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FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序

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FDA检查员指导手册CP 7356&#46;002:药品生产检查程序FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序 FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序 FDA检查员指导手册CP 7356.<>0<>02: 药品生产检查程序 目 录 对现场报告的要求 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 35 第一部分 背景 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 36 第二部分 执行 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 36 2.1. 目的 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ ...

FDA检查员指导手册CP 7356&#46;002:药品生产检查程序
FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序 FDA检查员指导手册CP 7356.002:药品生产检查程序 FDA检查员指导手册CP 7356.<>0<>02: 药品生产检查程序 目 录 对现场报告的要求 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 35 第一部分 背景 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 36 第二部分 执行 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 36 2.1. 目的 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 36 2.2. 策略 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 36 2.2.1. 对生产企业两年一度的检查(包括重新包装商、 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 实验室等) „ 36 2.2.2. „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 系统性检查 37 2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 „„„„„„„„„„„ 38 2.2.3.1. 质量系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 38 2.2.3.2. 厂房设施与设备系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 38 2.2.3.3. 物料系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 38 2.2.3.4. 生产系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 38 2.2.3.5. 包装和贴签系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 38 2.2.3.6. 实验室控制系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 39 2.3. 程序管理指导 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 39 2.3.1. 定义 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 39 2.3.1.1. 监督性检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 39 2.3.1.2. 达标检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4<>0 2.3.1.3. 受控状态 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4<>0 2.3.1.4. 药品工艺 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4<>0 2.3.1.5. 药品生产检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 41 第三部分 检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 41 3.1. 检查活动 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 41 3.1.1. 总则 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 41 3.1.2. 检查方法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 42 3.1.2.1. 全面性检查的选择 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 43 3.1.2.2. 简略性检查的选择 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 43 3.1.2.3. 综合性检查范围 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 43 3.1.3. 系统性检查范围 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 43 3.1.3.1. 质量系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 44 3.1.3.2. 厂房设施与设备系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 44 3.1.3.3. „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 物料系统 „ 45 3.1.3.4. 生产系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 46 3.1.3.5. 包装和贴签系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 47 3.1.3.6. 实验室控制系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 48 3.1.4. 取样 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 49 3.1.5. 检查组组成 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 49 3.1.6. 报告 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 49 第四部分 分析 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5<>0 第五部分 法律性/行政性策略 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5<>0 5.1. 质量系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 51 5.2. 厂房设施和设备 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 51 5.3. 物料系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 51 5.4. 生产系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 52 5.5. 包装和贴签系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 52 5.6. 实验室控制系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 52 对现场报告的要求 作为法律行动的一部分,所有针对因在执行cGMP方面有缺陷而采取的检查,均要向药品评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR)。对所有已签发了警告信的检查,要向生产和产品质量处,案件管理和指导组(HFD-325)交一份该信的电子版。 本程序提供了评估符合CGMP要求程度的指南。一旦地区分局意识到该程序所产生的检查、分析或其它信息会影响到FDA对相关企业新药的批准,地区分局应立即参照现行的FACTS程序报告这些信息。包括编写OAI通告和撤销该通告。 要求各地区分局按照这份修订后的检查程序进行所有的GMP检查。 第一部分 背景 FDA的主要任务就是对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管以确保这些产品符合联邦食品药品化妆品法案 5<>01(a)(2)(8><#004699'>B)的要求。FDA已开发出了两项基本策略: 1)通过对企业的检查,包括采集和分析相关样品,来进行评估原料药和制剂生产、包装、检测和储存的条件和方法, 2) 通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。 制定本监督程序是为了给实施第一项策略提供指导。如果企业的操作一直处于受控状态的话本程序所覆盖的从生产到销售企业的所有产品的质量就会持续稳定。制剂监督程序(CP 7356.<>0<>08)为后一个策略提供指导。 因为认识到两年一度的检查中不能对所有企业的所有系统和所有过程进行全面检查,制定本程序中的检查指南是为了使常规监督能充分利用现有的资源。它也为随后监督提供所需的指导。 第二部分 执行 2.1目的 本程序所涉及的活动的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。 在本程序下,所进行的检查、样品抽取与分析,和随后采取的法律或行政措施都是为了: 1)判定被检查的企业是否按照相应的cGMP要求运行;为采取行动防止劣药进入市场以及将劣药从市场中去除,并对责任人采取相应的措施提供证据。 2) 为决定是否批准某企业的新药申请提供cGMP评估意见。 3) 为接受检查中的企业提供法规达标水平的信息输入。 4) 延伸FDA在判定药品生产符合cGMP方面的专业化水平,也是FDA cGMP政策和指导性文件的继续。 2.2策略 2.2.1.对生产企业两年一度的检查(包括重新包装商、合同实验室等) 药品是通过许多种物理性的操作将各成分和容器,封口材料等组成的一种可 以销售的产品。药品生产企业内的各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。控制所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、有效,符合应有的质量和纯度特征的药品。 每两年一度的检查要按照下列程序来进行: 1)减少劣药进入市场的危险; 2)增强企业与FDA之间的沟通; 3) 对企业内部的生产操作提供及时的评估; 4)为FDA与企业之间就企业符合GMP要求的持续情况提供有序的反馈渠道。 该程序适用于所有的药品生产运作。 目前,FDA没有足够的资源在每一次对每个生产企业的检查中,对cGMP的各个方面进行审核。产品分类检查法覆盖范围可以从对数量少的特殊产品检查到对那一类中所有产品的检查。本程序建立了一套系统性的方法来进一步将对产品的检查延伸到对该企业的全面评估。在两年一度的检查中,按照FACTS中所规定的对每一类产品检查所作的报告提供了最广泛的资源利用方法。两年一度的产品档案的更新是不能说明企业符合cGMP的。 这样做可加快评估的进程,缩短申批时间,并响应了1997年颁布的FDA现代化法案(FDAMA)。这将使得批准前检查/检查性检查和批准后的审计性检查能专 注处理相关事宜。 该检查是一种对2个或多个系统进行的审计性检查,质量系统是强制性的检查内容。检查中对要检查系统数量的选择取决于检查的目的。由各地区分局决定的是检查最少量的系统还是数量更多的系统,而这应能为全面判定是否符合CGMP要求提供相应依据。 2.2.2. 系统性检查 对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照本监督程序中的系统性方法来进行。按系统进行检查,而不是按产品检查,能够提高检查的效率,因为系统通常包含多种产品。每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合/不符合要求。检查范围应能代表该企业所生产的所有的产品。因为对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品,这样就能实现高效率。由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖延。 通过选择特定的范例,每个系统所包含的范围会非常详细,这样系统性检查的结果就能够反映出系统内每种产品的受控状态。如果系统是适当的,则该企业内所有产品也就是合格的。例如,一个企业处理物料的方式(即,接收、取样、测试、接受,等)对所有产品的都是一样的。检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。对生产系统也一样,对诸如SOP的使用,组分的管理,设备的标识,过程取样和测试有一个通用的要求,这些可以通过从不同产品中抽取产品样本来进行评估。在每个系统下,每一种产品可能会有特殊的地方,如:在物料系统中,生产中用到的符合USP要求的注射用水的生产。选择某一系统中具体的方面由带队检查员决定。任何检查都没有必要覆盖所有的系统。见第三部分。 完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个/其它系统内活动的内容以充分证明所得出的发现。然而,这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。 2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 对原料药及制剂生产审计的系统性计划由以下方面构成: 2.2.3.1.质量系统 该系统是为了保证全面符合cGMP和内部程序及规格 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的要求。该系统包括质量控制和其所有的评审和批准职责(如,变更控制,返工,批放行,年度评审报告,验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 和报告等)。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。见CGMP规定,21 CFR 211分录<#004699'>B, E, F, G, I, J, 和 K。 