性和安全性很有必要。 1  资料和方法  Data and methods 1.1 纳入标准 研究类型：纳入国内外发表与未发表的、比较甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法治疗成人类风湿关节炎疗效和安全性的随机对照试验。 研究对象：选择治疗的患者，符合(1)美国风湿病协会1987年提出的诊断标准[29]，并且关节功能为Ⅱ-Ⅲ级，筛查时病情活动。病情活动的指标为：①关节肿胀数≥6个。②关节压痛数≥6个。③晨僵持续时间≥45 min。④血沉(魏氏法)≥28 mm/h。⑤C反应蛋白(CRP)≥  20 mg/L。凡同时符合①、②以及③、④、⑤3项中任一项者，可诊断为活动性类风湿关节炎。(2)年龄18-65岁。(3)如原来曾接受抗风湿药物治疗，停用至少4周者。(4) 如果受试者正在服用非类固醇类抗炎药，则剂量至少已稳定4周。 干预措施：治疗组采用甲氨喋呤-羟氯喹-柳氮磺吡啶联合疗法治疗类风湿关节炎，对照组采用甲氨蝶呤治疗。 结局测量指标：①主要测量指标：关节改善及血沉改善情况。②不良反应。 1.2 排除标准  对于药物过敏和具有肝、肾、肺、血液及心血管疾病者。 1.3 检索策略 计算机检索：计算机检索 Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE、NRR(. com/National)、CCT()和中国生物医学文献数据库(CBM)和中文学术期刊全文数据库和国家科技图书文献中心。(. gov.com)。 手工检索：手工检索《中华外科杂志》《中华骨科杂志》《中华内科杂志》《中华风湿病学杂志》《实用骨科杂志》。所有杂志均从创刊号检索至2013年3月。 检索词：英文检索词为：(methotrexate，MTX，hydroxychloroquine，HCQ，sulfasalazine，SSZ，triple therapy，combination therapy，combination of three disease-antirheumatic，disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)，MTX- HCQ- SSZ，MTX+ HCQ+ SSZ，monotherapy，rheumatoid  arthritis ，RA)，中文检索词为：三联用药，类风湿关节炎，甲氨蝶呤，氨甲喋呤，甲氨喋呤-羟氯喹-柳氮磺吡啶。 1.4 文献的方法学质量评价  由2名评价者独立评价所有纳入研究的质量并提取资料，如存在分歧则征求第3方的意见解决。在评价质量和提取数据的过程中遇到不确定的问题，及时与试验的主要研究人员联系，提取相关资料。纳入研究的方法学质量评价按照随机对照试验的5条质量评价标准进行：①随机方法是否正确。随机分配的质量分3个等级，包括随机方法正确，随机方法未描述，随机方法不正确。②是否做到分配隐藏。分配隐藏的质量分4个等级，包括隐藏方法正确， 隐藏方法未描述，隐藏方法不正确，未采用分配隐藏。③是否采用盲法。④有无失访或退出，对有失访或退出的研究应做意向治疗分析。⑤基线情况，纳入研究各组间人数、年龄等基线情况是否可比，以判断选择性偏倚和机遇影响的大小。如上述5条质量评价标准均完全满足且方法学正确，则该研究存在偏倚的可能性最小(A级)；如果其中任一条或多条质量评价标准仅为部分满足(方法不清楚者)，则该研究存在相应偏倚的中等度可能性(B级)；如果其中任一条或多条质量评价标准完全不满足(方法错误或未使用)，则该研究存在相应偏倚的高度可能性(C级)。 1.5 统计学分析  使用Cochrane系统评价软件Revman 5.0进行Meta分析。首先采用χ2检验分析纳入研究之间的异质性，P < 0.1，I2 > 50%时，纳入研究间存在较大异质性。无异质性文献数据的合并分析使用固定效应模型，有异质性者，首先分析异质性产生的原因，并使用敏感性分析处理；对仍然无法消除统计学异质性的文献，若其具有临床一致性，可用随机效应模型合并分析，否则采用描述性分析。疗效效应量同时采用区间估计和假设检验，二分类变量用Peto OR或OR表示，区间估计均采用95%CI，假设检验采用u检验，用Z值和P值表示。当P < 0.05时表示甲氨蝶呤与三联疗法之间的疗效或不良反应的差异有显著性意义，区间估计和假设检验结果均在森林图中列出。由于纳入的研究多未描述失访的具体情况， 本研究在分析时采用按 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 集(per ProtoCol，PP)分析的方法，只计算了随访到的情况，失访仅在文中进行了讨论。 2  结果  Results 2.1  检索结果  纳入研究的基本情况：初检到文献1 168篇，经阅读题目和摘要，初筛得到39篇文献，再通过阅读全文，排除32篇不符合纳入标准的文献，最后通过E-mail询问作者及仔细阅读原文并提取资料，进一步排除重复发表的文献3篇，最终纳入3篇英文文献和1篇俄文文献[30-33]。    纳入研究的设计：纳入的4个研究均为随机对照试验，研究地点分别在美国[30-32]，俄国[33]。 纳入研究对象：4个研究共纳入297例类风湿关节炎患者，均为甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较。 各研究的结局测量指标：4个研究均比较了治疗后疗效和不良反应情况，如血沉改善及关节改善情况以及不良反应等。 2.2  方法学质量评价  纳入研究的基本特征见表1；方法学质量评价见表2。 