2.2.3.2.厂房设施与设备系统 该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。它包括: a)厂房设施及其维护 <#004699'>b)设备确认(安装和运行);设备校正和预防性维护;清洁和清洁方法的验证。性能确认是工艺验证检查的一部分,它评估工艺是在该系统范围内进行; c)空调系统,压缩空气,蒸气和水系统等公用设施。 见CGMP规定,21 CFR 211分录<#004699'>B, C,D和J。 2.2.3.3.物料系统 该系统包括对产品,组分(包括水和气体)、容器和封口材料进行控制的措施和活动。它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证,药品储存,销售管理和记录。见CGMP规定,21 CFR 211分录<#004699'>B, E,H和J。 2.2.3.4.生产系统 该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验证等进行控制的措施和活动。它还包括建立所批准的生产程序,和记录生产程序的执行过程。见CGMP规定,21 CFR 211分录<#004699'>B,F和J。 2.2.3.5.包装和贴签系统 该系统包括对药品包装和贴签进行控制的措施和活动。它包括书面程序,标签的检测和使用,标签的储存和发放,对包装和贴签操作的控制,对这些操作的验证。见CGMP规定,21 CFR 211分录<#004699'>B,G和J。 2.2.3.6.实验室控制系统 该系统包括对实验室操作、检测、分析方法的研发和验证或确认、稳定性计 划等相关的措施和活动。见CGMP规定,21 CFR 211分录<#004699'>B,I,J和K。 这些系统都属于CGMP法规的各章节的范围。这样做是为了按照药品生产六大系统的原理将CGMP各章节组合起来。 在上述某个系统中涉及到的组织和人员,包括适当的确认和培训,都将作为该系统运作的一部分进行评估。在对上面各系统的审计中应包括对按照CGMP要求保持的生产,控制和销售记录的检查。对合同厂商的检查也应纳入其产品或服务所涉及的系统内一并审核,包括对其质量系统的审核。在本程序得到执行之后,应对所获得的经验进行评审以根据需要对系统的定义或组织结构进行调整。 2.3程序管理指导 2.3.1. 定义 2.3.1.1监督性检查 2.3.1.1.1全面检查 全面检查是一种监督性检查或达标检查,其目的是对该企业执行CGMP的情况提供一次广泛而深层次的评估。在没有某企业执行CGMP的情况资料或资料很少的情况下采取这种方法(如,对新企业);或在对某一企业执行CGMP的情况有怀疑时(如,某个企业历史记录显示其只在短时间内执行CGMP和有反复)。根据在一个或多个系统中存在下述第五部分所列的情况(至少必须检查了两个系统)时,可根据地区分局的意见,可将全面检查转为简略检查。见第三部分, <#004699'>B.1小节。在全面检查的过程中,质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。全面检查通常包括至少四个系统的检查,其中一个必须是质量系统(该系统包括年度产品评审的职责)。 2.3.1.1.2简略性检查 简略性检查是一种监督性或达标检查,其目的是对某企业执行CGMP情况的高效评估。简略性检查会提供一个企业持续执行CGMP情况的相关记录。简略性检查通常用于某企业有执行CGMP的良好记录,没有重大的产品召回,或产品失败或警告事件,或在最近两年内该企业药品生产方面仅有很少的变动情况。由全面检查转变为简略性检查依赖于在一个或多个系统中发现了第五部分所列的否决项的情况,见第III部分,<#004699'>B.2节。简略性检查通常包括至少对两个系统的检查性审计,其中一个系统必须是质量系统(该系统包括年度产品评审的职责)。地区分局药品计划管理处应确保在后面持续的简略性检查中对系统的选择是轮换性的。在简略性检查过程中,质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。有些企业,如合同实验室,仅参加了药品生产中有限的一些部分工作。在这种情况下,对两个系统的检查可以包含整个企业的检查并可以考虑进行全面的检查。 2.3.1.1.3.对系统的选择 对检查系统的选择是由地区分局办公室根据某个公司特殊的运作形式,以前检查到的范围,符合CGMP的历史,以及地区分局办公室决定的其它优先顺序等因素来决定。 2.3.1.2. 达标检查 达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。达标检查的范围应与发现缺陷并要采取纠正措施的区域有关。另外,该范围应包括纠正措施采取后能对某公司达标的整体情况做出判定的那些系统。在前一次检查发现违背CGMP的情况后,该公司应该把其所有的运作纳入纠正行动计划内,而不是仅仅纠正FDA-483所列的那些内容。特别是发现违背CGMP情况后,达标检查就应采用全面检查方式。 达标检查包括目标性检查。目标性检查是为了检查某些已引起了FDA关注的特殊问题而采取的达标检查。这些问题可由现场预警报告(FARs),企业投诉,召回,产品欠缺等反映出来。也可以把这些内容纳入其它达标程序内,然而,每一次GMP检查范围的增加要按照本程序先行报告。随着需求的增加目标性检查也可以纳入本程序中。 2.3.1.3. 受控状态 如某一企业的条件和运行状态能保证符合美国药品食品化妆品法案5<>01(a)(2)(<#004699'>B)的要求和符合CGMP中与其系统相关的要求,就可以认为该企业的运行处于受控状态。处于受控状态的企业生产出的药品,其质量,含量,性状和纯度就有足够程度的保证。 如果任一个系统失控则该企业整体就处于失控状态。如果由哪个/哪些系统生产出来的产品的质量,含量,性状和纯度不能得到足够程度的保证,则该系统就处于失控状态。书面记录的CGMP缺陷为判定一个企业的运行处于失控状态提 供了证据。见第V部分。检查中发现某系统/企业处于失控状态是决定采取法律/政策性达标行动的基础。 2.3.1.4. 药品工艺 药品工艺是制备药品的一系列相互关联的行为。药品工艺中主要的运作行为和步骤可能包括混合,制粒,装囊、压片,化学合成,发酵,无菌灌装,灭菌,包装,贴签,检测等。 2.3.1.5.药品生产检查 2.3.1.5.1.药品生产检查是为了对工厂进行的判定其生产是否处于受控状态的检查,检查内容是对包括质量系统在内的两个或多个系统的评估。 2.3.1.5.2.检查计划 现场检查办公室负责进行药品生产检查并保持检查文件或其它监督系统,以确保能对每个药品企业每两年都受到检查。 地区办公室负责决定对每个企业的检查范围深度。CGMP检查范围及深度应能足够评估每个企业符合CGMP的状况。 检查的频次和深度也可以根据法律规定、该企业达标历史纪录、所采用的技术、产品的特性等决定。当检查某一系统时,该检查应适用于该系统的所有产品。检查员应选择适宜数量和种类的产品来完成对该系统各个方面的检查。对产品的 选择应具有代表性,应能反映出该企业的生产符合CGMP要求的总体能力。 审阅新药申请/仿制药申请文件有助于在不同系统中选择出要检查到的关键的药品工艺过程。关键的药品工艺过程是那些广泛应用到该企业的所有体系的和/或在每一步中均存在独特或难以操作步骤的过程。具有特殊生产特性的产品,如:低剂量产品,治疗范围窄的产品,复方制剂,控释制剂等;和新药申请批准后所生产的新产品,应该在进行产品选择时被优先考虑到。 当所涉及到的制剂没有受到主要的系统性影响或是像炉甘石擦剂或OTC类有治疗作用的香波等没有剂量限制的产品时,某些类型的CGMP偏差对健康重要性影响可能较低。这些产品在检查中可以优先考虑。 这类检查可以在进行其它达标程序检查或其它检查时进行。 2.3.1.5.3.文件 应将检查发现作为更新记载各企业概况/判定产品的现场检查报告(EIR)的基础。正常情况下,按照本系统检查法进行的检查应促使所有产品的文件内容得到更新。 第三部分 检查 3.1检查活动 3.1.1. 总则 CGMP (21 CFR 21<>0 and 211)用于评估制剂的生产过程。 区域行动办公室发布的检查指南,用于解决在检查各类生产系统中遇到的技术问题。 检查员应按照本达标程序中第II部分中的“策略”部分进行检查工作。考虑到药品生产企业的大小和规模不同,生产系统的复杂程度不一样,因此对每一个企业的检查均应进行仔细计划。例如,对某一些企业在进入生产区域之前对质量系统进行彻底的检查是适宜的;而对另一个企业,对质量系统的评估应与另一个系统的检查同步进行。现状的复杂性和多样性要求检查方法具有可伸缩性;一方面既要准许检查员可以选择检查重点及对某个企业适宜的检查深度,另一方面也要统一指导工作行为及要求,按统一的架构报告检查情况以保证能提供同一水平的CGMP评估结果。而且,这种检查方法也能提供对检查结果的快速沟通和评估。 检查发现中记载的CGMP缺陷应与必要的条件相联系。制剂生产属于CGMP规定范畴,而且在达标政策指南中、先前的案例中均有详述。 CGMP规定适用于生产处方药,OTC产品,经批准的产品和不需批准的产品,也包括临床试验使用的药品。 CGMP规则不直接管束到原料药的生产;这些规则不应被用作判定原料药生 产中的缺陷依据,但它们对原料药的生产中实施CGMP起着指导作用。 FDA指南性文件不产生强制要求。它们只是提供能够符合要求的方法范例。指南性文件不应被用作对检查发现的解释。这些解释应来自于CGMP。现行的对FDA官员的检查指南和指南性行业文件提供了对各种要求的解释,这些将有助于用来评估各CGMP系统的适宜性。 收载于检查操作手册(IOM)中的现场检查的FDA-483应该是明确的和只包含重要的项目。就本程序而言,检查发现应按照本程序中所规定的按系统按各自的标题来组织。每系统内应按照重要程度的顺序排列检查发现。当有重复的或相似的发现存在时,应将它们归纳成一个发现。有些问题是多个系统中共有的(如,组织和人员资格的适宜情况和培训情况)。在这种情况下,可把这类问题纳入FDA-483 和EIR中所报告的第一个系统内。这样就可以适应每个FDA-483只能引用一次Turbo EIR构架的要求。应避免使用非实质性的结论。在没有说明为什么和如何的情况下不要使用“不充分”(inadequate)这个词。参见IOM,第5章,第512节中的规定和《现场管理指导12<>0 Field Management Directive 12<>0》以获得对检查发现内容的进一步指导。一些专门性的检查指南会作为本程序的附件提供,也会根据检查和指定工作的实际要求提供。 3.1.2.检查方法 本程序提供了两种监督检查选择,简略性检查和全面性检查。见本程序中第II部分检查选项中的定义。 3.1.2.1.全面性检查的选择 全面检查包括第II部分策略 所列的至少4个系统,其中一个必须是质量系统。 a.FDA对一个企业进行初次检查时应选择全面检查。在地区分局同意的情况下,全面检查也可以转变为简略性检查, 这取决于在一个或多个系统中有第V部分所列的否决性发现(至少已检查了两个系统)。 <#004699'>b. 当某企业存在一时合格一时又不合格的波动时应选择全面检查。为了判定企业是否符合这一标准,地区分局应利用其所支配的信息,如,检查结果,样品分析结果,用户投诉,DQRS报告,召回等;以及由此产生的检查活动或以往的检查结果。在地区分局同意的情况下,全面检查也可以转变为简略性检查, 这要取决于在一个或多个系统中有第V部分所列的否决性发现(至少已检查了俩个系统)。 c.通过将现在运作情况与以前检查的EIR作比较就能评估是否发生了重要的变更。下面这些是确定实行全面检查的典型变更。 (1)在生产工艺或生产线变更中出现了新的潜在的交叉污染。 (2)运用了新技术,新设备或新设施。 d.根据地区分局的判断也可以在日常监督的基础上采取全面性检查。 e.全面性检查应符合两年一度检查的要求。 f.在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。 3.1.2.2.简略性检查的选择 简略性检查通常应包括对至少两个系统的检查审计,其中一个必须是质量系统。在简略性检查过程中,对质量系统活动的确认可能需要牵涉到其它系统一些特定的范围。 a.这一选择包括为保持对该企业全部活动的监督而对该生产单位的检查,以及为该企业提供保持和改进执行GMP的水平提供输入以确保产品质量。 <#004699'>b.在地区分局同意的情况下,一次全面性检查也可能变成简略性检查,这基于在一个或多个系统中发现了第V部分所列的否决项的情况(至少已完成两个系统的检查)。 c.简略性检查对常规性检查来说是适宜的,且应能够满足两年一次的检查要求。 3.1.2.3综合性检查范围 每两年进行一次全面检查是不可预期的。全面检查可以在最短的时间间隔内进行。地区分局应考虑每次简略性检查的覆盖范围,以便选择不同的系统以对该企业全面生产活动提供综合性信息。 3.1.3. 系统性检查范围 3.1.3.1质量系统 对质量系统的评估分为两个阶段。 第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制,和质量保证相关程序的职责,以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持系统。 第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。 对下面每一个方面而言,该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品,还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷,而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷,这就为扩展检查范围提供了理由。这一系统的所有方面均应覆盖到,覆盖的深度与发现问题的不同有关。 产品评审:至少每年一次;产品评审应包括下列内容; 对每一产品来说,评审批次应是所生产批次的代表。 质量趋势分析(根据21 CFR 211.18<>0(e)要求) <#004699'>b.顾客投诉评审(质量及药学方面):记录;评估;及时的调查; 包括适宜时采取的纠正措施。 c.与生产和检测有关的偏差和失败检查:记录;评估;及时的调查;包括适 宜时采取纠正措施。 d.变更控制:记录;评估;批准;再验证需求的评估。 e.产品改进方案:对已上市产品 f.返工/重新加工:评估,审核和批准;对验证和稳定性的影响。 g.退货/回收:评估;在理由充分时扩大检查;处理。 h.不合格品:在理由充分时扩大检查;适宜时采取纠正措施。 i.稳定性失败:在理由充分时扩大检查;预警评估;处理。 j.待检产品 k.验证:所需要的验证状态/再验证(如,计算机,生产工艺,检验方法)。 l.培训/质量控制部门员工资格确认 3.1.3.2厂房设施与设备系统 对下面每一个方面而言,该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察、评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品,还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷,这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时,下面所列的所有方面均应覆盖到,当然,依据检查发现该范围的深度可以不同。 3.1.3.2.1.厂房设施 a.清洁和维护 <#004699'>b.厂房设施布局图和防止交叉污染的空气处理系统(如,青霉素,β内酰胺类,类固醇类,激素类,细胞毒素类等) c.生产中防止污染和混淆的特殊区域。 d.通用的空气处理系统 e.对建筑物实施改变的控制系统 f.照明,饮用水,洗浴和卫生设施,下水道和废物处理 g.建筑物消毒,灭鼠剂,杀菌剂,杀虫剂,清洁和消毒剂的使用。 3.1.3.2.2.设备 a.设备的安装和运行确认 <#004699'>b.设备 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ,容量,位置的适宜性。 c.设备表面不应有反应性,释放性,或吸附性。 d.设备运行所需物质的适当使用(润滑油,冷冻剂,冷却剂等),接触产品/容器/等。 e.清洁程序和清洁验证。 f.采取控制措施以防止污染,特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质,或其他药物/非药用化合物的污染。 g.诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认,校正和维护,以保证标准品,原料,试剂等,储存在正确的温度。 h.设备确认,校正和维护,包括计算机确认/验证和安全。 i.设备变更控制系统。 j.设备标识的实行 k.任何非预期性偏差的文件性调查 3.1.3.3物料系统 对下面每一个方面而言,该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品,还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷,这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时,下面所列的所有方面均应覆盖到,当然,依据检查发现该范围的深度可以不同。 a.人员培训/资格确认 <#004699'>b.原料、容器、封口材料的标识 c.原料、容器、封口材料的库存帐目 d.储藏条件 e.在经测试或检查和准予放行之前储存于待检状态 f.取样的代表性,取样后用适宜的方法进行的检测或检查 g.每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别试验。 h.每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别 i.对供应商出据的原料、容器、封口材料的测试结果进行测试和验证。 j.对不符合接受标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企 业对原料来源的确认程序。 k.对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查。 l.原料、容器、封口材料的先进先出。 m.被拒绝物料的隔离 n.水和工艺用气的供应,设计,维护,验证和运行。 o.容器和封口材料不应释放出物质,与药品反应,吸附药品。 p.物料处理操作中的变更控制系统 q.计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障 r.制剂的逐批销售记录 s.任何非预期偏差的文件性检查 3.1.3.4生产系统 对下面每一个方面而言,该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品,还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷,这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时,下面所列的所有方面均应覆盖到,当然,依据检查发现该范围的深度可以不同。 a.人员培训/资格确认 <#004699'>b.生产工艺的变更控制系统 c.适宜的投料的程序与规范 d.按1<>0<>0%含量配制/生产 e.设备标有内容物,和生产阶段和/或状态标识。 f.容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认 g.计算和记录实际产量,实际产量与理论产量的百分比值 h.及时完成批生产记录的填写 i为每一生产阶段的完成,确立时间限制 j. 过程控制的实施和记录,测试和检查(如,pH值,混合充分性,重量偏 差,澄清度) k.过程质量标准和产品质量标准的一致性和理由 l.防止非无菌制剂受到致病菌污染 m.遵守预处理程序(如,设定,清场等) n.设备清洁和使用日志 o.主生产记录 p.批生产记录 q.工艺验证,包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性 r.变更控制;再验证需求的评估 s.任何非预期偏差的文件性检查 3.1.3.5包装和贴签系统 对下面每一个方面而言,该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的 文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品,还可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷,这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时,下面所列的所有方面均应覆盖到,当然,依据检查发现该范围的深度可以不同。 a.人员培训/资格确认 <#004699'>b.包装和贴签材料的接收 c.包装和贴签操作变更的控制系统 d.标签的储存和贴签,包括发放的贴签和退回的贴签。 e. 不同产品间,大小、形状和颜色相似标签的控制 f. 对用于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签,应采用1<>0<>0,电子或视觉确认系统予以监测或使用非专用生产线。 h.不使用多联印刷标签,除非其尺寸,形状或颜色有明显区别 i.对暂没有贴签,但已装有药品的,在以后采用复合专用标签的容器管理 j.包装记录应包括所使用标签的样张。 k.对标签的发放,所发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理。 l.贴签后产品的检查 m.对购进的标签适当的检查(按样稿审核) n.批号的使用,对剩余的已打有批号/控制号标签的销毁。 o.在不同贴签和包装线之间有物理/空间隔离 p.对与生产线相关的打印装置的监管 q.生产线清场,检查和记录 r.标签上应有适宜的有效期 s.符合包装的防非法开启要求(见21CFR 211.132和Compliance Policy Guide, 7132a.17) t.包装和贴签操作的验证,包括计算机化流程的验证和安全性确认。 u.任何非预期偏差的文件性检查 3.1.3.6实验室控制系统 对下面每一个方面而言,该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品,还可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷,这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时,下面所列的所有方面均应覆盖到,当然,依据检查发现该范围的深度可以不同。 a.人员培训/资格确认 <#004699'>b.有足够的人员从事实验室操作 c.有足够的实验设施设备 分析仪器和设备的校正和维护计划 d. e.计算机化或自动化过程的验证和安全性确认 f.对照品;来源;纯度和含量,进行测试以确保与现行的法定对照品等效。 g.色谱系统的系统适应性检查(如, GC or HPLC) h.规格,标准,和抽取具有代表性样品的方法 i.遵守书面的分析方法 j.分析方法的验证 k.试验操作变更控制系统 l.对样品进行所要求项目的测试 m.任何非预期偏差的文件性检查 n.所有测试的完整性测试记录并对测试结果进行总结 o.原始数据的质量和保存(如,色谱图和光谱图); p.原始数据与结果的关系;未使用的数据的保存; 遵守适宜的OOS程序,包括及时完成检查 q. r.适宜的留样;留样检查记录 s.稳定性测试计划,包括稳定性测试方法的是否适合。 3.1.4. 取样 有缺陷的样品是表明在执行GMP方面存在严重的问题的有力证据。在已发现管理缺陷的单位,样品实物是GMP检查的一个不可分割的部分。应把样品实物与所发现的管理缺陷相联系。可以考虑就应取的样品(中间体或终产品)数量和类型向你的支持实验室咨询。当留样记录显示其缺陷较样品实物所反映缺陷轻时, 可以呈交留样记录。地区分局可以选择抽取样品实物,但不对其进行分析,或者抽取留样记录以证明存在的GMP缺陷。不必采取分析样品实物的方法来证明存在的CGMP缺陷。 如在管理缺陷的状态下生产了大批的产品,如果这些产品具有重要的治疗价值,毒性范围狭窄,或剂量很低,要抽取产品的样品实物和/或留样记录。只有当出现很严重的CGMP缺陷时才抽取治疗价值很低的产品的样品。 3.1.5. 检查组组成 如果能提供所需的专门技术和经验的话,鼓励由来自地区分局,其他地区分局或总部的专家组成一个检查组。如果需要技术支持的话,可以接洽现场检查处/地区行动办公室(ORO)。我们也鼓励一名分析方面的专家(化学家或生物学家)参加检查组,特别是当实验室方面的内容繁多和复杂时。请与药品支持实验室或地区行动办公室(ORO)/现场科学处接洽。 3.1.6. 报告 在报告检查发现方面,检查员应把IOM的59<>0节作为这方面的指南。应在发现总结中标识出所牵涉的系统。在报告内应标识并解释选择所选检查类别的理由。应在分系统的每一独立标题下报告和讨论所有的不良发现。如需要应增加额外的信息,如上次检查以来所发生的所有重大变更。 如需要报告特殊的,专门性的信息,应按独立的补充材料形式/附件形式准备。 第四部分,分析 4.1.应根据检查中所发现的缺陷,对样品进行测试确定其是否符合标准。应采用法定方法进行检查分析,如没有法定方法,应使用其它经过验证的方法。 4.2.可以通过第二种方法确定交叉污染的存在。色谱方法,如MS, NMR, UV-Visible, IR为首选。所选用的第二种确认方法应与第二种分析方法机理不同(即,离子对vs常规的反相HPLC) 4.3.对溶解速度的分析核对应由另一溶解度测试实验室完成。 4.4.无菌测试方法应基于现行版本的USP和无菌分析手册。其他微生物测试应基于USP适宜的章节和微生物分析手册(BAM) 第五部分,法律性/行政性策略 如检查发现一个企业运行处于非受控状态,则可以此作为依据采取适宜的告诫,行政和/或法律行动。 当该企业的管理层在一个适宜的时间限度内不能或不愿意提供适当的纠正措施时,就应建议采取与所遇到的情况相适应的法律行动。 当决定采取那一种行动时,最初的决定取绝于问题的严重程度和能最有效的保护消费者为出发点。应遵守执法程序指南中的明确规定。 对检查报告的签注,应指出已采取了什么行动或将要采取什么行动和何时采取。在检查/审计中所记录的所有缺陷,均应注明该企业的纠正措施,包括已完成的或已计划的,这些已在检查结束后与管理层讨论时已确定。 地区分局应监督和管理国内企业所采取的任何纠正方法。所采取的方法可以从停止生产,召回产品,采取测试方法,到立即整改等。 根据要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD-325都可以为地区分局提供帮助。 所有记录某企业一个或多个系统处于非受控状态的检查报告应按照OAI分类。地区分局官员可以按照《执法程序指南RPM》,第4章发出警告信,以警告违规企业,要求其自觉采取纠正措施,并准备采取正式的执法行动。 依据监督检查(而不是针对性检查)而发出的警告信或采取的执法行动应导致对该企业所有产品原先的检查结论无效。而且,检查发现应作为更新FACTS内容的基础。 FDA实验室中能够显示没有正确或没有有效实施CGMP的测试结果是支持执 法行动的有力证据。这些证据应被当成检查的成果和所发现缺陷的依据。然而,缺少明显不符合规定的样品实物并不阻碍采取执法和/或行政行动,假如对CGMP缺陷已做了详细的记录的话。另外,样品实物符合标准也并不构成根据CGMP方面的指控继续采取行动的障碍。 所检查的系统内表明有严重的缺陷和/或缺陷的趋势的证据足够表明该系统的失控,并也可以促使地区分局考虑发出警告信或其它执法行动。当考虑采取何种行动时,初始决定应基于问题的严重程度和/或问题的发生频率。举例如下: 5.1质量系统 1)没有审核/批准程序 没有按要求记录所完成的操作 2) 3)没有审核文件 4)没有调查和处理偏差/失败//投诉 5)没有评估其它系统以确保符合GMP 和 SOPs。 5.2厂房设施和设备 1)受到污物,包括致病菌,毒性化合物或其它药用化合物污染;或有明显的污染可能,有明显的污染途径,诸如空气传播或通过不清洁的设备。 2) 对非专用设备没有进行清洁程序验证。对专用设备缺少表明清洁效果的 证据。 3) 没有对偏差进行调查的文件记录。 4) 没有建立和遵守设备变更控制系统 5) 没有对设备,包括计算机,进行确认 5.3物料系统 1) 销售或放行使用了不符合既定标准的产品或物料 2) 没有对原料进行至少一种专属性的鉴别测试 3) 没有对偏差进行调查的文件记录。 4) 没有建立和遵守物料处理变更控制系统 5)没有依据水的预期用途对水系统进行验证。 6)没有对计算机化流程进行验证 5.4生产系统 1) 没有建立和遵守生产系统运行变更控制系统 2) 没有对偏差进行调查的文件记录。 3) 没有进行工艺验证 4) 没有对计算机化流程进行验证 5) 批生产记录不完整或缺少 6) 没有遵守既定的中间体控制,测试和指标 5.5包装和贴签系统 1) 没有建立和遵守包装和贴签操作变更控制系统 2) 没有对偏差进行调查的文件记录。 3) 没有对计算机化流程进行验证 4) 没有对包装和贴签操作进行管理这可能导致潜在的贴错标签。 5) 没有对包装操作进行验证 5.6实验室控制系统 1) 没有建立和遵守实验室操作变更控制系统。 2) 没有对偏差进行调查的文件记录。 3) 没有对计算机或自动系统进行验证。 4) 取样方法不正确 5) 分析方法未验证 6)没有遵守已批准的分析程序 7) 没有遵守适宜的OOS程序 8) 没有保持原始数据 9) 没有合适的稳定性实验方法 1<>0) 没有遵守稳定性计划 FDA检查员指导手册 CP 7356.OO2A: 无菌药品工艺检查 目 录 第一部分 背景 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 第二部分 实施 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 2.1 目的 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 2.2 程序实施指南 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 第三部分 检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 3.1. 审核和评估 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 3.2. 简略性检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 3.3. 全面性检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 6 3.4. 附录A „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 7 3.5 样品采集 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 7 3.6 样本大小 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8 3.7 报告 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8 第四部分 分析 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8 4.1 分析内容 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8 4.2 分析 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8 第五部分 法律/行政策略 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 9 第六部分 中心的职责 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 1<>0 无菌工艺检查的评估指南 „„„„„„„„„„„„„„„„„ 1<>0 A. 