表1 纳入研究的基本特征 Table 1 Basic characteristics of included studies 表2 纳入研究的方法学质量评价 Table 2 Methodological quality assessment of the included studies 2.3 Meta分析结果 2.3.1 甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎改善血沉情况  4个研究均 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 了甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎改善血沉情况，共297例，其中接受甲氨蝶呤单独疗法者152例，甲氨喋呤-羟氯喹-柳氮磺吡啶者145例。各研究间无异质性(P=0.001，I2=0%)，采用固定效应模型分析。结果显示，甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的改善血沉情况差异有显著性意义[MD=7.01，95%CI (2.82，11.19)，P=0.001]。见图1。 2.3.2  甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的不良反应  4个研究均报告了甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的不良反应，各研究间无异质性(P=0.42，I2= 0%)，采用固定效应模型分析，结果显示，与甲氨蝶呤单独疗法相比，三联疗的不良反应和其一样，其差异无显著性意义[OR=0.77，95%CI(0.40，1.46)，P=0.42]。见图2。 2.3.3  甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的关节改善情况  4个研究均报告了甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的关节改善情况，各研究间无异质性(P=0.62，I2= 0.03)，采用固定效应模型分析，结果显示，甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的关节改善情况差异有显著性意义[OR=0.62，95%CI(0.41，0.95)，P=0.03]。见图3。 注：与甲氨蝶呤单独疗法相比，三联疗法的不良反应和其一样，其差异无显著性意义。 图1 甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎改善血沉情况 Figure 1 Methotrexate therapy alone versus triple therapy in treatment of rheumatoid arthritis and in the improvement of blood sedimentation 图2 甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的不良反应 Figure 2 Side effects of methotrexate therapy versus triple therapy in treatment of rheumatoid arthritis 注：甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的关节改善情况差异有显著性意义。 注：经治疗后，甲氨蝶呤组的血沉要明显低于三联疗法组，说明甲氨蝶呤单独疗法更明显降低成人类风湿关节炎的血沉。 图3 甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的关节改善情况 Figure 3 Methotrexate therapy alone versus triple therapy for joint improvement after rheumatoid arthritis 3  讨论  Discussion 3.1 研究质量小结  本系统评价纳入的4个研究均为B级，代表性尚可，所有研究均有明确的纳入排除标准，有2个研究随机方法清楚，2个研究未描述具体的随机方法，因而存在选择性偏倚的中度可能性。有3个研究未描述分配隐藏，1个研究正确使用了密闭信封，有实施偏倚的中度可能性。4个研究都提及评价者盲法，本系统评价纳入研究的方法学质量评价表明其代表性尚可，各研究间具有较高的同质性，在年龄、性别、病情、血沉、关节受累数等基线水平比较，差异无显著性意义。由于本系统评价纳入的文献质量均为B级，故未做敏感性分析。 3.2  疗效分析  甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的改善血沉情况明显，其原因可能有甲氨蝶呤可以使免疫球蛋白减少，减轻症状。而三联疗法血沉改善不明显，其原因有待进一步研究。 甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的不良反应两方法无差别。这对临床合理用药具有一定的参考价值；这也提示两种治疗干预措施可能有着不同的作用机制和要动力学。 4个研究均报告了甲氨蝶呤单独疗法与三联疗法比较治疗类风湿关节炎的关节改善情况，三联疗法明显优于甲氨蝶呤单独疗法。这对临床用药具有很大的意义。 本系统评价的局限性和对未来研究的启示：本研究纳入文献质量均为报道具体的随机方法及采用或未采用分配隐藏，提示以后的研究应采用正确的随机方法、分配隐藏，方案及盲法。该研究为二次研究，因此受制于原始研究潜在的偏倚。建议以后的研究应该按照CONSORT声明的要求全面报道研究结果。