组分的储存和准备 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 1<>0 <#004699'>B. 评估系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 11 C. 主要系统和工艺 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 12 a. 环境监测 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 12 <#004699'>b. 设备清洁/消毒 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 13 D. 生产设施 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 13 a. 更衣 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 13 <#004699'>b. 冻干 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 13 c. 冻干验证 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 14 E. 辅助系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 15 F. 除热原 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 15 G. 容器和封口材料的完整性 „„„„„„„„„„„„„„„„„ 16 H. 灭菌系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 17 a. 总则 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 17 <#004699'>b. 蒸气灭菌 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 17 c. 蒸汽灭菌验证 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 18 d. 干热灭菌(不包括除热原) „„„„„„„„„„„„„„„„„ 19 e. 化学灭菌/消毒/ „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 21 f. 化学灭菌验证 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 21 g. „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 环氧乙烷气体灭菌 21 h. 环氧乙烷验证 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 23 i. 辐射灭菌 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 24 j. 辐射灭菌验证 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 25 k. 无菌除菌系统 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 26 l. 无菌灌装验证 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 28 I. 实验室 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 29 a. 稳定性和有效期 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 29 <#004699'>b. 无菌测试 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 29 c. 热源检测 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3<>0 d. 环境 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3<>0 e. 校正 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3<>0 I. 计算机 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3<>0 J. 生物指示剂的用法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3<>0 第一部分 背景 该程序适用于所有无菌药品的生产,包括无菌原料药,眼科用药,小容量注 射剂(SVP),大容量注射剂(LVP)以及其它无菌制剂。 生物产品,兽药和生物分析药品不在本程序管辖范围内。 第二部分 实施 2.1目的 为确定某无菌原料药,无菌制剂生产者符合食品、药品和化妆品法案和药品生产质量管理规范的规定(cGMPs),提供进行检查的指南。对那些已发现不符合上述要求的企业采取适宜的行动。获得关键行为的资料,识别出需要采取纠正措施和改进的行为,评估无菌制药行业药品生产质量管理规范的实施现状。 2.2程序实施指南 对无菌药品生产企业的检查有两种检查方法:全面检查和简略性检查。在简略性检查里,只检查影响无菌药品质量的主要系统的关键部分。如果所得到的资料表明该企业的行为符合cGMPs,检查可以就此结束。 应当指出从任何方面来说,这种检查并不限制检查员的主动性。如果在本检查所列的系统之外发现了可疑的问题,鼓励检查员根据他/她的意愿扩大检查范围。 全面检查是对关键生产系统和工艺及其验证进行的深入检查,目的是对企业所有行为进行监督。 要完全了解全面检查和简略性检查所覆盖的范围,参见第三部分――检查及附件A。 对企业进行检查时应执行本程序。 应考虑由熟悉所检查工艺的检查员,和化学家,微生物学家,和工程师(适宜时,),组成一个小组进行检查。 检查员或小组成员应具有丰富的无菌药品生产经验和在注射剂生产,灭菌方法,程序和设备方面受过较好的正规培训。微生物学家应有无菌/热原检测经验和经历过无菌药品检查。 第三部分---检查 参考CP 7356.<>0<>02,药品工艺检查,以寻求cGMP检查方面的基本资料。 在对国外的检查也应执行本程序,并将对检查的时间限制考虑进去。 本程序提供两种检查选择:简略性检查和全面检查。在决定采用何种检查方式时,可以运用下面较适宜的评估方法。 3.1.审核和评估 初次检查应采用全面检查法,也可根据区域分局的意愿在监督的基础上采取全面检查。 虽然不能指望每两年一度的检查都采用全面检查法,至少可以在较不频繁的时间间隔内采用该方法,如可以在每三年或四年的检查时。而且,一旦所获得的资料导致对该企业生产质量可靠的产品的能力发生怀疑时,就可以采取适宜的深入检查。 在对一个企业的初次检查不能采用简略性检查,当该企业的历史记录表明一时符合一时又不符合时,也不能采用简略性检查。区域分局应当利用一切资料,诸如,样品分析历史纪录,投诉情况,产品召回,等,来确定对某一特定的企业是否适合采用简略性检查。 3.1.1.将现在运作情况与以前检查所做的现场检查报告(EIR)进行比较确定是否有变化发生。 出现下面这些变更时应采取全面检查: 3.1.1.1.对生产线或工艺的变更导致可能出现新的交叉污染。 3.1.1.2. 需要有新的专门技术,重要的新设备,或新设施的予以配套的新工艺的运用。 3.1.2.评审该企业的顾客投诉档案,药品问题报告程序,年度产品评审等。并确定顾客投诉的类型(或区域分局能够得到的其它资料)及企业内部拒收记录或重新加工批是否足以导致将本次检查延伸为全面检查,以发现该企业在工艺,系统或管理方面的缺点。 3.1.3.如果没有明显的变化发生且也没有发现违背cGMP的情况,采取简略性检查是适宜的。 3.1.4. 如果发生了最大变更,或如果发现了违背的或潜在违背cGMP的情况,应将检查延伸为全面检查以提供适宜的检查范围。 3.1.5.如果需要将检查延伸为全面检查,只能将检查范围延伸至存在疑问的一般产品或工艺。 3.2.简略性检查 该检查是一种为维持对企业活动的监督而进行的受到较多限制的检查。就像下面描述的一样,简略性检查作为例行检查是较适宜的且能够满足两年一度的检查要求。采用这类检查能够节省检查方面和事务性资源。 3.2.1.除不必覆盖对这些系统的验证和先前的全面检查已覆盖到的工艺以外,此类检查应覆盖全面检查所列的那些条款。 在对一个企业生产设施进行检查时应包括对该企业生产的产品的具有代表性数量的主生产记录和批生产记录进行审核(至少5批)。应包括在以前对该企 业的检查中出现问题的产品。在对实验室进行的简短检查中应抽查一定数量的测试记录(至少1<>0份)以确认各批均经过适宜的测试并符合相应指标。 应特别注意该企业的包装与贴签管理。发现任何不适当的控制均表示应采取全面检查。如果遇到下列类型的操作,应对该企业的贴签系统进行深入的检查: ,不同产品使用尺寸,形状和颜色相似的标签。 ,使用了外观相近裁切式标签且最终产品没有某种类型的1<>0<>0,电子系统确认。 ,如果没有按照现行的规定尽可能减少使用多联印刷裁切式标签。 ,如果该企业在过去两年里有不止一次因为误贴签而召回产品。 ,如果该企业将产品装入没有贴签的容器内,该容器稍后将贴上复合专有标签。 如果简略性检查没有发现严重的违背情况,也没有要求采取全面检查的其它因素,采用简略性检查是适宜的。 关于CGMP在原料药生产中的应用方面的指导,参考“化学原料药生产检查指南”。 3.3.全面性检查 当初现下列情况时采用全面性检查:(1)对某药品生产企业的初次检查;(2)在对某企业采取管制动后的首次检查;或(3)在简略性检查中搜集的资料表明该企业的运作在或可能在一个或多个系统内存在缺陷。必须对可疑的企业的所有生产,支持,和文件系统进行深入的检查。然而,这种深入检查也可以局限于―根据检查员的判断――存在缺陷的那个系统。 不要期望采取此类检查会必然导致采取管制行动。 3.3.1指导原则 检查应专注于影响该企业生产的无菌药品的安全性和有效性方面的主要系统。 ,药品的灭菌程序;成分;容器/封口材料;产品接触的设备与表面。 ,水系统 ,空气处理系统 ,环境监测系统 ,对来料的处理 ,包装与贴签 ,实验室 ,冻干(如适用) 3.3.2.建议选择一个产品彻底检查;如果该企业使用多种产品灭菌工艺,应 从每一种灭菌工艺中选择一个具有代表性的产品。 当选择一种药品检查时,应考虑药品问题报告程序所报告的或列在该企业顾 客投诉文档内的产品。 3.3.2.1应当报告的药品资料 A.所选择的药品名称 <#004699'>B. 规格 C.含量; D.批数量; E.每年批次数; 应描述该企业生产的无菌药品的类型; F.小容量注射剂; G.大容量注射剂; H.眼用制剂; I.无菌耳用制剂; J.无菌原料; K.其它(应标示清楚); 应注明这些药品是否是冻干的。 报告还应就所检查的每一种独特的药品和灭菌工艺分别描述。 3.4.附录A已为灭菌工艺检查中应评估的资料的类型提供了参考指南。 3.5 样品采集 既可采集文件样本也可采集实物样本,在可能时包括过程样品,以为检查中 遇到的可疑的劣药和假药问题提供文件证明。 如果怀疑受到微生物污染,在可能时通过提取记录和在可能发生污染的部 位,如注射用水系统,以无菌方式采集物理样品,证实可能导致产品微生物污染 的条件。也用考虑抽取初始无菌测试阳性产品的样本。 如果所估计的微生物污染水平较低可疑不抽取物理样本。 当检查发现表明不正确的生产方式已经可能在产品中引入微粒或对最终产品的控制不足以保证拒收该部分产品时,应抽取样本进行微粒污染检查。 3.6 样本大小 要获得用于内毒素或无菌评估用的样本大小方面的指导,参考相应的药品监督要求。适宜时,此类取样应按照该程序下区域分局的规定进行。 3.7 报告 检查员应使用IOM的59<>0,591,和592部分作为编写检查发现报告的指南。 对根据HFD-33G所特别指派的任何检查,应对所有适宜的范围进行全面检查并应报告对所有企业的检查结果,不论是何种类型的检查。 作为对疑问的响应应该附上标准操作规范,质量标准,或其它文件,倘若在所有随后的叙述里能够对响应或缺陷进行清晰的描述的话,应清晰地表明该缺陷是可以接受的,如果发现有潜在的严重危害到人体健康的问题应立即通知部门主管。 第四部分—分析 4.1分析内容 应根据样品的性质进行下列相应项目的分析: ,常规的化学分析 ,.无菌测试 ,其它微生物检验 ,质谱法分析化学交叉污染 ,核磁共振分析化学物质交叉污染: ,抗生素分析 ,生物检定 ,注射剂内的不溶性微粒 4.2分析 1.应对样品进行分析查看其是否符合适宜的指标。核查性分析应采用法定的方法,或当没有现存的法定方法时,可以采用经过验证的其它方法。 2.当存在交叉污染时,应采用另一种方法予以确认。光谱法,首选如质谱(MS,) 核磁共振(NMR), 紫外可见(Uv,visible),或红外(infrared)。然而,倘若色谱机理不同(如,离子对与传统的反相HPLC),也可采用另一种色谱方法。 3.无菌测试方法应基于USP和无菌分析手册。其余微生物检查方法应基于USP的适宜章节和生物分析手册(BAM),6th版,VII章,沙门氏菌和现行的增补版。 第五部分,法律/行政策略 在决定是否需要采取法律/行政行动时(如;不批准NDA/ANDA),应考虑该药品的治疗重要性和违背GMP对该药品潜在的不利影响。 当考虑到这种违背行为的性质与该药品的治疗重要性有关时而且已确定它们对消费者的只有极小的危险时,初步行为是寻求让企业管理层自觉采取纠正措施。然而,这并不意味者对这种情况不会采取法律行动。区域分局应要求以书面的形式呈报有关该企业管理层自觉采取纠正措施以符合相应要求的信息并应附 有完成计划时间表。现场检查办公室应确定该时间表的时间安排是否合理并监督整个进程。 当自觉性行动没有完成或当所发现的偏差对消费者构成威胁时,应建议采取法律和/或行政行为。当决定采取何种类型行动时,起初的决定应以问题的严重性和能最有效的保护消费者为基础(如,当发现注射剂非无菌时,可选择强制令/召回等行动)。应同时遵循执法手册中的专门指导部分。 注:假如对CGMP缺陷已做了详细的记录的话,缺少明显不符合规定的样品实物并不阻碍采取执法和/或行政行动。样品实物符合标准也并不构成根据CGMP方面的指控继续采取行动的障碍。 *下面列举了中心认为应采取法律和/或行政行动的例子。 1.受到污物,致病菌,毒性化学物质或其它化学药品污染;或有明显的污染可能,有明显的污染途径,诸如空气传播或通过不清洁的的设备。 2.不能保证每批均符合既定的,诸如NDA,USP,,客户的指标,和标称的指标。 3. 销售不符合既定指标的药品。 4.使用没有经过正确验证的检验方法。 5.为达到稀释和隐匿热原、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合,或 将不符合标准的批与一个符合标准的批混合以得到一个符合最低指标的批。 6. 不能保证每批都具有均一的特性和均匀的质量。 7.包装和贴签的方式存在贴错标签的严重危险,如使用了外观相近的裁切式标签而最终产品没有某种类型的1<>0<>0,电子确认系统。 8. 没有保持适当的记录,包括: o生产日期; o生产的数量; o 批号; o 测试结果与日期; o贴签记录和所使用的标签样张; o负责完成关键步骤人员的签名包括: (1) 确决定产出量; (2) 检查贴签后的容器以保证贴签正确; (3) 检测以决定是否符合指标; (4)混合,如需要; (5) 确认按照既定的生产方法生产; (6) 评审生产和检测记录并批准产品放行销售。 9. 没有按批号记录销售情况以便可以及时召回。 1<>0. 没有能确定在使用期限内质量稳定的任何资料。 第六部分―中心的职责 药物质量评价处(HFD-33<>0)将评估所有的报告。并将与现场检查办公室, ORA和总部相关部门共享评价结果。 无菌工艺检查的评估指南 为评估特殊的药品,生产系统,和质量控制方法提供了下列参考。 为便于参照现场检查报告中叙述的内容各问题均进行了编号。 A.组分的储存和准备 1.该企业是否有适当的书面程序描述物料的接收,处理,该程序应能确保其无菌,无热原。 2.对所有产品是否执行这些程序, 3.是否使用着色剂, 4. 该企业是否有适当的书面控制程序描述标签及包装材料的接收,储存,取样,发放及其物料平衡。 5.该企业使用切割式还是卷式标签, 6. 对不同品种或含量的产品是否使用颜色。形状,大小和格式相似的标签, 7.该企业使用电子标签确认系统吗(条形码,机器视觉系统等),予以描述。 8.接收时,生产时是否对标签进行确认, 9.是否在线打印标签内容,批号,有效期等, 1<>0.该企业使用专用的包装线吗, 11.是否以统计学方法对接收的标签进行抽样,描述取样方法。 12.标签是由企业制剂印制还是由外部供应商印制, 13.在药品生产中这些程序是否已经得到了完全正确执行, <#004699'>B.评估系统 14. 该企业是否有供应商审计SOP, 15.该企业是否已经对(a)原料(<#004699'>b)容器(c)封口材料,和(d)标签 供应商进行了审计,报告最后审计日期。 16.该企业是否有药品生产和过程控制的书面程序, 17.生产和过程控制记录经过该企业的质量管理部门和指定的部门批准了 吗, 18.这些过程控制记录是否专为所生产的药品准备的, 19.简要描述该企业对上述标准操作规范进行变更的程序。 2<>0.该企业有用于在批产品放行销售前评估和批准所有的批生产和控制记 录的书面程序吗, 21. 这些程序在所抽查的药品的评估中得到了执行了吗, 22. 该企业制定了什么样的程序针对批生产记录中出现无法解释的偏差,或批失败或其任何一种原料不符合指标进行调查, 23. 在所抽查的药品出现批偏差/失败时这些程序得到了完全和彻底执行了吗, 24. 该企业是否有书面的控制机制,包括变更控制程序,来确保认所生产的药品符合既定的标准, 25.是否对所生产的药品进行指定的过程和产品检测, 26. 是否符合所有的指标, C.主要系统和工艺 a.环境监测 27.向关键区域(产品暴露和灌装区域)输送的空气经过HEPA过滤器过滤并保持正压吗, 28.输送至关键区域使用点的空气通过层流罩传送,速度是多少,是否测定 关键区域或过滤器表面风速, 29.输送至控制区的空气是如何过滤的(非无菌药品,过程物料,和容器/封口材料的准备区域), 3<>0.该企业下列区域的空气质量等级是: a.产品暴露区域 <#004699'>b.灌装区域 c.周围区域 31.厂房分级是以联邦标准2<>09d或其它为基础, 32. 测定HEPA过滤器效果吗, 33. 多长时间测定一次HEPA过滤器的完整性,用什么方法测试, 34.多长时间检查一次HEPA过滤器的空气流速, 35.该企业对不同级别的区域有书面的监测程序吗,该程序描述了取样位置,与工作性质的关系,取样频率及科学合理的取样计划吗,描述制定取样程序的基础。 36.生产过程中对所有级别的区域取样检测活性和非活性颗粒吗, 37. 报告对下列区域用动态取样方法取活性样品的频率: a. 产品暴露区域 <#004699'>b.灌装区域 c.周围区域 38.报告所使用的限定值,取样周期长度,和取样是在动态还是静态时进行的。 39.报告所使用的活性取样仪器类型(STA,离心取样器,等) 4<>0.该企业有数据表明这些取样器能够使微生物恢复生长,而不会有诸如因微生物或培养基受到碰撞或干燥而对其存活性造成有害影响吗, 41.报告每个取样点的实际空气取样量。 42. 测定沉降菌吗,描述暴露时间长度;取样频率;位置(包括接近关键操作部位);微生物限定值。 43.通常鉴别所发现的微生物吗,做到什么水平(种,属), 44.活性微生物监测程序中使用的培养基能够检测到霉菌,酵母菌,通过增 菌研究能够检测到细菌吗,是否进行厌气菌监测, 45.使用什么培养基, 46对抗生素或其它抗菌药/细菌抑制剂使用灭活剂吗(如,青霉素酶),该 企业能表明它们有效吗,(能拿到记录吗,计算正确吗,) 47. 培养时间多长,培养温度多少, 48.对下列区域多长时间测定一次非活性尘粒, a.产品暴露区域 <#004699'>b.灌装区域 c.周围区域 49. 使用什么样的取样装置,空气取样量多少, 5<>0. 每个位置取多少样,对结果进行平均吗, 51.取样仪器最近是什么时候校正的, 52.在所抽取批次的药品生产时,环境监测结果合格吗,(描述所有偏差和 企业的反应)。 53.多长时间监测一次灌装间工作人员, 54.该企业对人员监测的预警值和动作限值是多少, 55.进行了什么类型的监测, 56.该企业有对与药品接触表面进行监测的书面程序吗, 57. 对与药品接触表面的检测采用了什么类型的监测仪器(RODAC,擦拭等), 58.上次现场检查后空气处理或环境检测系统有任何变更吗,管理层有没有对变更进行评估以确定是否需要再验证, <#004699'>b.设备清洁/消毒 59.有描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌的书面程序吗, 6<>0.这些书面程序是否描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌, D.生产设施 a.更衣 61.简要描述该企业的起始更衣程序和气闸后的再更衣程序。 <#004699'>b.冻干 62. 如果冻干是由一家外部企业完成的,报告该企业的名称和地址。如果冻干是在企业内完成的,报告下列内容: 63.冻干机的制造商 64.企业冻干产品所占的百分比。 65.描述冻干设备内的加热和冷冻系统;用什么气体排除真空及其是否是无菌的;和温度控制系统。 66.简要描述要冻干无菌产品的准备情况,包括当装入冻干机时保护产品免受污染的程序。 67.药品是如何上塞的, 68.如果是自动进行的,是在真空条件下,如果不在真空条件下,使用何种气体及该气体经过灭菌吗, 69.如果药瓶是在冻干腔室外上塞的,描述在该阶段如何保护已冻干的产品免受污染。 7<>0.该冻干机可以蒸气灭菌吗, 71.描述在同品种不同批之间和不同品种之间冻干腔室的清洁程序(包括所使用的灭菌剂/清洁剂和暴露周期)。 72.惰性气体和空气供应管线是如何清洁的、灭菌的, c.冻干验证 73. 冻干产品的无菌处理过程是否经过下列验证: (a)培养基灌装研究 (<#004699'>b)其它(予以描述) 74.如果进行了培养基灌装验证,所进行的灌装是否专门为评估该冻干工艺而做,还是作为无菌灌装工艺的一部分, 75.是否使用了同药液灌装一样的接受标准(允许的污染比例),如果不是,使用了什么标准, 76.灌装的数量是多少, 77.在验证阶段,冻干腔室拉到多高的真空, 78.培养基灌装瓶在真空状态下在冻干腔室内停留的时间与实际生产时保留的时间相同吗, 79.培养基冻结了吗, 8<>0.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机装载过程中进行环境监测, 81.该企业是否有在上述操作以后进行培养基增菌培养的数据。 82.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机卸载过程中进行环境监测, 83.使用什么排除真空(氮气,空气,其它气体), 84.该企业是否对每种产品的冻干周期(如,时间,加热速度,温度,共晶熔化时间)进行了验证,(检查所抽取的药品和至少三个具有不同的物理和化学性质的其它药品的验证记录)。 85.审核上述所说产品的最少三批冻干生产记录。周期参数和所观测的结果在验证范围内吗, 86.该企业的接受和不接受标准是什么,包括性状,湿度,等项目吗, E.辅助系统 a.注射用水 87.该厂的原水是什么, 88.简要描述在认为可以用于生产之前对原水所进行的处理。 89. 什么样的水可用于: a.原料的混合 <#004699'>b. 非产品接触面 c.容器及封口材料的清洗 d.容器及封口材料的最终淋洗 e.产品接触面的最终淋洗 f.用于生产无菌药品的水 9<>0.用什么样的工艺制备注射用水/无菌注射用水, 91.如制备的是蒸馏水,简要描述生产,输送和储存系统和温度。 92.简要描述对注射用水系统的热原/微生物控制。 93.该企业是否有书面程序详细规定所使用的各种水的指标和监测计划, 94.检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产后一个月的工艺用水取样检测结果,是否合格,(如果不合格,描述差距及该企业的反应)。 95.自上次检查后工艺用水系统有任何变化吗,有无对这些变化进行评估以确定是否需要重新验证, F.除热原 96.采用何种除热原方法,如果采用的是干热法,报告一个周期的时间/温度。 97.使用注射用水清洗吗, 98. 如果使用的是腐蚀性清洗剂,是什么清洗剂, 99.使用了超滤装置了吗, 1<>0<>0.描述所用的任何其它方法。 1<>01.上述那种方法用于: a. 原料 <#004699'>b.制剂用容器 c.制剂用容器的封口材料 d.接触无菌药品的表面 e.生产设备 f.制剂 1<>02.用什么方法测定内毒素:家兔或鲎试剂(LAL), 1<>03.所有的除热原方法都经过验证已证明内毒素浓度至少有三个对数单位的下降,该企业有最初挑战研究时内毒素回收率数据吗, 1<>04.自上次现场检查之后除热原方法有任何改变/增加/去除吗,这些改变有无经过评估以确定是否需要再验证, 1<>05.如果热原测试是由厂外的机构完成,报告该机构的名称和地址。 G.容器和封口材料的完整性 a微粒 1<>06.评估该企业用于检查微粒数量的方法和标准的适宜性。 1<>07.进行目测检查的操作人员每次持续时间是多少, 1<>08.该企业在微粒方面总体拒绝比例是多少,主要是那种类型的微粒, 1<>09. R报告对微粒来源/类型的调查结果(非目测检查) 11<>0.在评估该企业不溶性微粒控制方法的适宜性时,要目检已通过该企业检查的有代表性数量的样品(至少1<>0<>0个)。报告所检查的数量;通过的数量;失败的数量。(可抽取库存的产品进行此项检查,该企业对不溶性微粒的正常拒绝水平是多少(,),) 111.如果该企业使用了一套自动化的检测方法,提供该设备的名称和灵敏度。 112.该企业对不溶性微粒的预警值,动作值和拒绝水平是多少, 113简要描述当其中一种水平超标时该企业的处理方法(如可能应附上SOP) 114.不溶性微粒检测的频次是多少, 115.如果不溶性微粒的水平是由企业外的其它机构测定的,报告该机构的名称与地址。 116.自上次现场检查之后对不溶性微粒污染的测试有任何变更吗(如,仪器 方面),这些改变有无经过评估以确定再验证的需求, H.灭菌系统 a.总则 117.该企业生产的时哪种类型的注射剂, a. 溶液剂; <#004699'>b.混悬剂; c. 冻干剂; d. 粉末分装。 118. 这些产品用到制瓶(制袋)、装填,封口联动机器了吗, 119.上述哪种产品是采用无菌工艺生产的, 12<>0.可以采取最终灭菌法生产的产品有采用无菌工艺生产的吗,(如有, 描述该企业无菌工艺生产这些产品的理由)。 121.该企业所有的无菌灌装药品含有防腐剂吗,他们通过了USP防腐效力 测试了吗, 122.如果在检查现场得不到所要的资料,应记录何处可以取得该资料。 如果该企业没有对特别参数进行记录,或不愿意出示,应记录由此可能产生的影响。 注:如果在生产和/或验证阶段使用了生物指示剂,列出所使用的各种指示剂资料。 123.合同灭菌商:如果所检查的企业是一家合同灭菌商,选择一种原料药/容器,封口系统并跟踪一个完整的灭菌过程。尽可能完成多一些项目,特别是通则项下和该原料药/容器,封口系统中所用的灭菌方法类型。有关FDA对合同灭菌商的责任和地位方面的政策参见达标政策指南715<>0.16。 <#004699'>b.蒸气灭菌 124.报告蒸汽灭菌器(高压灭菌器)的制造商。 125.该高压灭菌器内部容积是多少, 126.灭菌剂是什么(如,蒸汽,过压空气,过热水), 127.如果有夹层,相对腔室而言夹层保持多少压力/温度, 128.使用什么类型的过滤器及多长时间对其进行一次完整性测试, 129.过滤器是疏水性的吗,为防止产生冷凝水对过滤器壳体加热吗, 13<>0. 灭菌周期控制是手动的还是程控的, 131.使用的是什么类型的监测和控制传感器(如,玻璃水银温度计,热电偶,RTD,压力表), 132.这些传感器是如何校正的,基准可追溯至NIST吗, 133.如果该高压灭菌器装有蒸汽喷嘴,对其进行描述(此种情况应有不止一个蒸汽进管) 134.如果该企业使用有不止一台高压灭菌器,蒸汽生产系统的能力是多少, 135.灭菌周期参数是多少,(将主工艺记录/SOP中的参数与所抽取产品的生产记录进行比较)。 136.该企业下列指标的参数和实际观察到的参数是多少: a.时间 <#004699'>b.温度 c.压力(psi) d.压力降速度(按压力对时间描述) 136.周期控制传感器装在什么位置, 137. 上述参数是如何监测的(如未监测,应说明): 138.在每个灭菌周期内均监测冷点吗, 139.报告其它特性(如,空气质量,水质,预警值,等)。 14<>0.自上次现场检查以来该蒸汽灭菌系统有任何变更吗,这些改变有无 经过评估以确定是否需要再验证, c.蒸汽灭菌验证 141.该企业是否有书面验证程序,包括: (1)设备的安装确认; (2)设备运行确认; (3)带产品的性能确认; (4)什么情况下系统需要再验证和执行程序。 142.验证文件是否包括: (1)空载热分布研究; (a)运转次数; (<#004699'>b)是否确定冷点; (c)报告该企业允许的偏差和实际发现的偏差; (2) 所进行的热穿透研究; (a)对每一种装载形式/对使用的每一种体积的容器都进行了验证, (<#004699'>b)每一种形式的运转次数, (c)每一种形式均测定了冷点了吗, (3)使用的是那种温度测量系统,其对每一个热电偶均打印出独立的读数 吗, (4)使用的是什么类型的热电偶,在每次运转前后均校正了吗, (5)校正时用了冰点参照标准了吗, (6) 高温对照标准是否均有NBS可追溯性吗, (7)如果在验证时使用了生物指示剂: (a)指示剂类型; (<#004699'>b)指示剂来源; (c)是哪种微生物, (1)浓度是多少, (2) D值是多少, (d) 生物指示剂是以“终点”还是“数量减少”方式使用的, (1)如果发现了生物指示剂阳性(这是不希望出现的),该企业做出了什么反 应,现场检查报告应包括记录和反应。 143.在验证时,如发现了热分布或热穿透研究不一致,该企业是如何纠正的 或就这样接受了吗, 144.该企业是否根据容器大小,产品粘性等确定了延滞时间了吗,是否分别 调整了灭菌周期, d.干热灭菌(不包括除热原) 145.如果干热灭菌是由外单位给做的,报告其名称和地址。 146.如果干热灭菌是企业自己完成的,报告下列内容: a.灭菌器制造商; <#004699'>b.尺寸(内部体积); c.加热源的位置; 147. 该灭菌器是装备有风扇还是仅靠对流进行热分布, 148.冷却用空气经过HEPA过滤吗, 149.多长时间测定一次HEPA过滤器的完整性, 15<>0.灭菌周期是人工控制还是自动控制的, 151. 使用的是什么类型的监测和控制传感器(如,玻璃水银温度计,热电 偶,RTD,压力表),多长时间校正一次, 152.灭菌周期参数是什么(将主工艺记录/SOP中的参数与所抽取的产品的 生产记录进行比较), 153.该企业对时间和温度的指标和实际观察到的参数是多少, 154.周期控制传感器装在什么位置, 155.上述参数是如何监测的(如未监测,予以说明) 156. 报告其它参数(如,空气质量,报警值,等)。 如果在日常生产周期内使用了生物指示剂,完成附件<#004699'>B部分。 157.自上次现场检查之后该干热灭菌系统有任何变更吗,这些改变有无经 过评估以确定再验证的需求, 158.该企业有包括下列内容的书面验证程序吗: (a)设备安装确认; (<#004699'>b)设备运行确认; (c) 带产品的性能确认; (d)什么情况下需要进行再验证和具体执行程序。 159.验证文件是否包括: (1)空载热分布研究; (a) 运转次数; (<#004699'>b) 测定冷点了吗; (c) 报告期允许的偏差和实际发现的偏差; (2)进行了下列热穿透研究:; (a)对每种装载方式/所用的不同大小容器; (<#004699'>b)每种装载方式的运转次数; (c)每种装载方式均测了冷点了吗, (3) 使用的是什么类型的温度测试系统, (4)每次使用前后均对热电偶校正了吗, (5)校正时用了冰点参照标准了吗, (6) 高温参照标准是否均有NBS可追溯性, (7)如果在验证时使用了生物指示剂: (a)指示剂类型; (<#004699'>b)指示剂来源; (c)微生物的类型; (1)浓度; (2) D值; (d)生物指示剂是以“终点”还是“数量下降”方式使用的,如果发现了生物指示剂阳性(这是不希望出现的),该企业做出了什么反应, 16<>0.在验证时,如发现了热分布或热穿透研究不一致,该企业是如何纠正的或就这样接受了吗, 161.该企业是否根据容器大小,产品粘性,等确定了延滞时间了吗,是否分别调整了灭菌周期, e.化学灭菌/消毒/ 162.什么产品(容器/封口材料;生产设备)用此方法灭菌, 163. 灭菌剂是什么,灭菌剂浓度和暴露时间是多少, 164.在经灭菌剂暴露消毒后,被灭菌物经过最终清洗和/或经空气风干吗, 165.报告最终淋洗水的质量和空气的质量。 166.简要描述在使用前是如何保护被灭菌物免受污染的。 167.有书面程序详细描述所有的化学灭菌工艺吗, 168.在所抽取的药品的生产过程中这些程序得到执行了吗, f.化学灭菌验证 169.描述该企业对所使用的所有化学灭菌工艺的验证情况,包括文件的完整性,挑战性研究所使用的微生物类型,和结果。 17<>0.自上次现场检查之后化学灭菌方法有任何改变吗,这些变更是否经过评估以确定是否需要再验证, g.环氧乙烷气体灭菌 171.如果环氧乙烷灭菌是由外面企业完成的,报告其名称和地址。 172.如果环氧乙烷灭菌是企业自己完成的,报告灭菌器的制造商名称。 173.环氧乙烷灭菌装置的内部容积是多少, 174. 环氧乙烷与载气的比例是多少(,)(如,12% 环氧乙烷/88%氟利昂;1<>0% 环氧乙烷/9<>0% CO,等), 175.该气体有分析报告吗或有用户自己检测(说明哪一种), 176.指出所抽取的药品生产过程中,经过环氧乙烷灭菌的是设备、容器、封口材料还是其它。 177.灭菌周期是多少,(将主工艺记录/SOP中的参数与说抽取的产品的生产记录进行比较), 178.进行预处理了吗(说明是灭菌室外还是室内,或都做,在灭菌周期的开始阶段), 179.该企业工艺中对时间,相对湿度和温度的指标和观察到的参数是多少, 18<>0.在预先调节湿度的周期内使用了生物指示剂了吗, 周期参数 181.工艺指标中及实际观察到的下列项目的参数是多少: a.真空(mm Hg, in. H2O); <#004699'>b.除真空外的其它排除空气的方法(在充环氧乙烷前或充气过程 中); c.温度; d.运行压力; e.相对湿度(,); -在灭菌周期一开始; -在灭菌过程中; f.当将气体注入灭菌室内时是否预热(热交换器)或保温; g.灭菌室内气体浓度(mg/L); h.用循环风扇吗, i. 产品暴露在灭菌剂内的时间(hrs.); j.使用多次排空周期吗,(排空次数) k.下降或排空速度; 182.如何监测上述各参数,(当没有监测时应说明)。 183.说明控制向灭菌室内增加环氧乙烷的方法(如,灭菌室内压力,环氧乙烷浓度分析,环氧乙烷总量测定,等)。 184.说明在灭菌周期内加湿的方法 185.如果该企业使用不台一个环氧乙烷灭菌器,或者在一个环氧乙烷灭菌系统内有多个环氧乙烷灭菌点,当所有的灭菌室/灭菌点均同时运行时,该系统维持既定的环氧乙烷浓度水平的能力是多少, 186.说明从汽源起的供应线长度,内径,该供应线所服务的设备数量。 187.对通风区域和灭菌工作区的环氧乙烷浓度进行检测吗,说明浓度。 报告附件<#004699'>B所要求的有关所使用的生物指示剂资料。 残留程度 188.报告用于确保能将环氧乙烷的残留去除的程序(说明时间,温度等)(如,存放在强制通风区域,存放在仓储区等)。 189.报告企业制定的残留指标和符合情况,如果存在的话。 19<>0.该企业规定的和实际监测到的环氧乙烷浓度(ppm),乙二醇乙醚浓度(ppm),氯乙醇浓度(ppm)分别是多少, 191.残留水平是按照相关标准建立的吗, 192.要拿到消散曲线(当拿不到时应说明) 193.如果产品内的残留水平是由该生产企业以外的机构测定的,报告该机构的名称和地址。 194.自上次现场检查之后该环氧乙烷系统有任何改变吗,这些变更有无经过评估以确定是否需要再验证, h.环氧乙烷验证 195.该企业有书面验证程序,用于: (a)设备安装确认 (<#004699'>b)设备运行确认 (c) 带待灭菌产品的性能确认 (d)什么情况下需要再验证和具体执行程序。 196.验证文件是否包括: (1)空载室内温度分布研究 (a)研究的次数 (<#004699'>b)所使用的探头数量及其位置 (c)报告企业允许的偏差和实际发现的偏差 (2)空载室内环氧乙烷浓度分布研究 (a)研究的次数 (<#004699'>b)所使用的探头数量及其位置 (c)报告企业允许的偏差和实际发现的偏差 (3)空载室内相对湿度测量研究 (a)研究的次数 (<#004699'>b)所使用的探头数量及其位置 (c)报告企业允许的偏差和实际发现的偏差 (4)所进行的热/ 环氧乙烷穿透研究 (a)对每种装载形式均进行了研究 (<#004699'>b)每种装载形式运转的次数 (c)每一种装载结构均进行了“冷点”测试 (5)使用的是什么类型的温度/ 环氧乙烷/相对湿度测量系统, (6)该仪器按照既定的计划校正了吗,当需要是能追溯至NIST 标准吗, (7)在进行每次研究前后测量系统均经过校正吗, (8)如果在验证中使用了生物指示剂: (a)指示剂的类型 (<#004699'>b)指示剂来源 (c)所用的微生物种类 (1)浓度 (2) D值 (d)其放置是否以热/环氧乙烷穿透研究数据为基础, (9)生物指示剂是以“终点”还是“数量减少”方式使用的, (1<>0)如果发现了生物指示剂阳性(这是不希望出现的),该企业做出了什 么反应, (11)如果不是使用生物指示剂来测定灭菌效果,采用了什么方法, i.辐射灭菌 197.指出在所选择的产品生产过程中,用辐射法灭菌的是设备、容器、封口 材料或其它物料,。 198.报告以下内容 a.灭菌器制造商 <#004699'>b.放射线类型(如,β,γ) c. 辐射源(如., 钴 6<>0) d.放射量计的类型和供应商 e. 装载物内放射量计的摆放方式 199.如果辐射灭菌是由外部企业进行的,报告其名称和地址。 2<>0<>0.对放射量计确认的方法(如, NIST起始对照源的可追溯性,等)。 2<>01.如果辐射灭菌是企业自己完成的,灭菌周期参数是多少,(将资料与 所抽取的药品相比较)。 2<>02. 企业对下列指标的参数和实际测定的水平是多少: 暴露时间 a. (1) 分批,报告时间 (2) 按连续性流程,报告传输装置速度 <#004699'>b.单位时间剂量(Mrad/hr.) c.单位时间剂量的均一性 d.总剂量(Mrad) 可接受的最大剂量 可接受的最小剂量 e.温度 2<>03.该企业是如何按照辐射源衰退调整暴露时间的及何时进行调整, 2<>04. 该企业多长时间绘制一次该灭菌室的计量分布图, 2<>05. 对上述参数是如何监测的(当未监测时应说明), 2<>06. 在日常进行灭菌时使用放射量计和/或生物指示剂吗,它们是用来确定一次灭菌能否放行的吗,如果是,附上放行参数。 2<>07.自上次现场检查之后该辐射灭菌系统有任何变更吗,如果有,这些变更是否经过评估以确定是否需要再验证, j.辐射灭菌验证 2<>08.剂量设定:对每种 物料均制定了最低灭菌剂量了吗, 采用什么方法制定该灭菌剂量的,(如,AAMI Bl, 82,等。进行任何剂量设定必须将待灭菌物料的数量和自然生物负荷的抵抗力考虑进去)。 对物料建立了无菌保证水平(SAL)了吗, 2<>09.产品装载模式:对每种待灭菌的物料均确定了一种装载模式了吗,每种装载模式应描述在辐射室内物料单元的装载位置和数量。 21<>0.剂量分布图:用实际物料或用与实际物料密度相近的模拟料对辐射室内物料内部的剂量分布进行测试了吗,, 对有不同输送路径的辐射室,必须对每种输送路径制作物料内剂量分布图。 测出最低和最高剂量区域了吗(对每种输送路径), 211.周期计时器设定:对每一种物料均单独设定周期计时器以确保能获得最低需要剂量吗, 212. 如果在验证时使用了生物指示剂: a.生物指示剂类型 <#004699'>b.指示剂来源 c.使用何种微生物 (1)浓度 (2) D值 213.在验证装载模式下和生物指示剂放置相关的辐射量计是如何放置的, k.无菌除菌系统 粉针分装 214.简要描述制备无菌原料的工艺(即,无菌过滤,结晶,喷雾干燥,环氧乙烷气体处理,等)。 215.生产设施是专用于生产该药品的吗,如果不是,确定可能受到该企业生产的其它药品交叉污染的可能性。 216. 青霉素类药品与非青霉素类药品使用同一设施生产吗, 217.简要描述该企业在实际生产期间对关键区域的环境进行的监测情况(如,如何保持1<>0<>0级条件,取样点在什么位置,监测非活性尘粒吗,) 218.检查几个有代表性生产月份的监测数据。监测结果合格吗,如果不合格,该企业作出了什么反应,检查了几个月的数据, 219.该企业有规定分装粉针的书面程序吗, 粉针分装验证 22<>0.该企业是如何验证分装操作的产品均一性的, 221. 粉针分装程序有无通过用培养基灌装方法,辅料分装方法,或其它方法(描述)进行验证, 222.简要描述培养基灌装方法或辅料分装方法(包括频次,是否作为独立批或混入产品批内;通常分装的容器数量等)。 223.检查自上次现场检查以来培养基灌装/辅料分装的结果(或最少3次的运行结果,以数量大的为准)。结果合格吗,检查了多少批分装的结果, 224.在一次培养基灌装/辅料分装结果不合格后,该企业的有关指标和程序怎么样, 辅料分装 225.使用的是什么辅料, 226.该辅料是如何灭菌的, 227.该企业使用的辅料分装接受标准同培养基灌装标准一样吗,如果不是,且允许的辅料分装的预警值及动作水平较高,确定其理由。 228.辅料分装样品培养多长时间及其培养温度是多少, 过滤除菌 I).除菌过滤器 229.提供该企业使用的除菌过滤器的下列资料: a.类型; <#004699'>b.制造商; c.介质; d.标称孔径; 使用压力; e. f.流速。 23<>0.在使用前后过滤装置均测试压力吗, 231.测试压力与生产中使用的压力有何关系, 232.进行了哪种完整性测试, 233.当过滤器在使用后测试不符合要求时该企业采取什么措施, 234.去年该企业有多少过滤器在测试不符合要求情况发生, 235.过滤器在测试不符合后采取了什么调查行动, 236.该企业是使用单个除菌滤器还是多个滤器, 237.该企业或滤器供应商对每批滤器介质做过细菌挑战性试验吗,概述测试程序(或附上文件) 238.滤器装置是如何灭菌的,灭菌工艺经过验证吗,(附上SOP) 239.滤器经过重新灭菌和重新使用吗,这种方法经过验证吗,(附上SOP) 24<>0.在一批产品生产期间更换滤器吗,其更换频次经过验证吗, 滤器验证 241.该企业或供应商将每种滤器与生产中会遇到的产品组合进行物理和化学挑战性试验以验证滤器-产品的相容性了吗,(如果该试验是由外面单位进行的,报告其名称和地址)。概述试验结果或附上文件。 242该测试的条件尽可能复制实际使用条件吗, 243.跟踪对一种用于给定的工艺和产品的专用滤器的验证,该企业将该验证发现延伸至有着相似的性质和工艺条件的相关产品吗,如果是,是否将这种延伸 的理由文件化, 244.微生物挑战试验 a.使用了最差状况下才能有的微生物了吗, <#004699'>b.挑战试验是否包括: i. 流速,压力,体积; ii.液体的性质,包括pH,离子的浓度,表面张力。对要过滤的溶液有一个表面张力(厘泊)的限值吗,如果适用的话,该企业决定在已延长时间的情况下确定了粘度提高的效果了吗, iii.时间,进行了最差状况的验证吗,例如,该企业正在进行连续性的配制/灌装/封口操作并在使用已延长使用时间的滤器。 II).无菌灌装 245.简要描述制剂从料液配制到灌装到封口的无菌灌装工艺,包括在实际生产过程中对关键区域的环境监测(如,如何保持1<>0<>0级洁净度,取样点在什么位置;对原料测试了微生物负荷了吗,) 246. 检查几个有代表性生产月份的监测数据,包括所抽取批次产品生产阶段。结果合格吗,如不合格,该企业作出了什么反应, 247.该企业有规定液体制剂无菌灌装的书面程序吗, l.无菌灌装验证 248.该无菌灌装程序经过培养基灌装法或其它方法验证吗,(描述) 249. 如果采用了培养基灌装,报告所采用的方法和结果,包括:进行的次数;每次灌装了多少瓶;瓶的大小和灌装量;所使用的培养基,培养周期,温度和结果;允许的污染比例..,对不符合给定标准的结果该企业有什么反应。 25<>0.该企业进行周期性监测或对灌装线用培养基灌装法进行再验证吗, 251.如果使用了培养基灌装法,简要描述其方法(包括频次,是否作为独立批或混入产品批内;通常分装的容器数量,允许的污染比例,等)。 252.检查自上次现场检查以来培养基灌装/辅料分装的结果(或最少3次的运行结果,以数量大的为准)。结果合格吗, 253.在一次培养基灌装/辅料分装结果不合格后,该企业的有关指标和程序有无变动, 254. 对每一班均进行了培养基灌装吗, 255. 所有人员均参与了培养基灌装计划吗, 256.该企业用什么系统保证所有人员均参与培养基灌装计划, 257. 如果在实际生产中使用了终端过滤器,在培养基灌装中使用了吗, 258.培养基灌装使用了多大的玻瓶或安瓿, 261.使用了一种以上培养基吗, 262.在不同生产线之间培养基灌装样品数量不一样吗,(如果是,请解释原因) 263.对每批用到的培养基均进行了增菌试验了吗, 264.在每次培养基灌装时均进行增菌试验吗, 265.何时进行增菌试验(灌装前/后,培养以后等), 266.增菌试验的菌种是USP I或其它来源(如是其它来源,予以描述,包括所使用的微生物类型)。 267.对培养基灌装样品的培养温度和时间是多少, 268. 对阳性瓶内的微生物鉴别出了其种了吗, 269.这些微生物与环境监测中发现的有关系吗, I.实验室 a.稳定性和有效期 27<>0. 所检查产品的有效期是多少, 271.对所抽取的产品的稳定性试验包括防腐剂效力的测试吗, 272.分析方法的来源是什么, <#004699'>b.无菌测试 273.如果无菌测试是由合同实验室做的,报告其名称和地址。 274.该企业有无对该合同实验室的检测方法和检测结果进行审核,最近一 次审核时间是, 275.如果是企业自己进行无菌测试,负责无菌测试人员是什么资格, 276.该企业有用于对产品取样和进行无菌、效价,热原,不溶性微粒检测, 和其它测试的适宜的书面程序吗, 277.检查所抽取产品的三个批号取样和检测记录:所有要求的测试都正确地 进行了吗,测试结果合格吗, 278.审核自上次现场检查以来无菌测试记录台帐,或前六个月的,以时间长的为准。在下列方面该企业的总体失败比例是多少: a.初次检测 <#004699'>b.第一次复测 c.第二次复测 279.在产品灭菌至对样品进行无菌检测通常间隔多少时间,待检样品的存放条件是什么样的, 28<>0.平均每月进行多少批无菌检测, 281.描述该企业对初次无菌检测不合格批产品的评估程序。如何确定属于“假阳性”的,如果不能将无菌失败的原因确定为由生产环境或实验室错误引起,在放行该有疑问的批产品方面该企业做出了什么样的决定,(附上复测记录) 282无菌灌装产品与最终灭菌的产品的“假阳性”比例相近吗,如果无菌灌装的假阳性比例明显高于最终灭菌产品的比例,而且他们都是采用类似的无菌测试方法,那么该比例说明是真的污染而不是“假阳性”,此时就应对无菌工艺进行深入检查。 c.热源检测 283.该企业用LAL测试热原吗,对该方法进行验证了吗, d.环境 284.实验室环境的空气质量是什么样的, 285.无菌检测的专门区域是什么样的空气质量,有层流罩吗, 286.对实验室进行了什么类型的环境监测(如,监测类型与取样位置,取样设备,频次), 287. 将该企业对实验室规定的环境指标与前三个月的监测数据相比较。结果合格吗,如不合格,对于下列方面该企业采取了什么措施: (a)环境指标 (<#004699'>b)在环境测试结果不合格期间生产的产品, e.校正 288.生产中和实验室使用的所有测试,测量,监测仪器(温度计,热电偶系统,压力表,pH计等。)均经过校正吗, 289.是否定期检查仪器的准确性并进行再校正, 29<>0.有书面程序规定对生产和实验室仪器进行校正,周期性检查和再校正吗,包括其时间间隔和指标, I.计算机 291.报告该企业是否采用自动工艺控制系统。报告在该企业能否获得源代码文件. J.生物指示剂的用法 每种生物指示剂和/或产品单独一页 1.使用的是什么类型的生物指示剂(如,接种后的载体,接种后的产品,接种后的模拟产品等), 2.指示剂是买来的(报告品牌和制造商)或是企业自己制备的,(说明微生物的来源,描述传代、储存和制备方法。) 3.使用的是什么微生物(说明种,属), 4.在暴露给灭菌剂之前该生物指示剂的浓度是多少, 5.该企业对每批生物指示剂确定其活性孢子数量吗, 6.该企业或指示剂标称值能符合USP对蒸汽或环氧乙烷用生物指示剂的标准吗, 7.该企业对收到的每批生物指示剂按照USP要求进行测试吗, 8.该生物指示剂的D值约是多少, 9.每次灭菌使用多少指示剂, 1<>0.描述该企业评估灭菌后指示剂的方法(即,USP, NASA,等)。(说明所使用的培养基,最佳和实际培养时间和温度。) 11.这些指示剂是如何包装用于灭菌工艺的, 12.这些生物指示剂放置在最难灭菌产品的位置吗(详细说明), 13.绘一张所选择产品的灭菌装载模式的生物指示剂摆放分布图。 14.将生物指示剂从灭菌器内取出到测试间隔多少时间(hrs.),有这方面的时间规定吗,如果超过了怎么办, 15. 平均每月灭菌柜次是多少, 16.每年有多少次灭菌柜次是生物指示剂阳性, 17.对生物指示剂阳性的批次是如何处理的(放行,改变标签,再灭菌,销毁,等), 18.描述生物指示剂的储存条件: a.房间,橱柜等的类型(如果储存在冷库和冰箱内,说明是否不会冻结); <#004699'>b.温度; c.相对湿度(如知道); d.储藏区与灭菌器的最近距离。 19.如果生物指示剂用于监测环氧乙烷灭菌工艺,描述: a.该批生物指示剂的储存史(包括接收批的有效期,被取样的批等。); <#004699'>b.该批生物指示剂在其制造商处储存了多长时间, c.在使用前该批生物指示剂是否有接触过环氧乙烷的可能性,(如果有,予以说明) 2<>0.如果该生物指示剂是由该使用厂家以外的其它机构测试的,报告该机构的名称和地址。 21.该企业用化学监测器指示暴露周期或测量一个或多个周期性参数吗,(报告类型,品牌和如何使用的)。 Food and Drug Administration Compliance Program Guidance Manual FDA检查员指导手册: 7356.<>0<>02F 56<>0<>02F- Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance) 56<>0<>02F-原料药生产检查(药品质量保证) 目 录 现场检查报告要求 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 55 第I部分 背景 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 56 第II部分 实施 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 57 第III部分 检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 58 第IV部分 分析 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 63 第V部分 法规/行政策略 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 65 第VI部分 参考资料,附件和联系接触方式 „„„„„„„„„„„„„ 68 第VII部分 中心的职责 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 69 附件A „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 69 附件 <#004699'>B „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 72 现场检查报告要求 工艺专论报告 在API检查时,要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况 1(Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化学合成非无菌原料CSN 2(Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化学合成无菌原料药CSS 3(Non Sterile API by Fermentation CFN 发酵生产的非无菌原料CFN 4(Sterile API by Fermentation CFS 发酵生产的无菌原料CFS 5(Plant/Animal Extraction API CEX 植物/动物提取原料药CEX 6(Biotechnology API CBI 生物技术生产的原料药CBI 第I部分――背景 至八十年代后期以来,美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说,这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如,在配制成固体口服制剂,混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外,原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。 FDA长期以来一直认为,收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 21<>0 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括,与其他一起,产品质量是生产出来的,雇佣能够胜任和经过培训的员工,建立适宜的书面程序和管理规定,建立一套在线测试和产品测试系统,工艺验证,和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。 FDA在1991年出版的化学原料药检查指南,在1994年经过少量的编辑变化,包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南,并包含了FDA 对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南,以促进检查的一致性和均一性。 目前,FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP,即从起始原料的使用开始,到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身(即,化学合成工艺和发酵工艺)及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。 该“控制所有步骤,验证关键工艺步骤” 方法包含在FDA的《原料药制造,加工和储存指南》草案内,其在1996年9月2<>0日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载://.fda.gov/cder/api.htm.。 第II部分实施 目的:该符合性程序的主要目的是为对国内和国外各类原料药生产企业的检查提供一份综合性的CGMP检查指南。 程序的管理指导: 该程序仅适用于用于制剂的原料药。原料的定义是任何用于制剂中的物质且当用于制剂生产,加工或包装时,它成为其中的一种有效成分。虽然,FDA一直用“bulk pharmaceutical chemicals”和“bulk drug substances”来描述这些原料,FDA现已意识到“active pharmaceutical ingredient”这个词汇在国 际上得到认同。从这点上来看为了更清晰,FDA在本符合性程序中采用“active pharmaceutical ingredient”这个词。 国内所有药品生产设施的拥有者或经营者,包括APIs,无一例外的谁都要遵守联邦食品,药品和化妆品法案51<>0(g)部分的管制,作为补充,或者按照21 CFR 2<>07.1<>0的要求进行注册并呈报所进行商业化销售的所有药品清单。对外国的药品生产商不要求进行注册,虽然也要求他们列出所进口的或向美国进口的药品的清单。在对外国药品制造商列出药品清单的其他信息请参阅21 CFR 2<>07.4<>0。 虽然,现行的药品生产质量管理规范(CGMP)规定,21 CFR 21<>0 和211,不适用与API,原料药必须符合联邦大法典5<>01(a)(2)(<#004699'>B)部分的要求,即所有的药品均应按照现行药品生产质量管理规范生产。在符合联邦大法典方面,原料药和制剂没有区别,其中任一个不符合CGMP要求都被视为违背联邦大法典。因此,在本文件中,CGMP指的是后者,而不是21 CFR 21<>0 和 211。 例外: 本程序不适用于无菌原料药的灭菌和无菌加工过程,这些过程受符合性程序7356.<>0<>02A,无菌工艺检查的管理。FDA一直将无菌原料药视同制剂管理,并要求其遵守制剂的CGMP规定(21 CFR 21<>0 和 211),理由是他们在不需进一步纯化和处理的情况下,在无菌条件下进行分装以后就成了制剂。 第III部分――检查 对原料药生产企业的检查,不论是国内还是国外,都应该由在发酵,化学合 成,DNA重组和其它生物技术生产方法受过专门教育和/或培训的有经验的检查员来进行。建议在API检查中配备化学家或微生物学家,特别是在评估实验室操作(如,分析方法评估,分析数据,实验室检测方法和仪器方面),建立杂质专论的分析方法分析,发酵生产工艺,复杂的多步骤化学合成工艺。 从事API检查的检查员应指导原料药生产与制剂生产有本质的区别。API通常通过化学合成,DNA重组技术,发酵,酶促反应,由天然材料中提取,或上述方法的结合而生产出来的。API的生产典型的特征是通过不同的化学,物理和生物处理步骤使起始原料和中间体发生重大改变。纯化是其最终目的。与此相反,制剂是由原料药配制而成的,其中的原料药通常受到制剂厂家某种程度的质量控制。最重要的一点是,制剂生产工艺不包括典型的纯化步骤。因此,原料生产中所用到的生产和质量控制以及他们在整个工艺过程中的应用(即,控制的严格程度,书面指令,过程控制,取样,测试,监测和在早期步骤及分离和纯化阶段用到的文件)与在制剂生产厂所见到的是有很多不同的。然而,这种不同只是仅仅反应出生产工艺的不同,而不是说这两类产品在执行GMP的重要性方面的固有区别。 因为,原料药生产企业经常被制剂生产者引用,每一次检查都应尽可能多的覆盖API的生产工艺。这一策略会最大效率的利用FDA的资源并可避免对同一个生产厂重复检查,这样可以覆盖在随后的申请中所引用的不同的API类型。因次,随着本符合性程序的修订版的生效,对所有API生产企业的检查,不论它们是如何生产的,都应是“对符合GMP情况进行确认的检查”。检查应覆盖所指定的特殊的API检查及在过去两年没有检查到的API。对外国API企业来说,检查员应仅检查准备在美国上市或已经在美国上市的原料药部分。 所选择的API范围应包括在制剂申请中引用的那些原料,他们应是有重要治疗价值的,将用于注射剂中的,难以生产的,或那些有符合性方面问题记录的。然而,这并不阻止选择治疗价值较低的原料药来评估特殊的API工艺,也不限定对该企业的检查深度。 进行API检查的检查员应该知道本程序第II部分所述的通用检查策略。考虑到API企业的大小不同,操作的多样性,及质量保证系统,检查员应该仔细的计划对每个企业的检查计划。应特别关注位于发展中国家的API生产企业。API生产中存在于组分,工艺用水和溶剂中的杂质和污染或被带到原料药中去,而且不论是由API生产者还是制剂生产者进行的测试均不能检测到。在检查中,检查员应评估用于提取和纯化工序的工艺用水和溶剂质量,该企业防止API污染/交叉污染的方法,控制杂质的方法,和为每一个API工艺建立完整的杂质专论的程序和测试方法。这些内容的详细部分在FDA1991年9月出版的化学原料药检查指南及其附件A中。 在检查中,检查员应审查去年所生产的批以确定不仅那些被放行的,还应有所有的被拒绝批的情况。还应检查该企业关于API再加工和重新加工的政策。有些批号一开始是药用级,后来又变成技术级。这可能预示着已验证的工艺存在问题。另外,也因对设备清洁验证进行审核以确保企业能把杂质,微生物污染,和内毒素去除到用该原料所做的制剂是注射剂或液体口服制剂时可以接受的水平。 对批准前的检查来说,可以参阅CP 7346.832中提供的指南,批准前检查/调查,并评估制剂申请和DMF中数据的真实性和准确性。按照引用两个符合性程序中的适宜程序分配代码(PACs)报告检查时间,同时应以每个程序的覆盖范围为基础。 国外药品检查程序中的变更 从97年开始,为使得符合性检查过程合理化,CDER同意对国外药品检查程序做几处变更。紧急和调查行动处(ORO/DEIO)将继续同外国政府一起制定国外检查计划,为检查组做旅行安排,解决后勤方面的问题。 然而,新的程序对处理外国企业对FD-483的回复,呈报现场检查报告,和评论外国企业对FD-483的回复是有效的。 检查员应指导外国企业将FD-483的书面回复原件直接交给CDER的符合性办公室,同时给检查组组长一份复印件。文件的回复应交到以下地址: Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD-322 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 752<>0 Standish Place Rockville, Maryland 2<>0855-2737 检查员和分析员应该将关于外国企业对FD-483回复的评论直接交到CDER的国外检查组(FIT)。在相关的地区办公室审查并认可后,所有的国外检查现场 报告(EIRs)将立即送至FIT供评审和最后分类。FIT将继续向外国企业签发警告信,无标题信件和其它信件。FIT也会建议自动延迟外国企业/产品,向评审单位提供建议,适宜时,并要求跟踪检查。 检查 参阅1991年9月FDA的化学原料药检查指南,(1994年修订)以熟悉进行API检查时应考虑不同的区域和原料药品。本符合性程序的附件A是对API检查中所覆盖的区域总结。请将该附件复印在检查中带着。同时获取一份该制剂申请和/或药品主文件(DMF)的复印件,在可以时,在开始检查前审阅这些文件。 根据规定(见 21 CFR 314.44<>0),需要该申请的第三份复印件,增补材料和年度报告,国内企业可直接将这些复印件呈报给起所属地区的FDAS办公室。要求外国申请人将这些申请材料复印件呈报给接收第一和第二份复印件的FDA总部的同一个部门。这使得在开始对外国企业检查前从DEIO处能找到这些文件。 检查人应审核所有获得的资料,包括前次检查资料,FD-483和回复,所有的警告信,该企业符合性历史,样品分析结果,顾客投诉,产品召回等,为检查做好准备。对国内检查而言,可以从每个区域办公室的批准前监督处(PAMs)获得这类信息。对国外检查而言,可以从DEIO或FIT处获得该资料。 检查员和化学家应熟悉其它建议的参考资料包括:行业指南草案,原料药的生产,加工和储存;USP <1<>086>法定物质中的杂质;在测试外来物质和杂质方法上最近的变更。另外,化学家还应与法律化学中心(FCC)接洽以确定应 抽取那种API样品,以避免在不同次的检查间抽取重复的样品。 检查员还应向CDER的案例办公室咨询以澄清所分配的任务以确保了解该企业以前的不足之处。在检查中,应确认该企业在纠正问题方面所做的承诺和改进是有效的。假如在检查中,已确定该企业已经解决了所有不足之处,应将该信息输进CARS计算机系统。 应对每个原料药生产企业所进行的检查中,要进行的产品和工艺“对符合GMP情况进行确认的检查”。.另外,应尽可能的包括过去两年没有检查到的API过程。而且,一旦区域分局接到关于某企业生产有关API质量的负面信息,应进行深入的检查,包括对相关系统和工艺的检查。 将现在的运行情况与前次检查的现场检查报告(EIR)相比较,以确定该企业是否对工艺进行了变更。并且将现在的运行情况与DMF中或制剂申请中所陈述的相比较以确定该企业是否遵守了对FDA的承诺。 在检查中,以下这些发现是扩大检查范围的充分理由: a.由于API工艺或生产线的改变,产生了轻的交叉污染的可能。包括在同一设备和/或设施内加工数种治疗作用不同的API。 <#004699'>b. 新技术,新设备,或新设施的运用。 c. 在DMF或申请中没有引用的,最近在起始原料,中间体,设备,设施, 支持系统,加工步骤,包装材料,和计算机软件方面的变更。 2. 确认最大批量没有超过该企业混合机的最大工作容积。 3. 审核该企业的顾客投诉文档和类型;企业内部拒绝或返工/重加工的API批的记录是否是否有问题;查找该企业在工艺,系统和管理方面的弱点。 4.调查各种原因的API退货。确定该企业是否对退货进行了调查,以找出这些API是否是不符合质量标准或受到了污染。而且,确定退货最终的处理方法,即,是否是再加工了还是报废了。 5.如果所开展的检查是由于该企业被一份制剂申请(NDA, ANDA, AADA)引用为API供应商,应结合申请中的和/或DMF文件中的承诺评估运行情况。而且,要确认申请中的和/或DMF文件中的数据的真实性和准确性。 6. 获取一份所检查的原料药工艺的杂质专论复印件,并将其与DMF中所呈报的杂质专论相比较。 API现场检查报告必须包括: 1.该企业和任何附属公司的历史 2.接收FDA信件责任人的名字,头衔和完整的邮件投寄地址。 3. 所生产的API 目录 工贸企业有限空间作业目录特种设备作业人员作业种类与目录特种设备作业人员目录1类医疗器械目录高值医用耗材参考目录 ,包括每种原料的生产工艺类别(如,非无菌化学合成,发酵,自然产物中提取等)。 4.对外国API生产者,该企业美国代理和/或进口商/经销商的名称,头衔,完整的邮件投寄地址,电话和传真号码。 5.对外国API生产者,应报告过去三年进口到美国的所有原料药,它们的经销人,向这些经销人运送的数量和频次的估计值. 6.对所检查的区域/工艺的描述(即,检查了那些区域,系统和工艺,与谁见了面,在检查时正在进行什么生产活动)。 7.对该企业所有非药品生产活动的描述,如,在处理杀虫剂或其它有毒的化学物质。如果在同一厂房内和/或设备内加工了非药品,报告该企业所采取的防止或减少交叉污染可能措施。 8.对所有API微粉或粉碎操作的描述,不论是企业自己进行的还是由合同微粉商进行的。全面描述该企业采取的防止或减少潜在的交叉污染的措施。在对合同微粉商检查时,要获得一份完整的所有微粉化原料药的清单并报告这些原料的来源(拥有者)。 9. 该公司经过验证的工艺验证方案的复印件。报告所有验证努力的状况。如果没有完成,应获取并上报显示何时工艺验证能够完成的书面时间表。 1<>0. 按照调查运行手册的要求报告所有的不良发现。 取样 1.应收集原料药的样品供法律化学中心FCC (HFR-MA5<>0<>0)和东北区域实验室(NRL)检验。这些样品不应与制剂批准前的符合性检查程序CP 7346.832取得的原料药相混淆。 取3个批次,每批次各两份。根据成本,每份应有25 – 5<>0g,。随样品应附有下列文件: ——API生产流程图和生产工艺的简要描述。 ——该原料药的物料安全数据表 ——每批应有一份检验证书(COA),另外,还要对生成该检验证书的计算机系统的描述以及该企业采取的能避免员工误操作保证计算机数据完整性的预防措施。 —— 一份可能的/已确定的杂质专论及所采用的方法。 ——分析方法(如果检查牵涉到一个新的化学单体的话)。 2. 在进行国外检查阶段,对检查员来说采集所需的样品通常是很难的。如果采集不到样品,检查员应指定所要采集的样品批号,并要求生产商取样后将样品和附带的记录直接寄给FCC。FCC会出一份带注释的采集报告并将副本和记录 复印件交给NRL。也会给检查组组长发一份上诉信息的复印件。 3.当收集用于分析的样品时,应保护其免受微量的污染。在所有情况下,均避免使用金属取样匙。用一个塑料容器和封口材料取样并交一个空的容器作为空白样,如果使用了塑料取样匙,也上交一个未用过的取样匙作为空白样。用样品编号,产品名称和批号,生产者,日期和取样人标识样品。在取样过程中要戴一次性的没有滑石粉的聚乙烯手套。最佳的取样方法是直接取样,并在取完一个样品时更换手套。 4.应建立一个贴签/容器法律数据库,在对外国企业检查时应获得下列信息。用企业的名称,中心档案号(CF Number),和街道地址并将其送至*FDA/FCC, Bulk Drug Group, HFR-MA5<>0<>0, 1141 Central Pkwy., Cincinnati, Ohio 452<>02.* a.电话和传真号码 <#004699'>b.联系人与头衔 c. 编号/批号系统的解释 d.列出过去三年所生产的每批API的实际数量。解释批号(batch number)和编号(lot number)之间的任何不同之处。该记录应能反应出所生产的总产量和运到美国的批量。 e.描述准备销往美国的原料药的包装系统,如果易得的话应呈交样品。因为各国间的包装是不同的。 1)描述容器的尺寸或给其拍照。如果容器是塑料的,列出其颜色。该容器的底和盖是什么成分的。 2)描述封口系统的尺寸或给其拍照。如果盖子是用封条密封的吗,如果是,简要公司代码描述简要描述盖子,且其是否由独特的标识符号。某些公司在铅封上有可见的产品和/或公司代码。 3)简要描述内包材或给其拍照(双层或单层塑料袋)及内层袋的封口方式。 4)如果容易得到的话,对每一种出口的API提供一份实际标签的样张。自1991年以来该标签设计有变更吗,如果有变更,简要描述。该贴签或包装含有任何独特的标识吗(即内含的水印) 注:在检查时应对条款(4.) (a - d)进行确认。然而,除非该企业已准备了(4.) (e)所需的资料的总结报告,否则,在检查结束前是不可能获得该数据的。对条款(4.) (f)和其他条款可能都一样。如果是这样,给该企业一份附件<#004699'>B的复印件,并要求其负责人承诺什么时候能将该资料交给FCC。建议使用特快专递。 5.收集在检查中遇到的任何可疑的劣药和标识贴错的样品已对其加以证实。收集被怀疑鉴别,含量,分解,污染和/或贴签方面存在问题的实物样品。 6. 在对国外企业的检查中,收集API生产商所用的非美国药典方法的检验方法的复印件。我们还没有接受其他国家的药典标准。 7. 如果怀疑受到交叉污染,采集该API样品及怀疑是污染物的物料的样品。随同样品采集报告(C/R)附上对怀疑的污染途径、污染可能发生的机理描述。在采集和结束后应采取措施,保护用于支持交叉污染的证据样品免受污染。 第IV部分,分析 分析实验室 1.常规的化学分析,,对在PACs 56<>0<>02F, 52R8<>06, 56<>0<>08A, 和 56<>0<>08H要求采集的样品,按照适用的符合性程序中的支持性实验室指南和ORA 工作计划进行。 2.常规的微生物监测,,对在56<>0<>02F和56<>0<>08A规定下采集的样品,按照适用的符合性程序中的支持性实验室指南和ORA 工作计划进行。目前的实验室是ATL, MIN, NYK, DEN 和 SAN.* 3.质谱化学交叉污染分析,NRL, DAL, SRL, DET,DEN, 和 LOS。无质谱的实验室应要求其自己的地方质谱实验室和/或现场科学处(HFC-14<>0)确定用于测定该污染的适宜的MS实验室。 4. 抗生素分析 用平板法测定青霉素:段落2所列的所有实验室(微生物测试) 其它基于微生物法的抗生素分析 化学分析 5. 生物测定法(如胰岛素和肝磷脂测试):,研究和测试处(HFD-47<>0) 6. API专论分析: ——药品的质量检验(PAC 56<>0<>08A)和在国内生产商处采集的进口原料 样品质量检验(PAC 56<>0<>08H) *Northeast Regional Lab (NRL): [NMR, MS, UV, IR]* 85<>0 3rd Ave. Brooklyn, NY 11232-1593 *Contact: Alfred C. King Tel: (718) 34<>0-7<>0<>0<>0 (Extension 5<>067) FAX: (718) 34<>0-7<>0<>03 劣药分析(PAC 56<>0<>08A)和在国内生产商处采集的用于指纹分析的进口 原料样品(PAC 56<>0<>08H)。 Forensic Chemistry Center (FCC) 1141 Central Pkwy. Cincinnati, Ohio 452<>02 *Contact: Either Robert Sharpnack (Ext.114) or Karen Wolnik (Ext.181) Tel: (513) 684-35<>05 FAX: (513) 684-6<>082 分析 1.检查样品符合适宜指标的情况。应使用法定的方法进行分析测试,当没有现有的法定方法时,使用经过验证的分析方法。见符合性政策指南(CPG) 7152.<>01。 2.采用另一种方法确认存在交叉污染,如质谱(MS), 紫外可见(Uvvisible),或红外(infrared)。如果开始所用的是色谱法,倘若分离机理不同,也可采用另一种色谱方法(如,HPLC,GC, TLC,等)。 3.微生物监测应按照美国药典(USP 23)的适宜章节, 第7版,和A.O.A.C.第17章进行。 4. USP测试方法对检测外国生产的原料合成过程中产生的杂质可能不适合。因此,外国生产的原料中杂质的限度测定应以其自己的合成路线为基础。如果缺乏这类资料,可以和现场科学处(DFS)(3<>01-443-3<>0<>07)接洽寻求帮助。 第V部分,法规/行政策略 有关国内原料药生产企业的CGMP方面的所有警告信应经过CDER审核和批准。见1995年8月的FDA执法程序指南 81页,第4章,和1994年1<>0月出版的ORA警告信参考指南 第15页第一章。 将对警告信的建议送交到CDER的生产和产品质量处(HFD-32<>0),符合性办 公室。对外国原料药生产企业的警告信应由CDER的生产和产品质量处(HFD-32<>0)签发。 当建议采取法律行动时,应牢记CGMP规定(21 CFR 21<>0 和 211)不适用于的原料药的生产。但是,在联邦食品、药品和化妆品法案中药物(drug)的定义包含原料药(APIs)而且该法案的5<>01(a)(2)(<#004699'>B)部分要求所有药品均应按照现行的药品生产质量管理规范进行生产,加工、包装和储存。在对原料药与制剂的要求方面该法案没有区别,其中任何一项不能符合CGMP都被视为是违背该法案。 因为缺少专门用于原料药的GMP规则,任何基于不符合CGMP所采取的法律行动应与产品的实际或潜在的偏差,产品污染,或产品交叉污染,比制剂多的其他特性紧密结合起来。另外,当建议采取法律行动时,应考虑该原料的关键属性、其治疗方面的重要性,用其配制的制剂类型。 下列所列为CDER认为可以签发警告信,撤销原批准,或其它适宜的法律行动的有代表性的例子: 1.原料药受到污物、致病菌,毒性化学物质,其他化学物质,药物残留物的污染,或明显的潜在污染(有经证明的污染途径)如空气传播物质的污染或产品接触了不洁净的设备。 2.不能表明API批能符合既定的指标,如NDA, USP,客户的指标和标称值。见符合性政策指南(CPG) 7132.<>05。 3. 不符合在药物申请,包括药物主文件(DMFs)中的承诺。这些文件应该是现行的和准确反应出现行的合成工艺,杂质专论,和与该原料药生产相关的其它指标和程序。 4. 销售了不符合既定质量标准的原料药。 5.没有确定产量和在生产,加工,包装或储存阶段结束时的收率。 6.为达到稀释和隐匿热原或其他有毒的污染目的而故意进行的混合,或将不符合标准的批与一个符合标准的批混合以得到一个符合最低指标的批。 7.不能证明原料药生产中,所用的工艺用水适宜于预期的用途而且不可逆转的影响了药品质量。 8. 没有验证用于原料药的最后分离、纯化的工艺用水的反渗透,超滤,去离子水和蒸馏水系统。 9. 缺少正式的原料药生产工艺验证书面程序或没有按验证计划执行。FDA希望API生产企业切实执行所有原料药的验证计划并按照验证方案中制定的时间表和对FDA的承诺以快捷的方式完成工艺验证。因此,在企业现已有一个适宜的API验证计划,包括合理的时间安排,并正在执行该计划时,就不必采取法律行动。 当出现下列情况时应采取法律行动: (1)该企业没有建立或没有按照计划对原料药进行工艺验证; (2)证据表明API生产工艺不再有效——即由于生产工艺的可变性,有反复的批失败(产品不合格),并证明这些并不是由于设备故障或操作人员失误造成的。 1<>0.当工艺已发生重大变化时;当该企业缺少杂质概况数据时;或有证据表明反复的批失败是由工艺变化造成时;对现有工艺进行了回顾性验证。 可接受的回顾性验证: ——产品的关键属性和关键工艺步骤已经得到确认并有书面记录。 ——已确认了关键工艺的控制指标和控制方法并有书面记录。 ——影响API关键质量属性的生产原料,设备或工艺没有发生重大变更,或影响产品质量属性的关键工艺参数没有发生重大变更。 ——几乎没有因工艺变化而造成的产品失败。 ——已对现有的API工艺制定了完整的杂质专论。 ——过程和产品试验数据表明批与批之间有一致性。 11.没有对API最终混合操作过程进行验证,来证明该混合操作对产品均匀 性没有影响。从而也不能对制剂生产中的混合提供均匀性指导。因原料药的粒度分布,表面积,或其它物理特性对制剂的溶解性和生物利用度是非常关键的。 12.没有对每一个API工艺制定杂质专论。FDA希望作为工艺验证的一部分,原料药生产企业要为每一种API建立杂质专论。 这包括收集下列数据 (1)在API的合成、纯化和储存过程中可能产生的实际或潜在的有机杂质; (2)在API工艺中可能产生的无机杂质; (3)已知在生产过程中会带到API.中去的有机和无机溶剂。 在对每一批或一定数量批后进行杂质分析,可能会检测出因故意或非故意改变API生产工艺而出现的新杂质。 13.如果进行了原料药的返工(reprocessing),而且制造者又缺少能证明对原料药返工能使该产品符合既定标准,指标和特性的数据。 14.没有用适当灵敏的分析方法检测在生产过程中可能带到原料药中去的有机/无机溶剂残留量。 15. 没有正式的变更控制系统,进行评价可能会影响APIs生产和质量的组分、厂房设施、支持系统、设备、加工步骤和包装材料方面的变更。 16.批记录没有下列内容,包括: ——生产日期 ——产量 ——批号 ——测试结果与日期 ——贴签记录和所用的标签样张 ——负责完成关键操作步骤的人员签名,包括: ——确定产率 ——检查贴签容器上标签的正确性 ——为确认符合指标而进行的测试 ——混合,如需要 ——确保符合既定的生产程序 ——评审生产和检测记录并批准产品放行销售。 17. 没有按批号记录销售情况,以便可以及时召回。 18. 稳定性研究资料不完善,从而不能确保产品在使用期限内质量稳定的要求;或没有对原料药进行强降解试验,以便对原料药在贮存过程中可能产生的潜在降解物进行分离,鉴别。除抗生素,放射性药品和有效期为二年或小于两年的原料药外,是不要求有效期的。 19. 实验室使用了不正确的或没有经过验证的检验方法。 2<>0. 如果存在USP标准品,没有对每一批制备的工作品(第二对照品)在使用前用USP标准品标定。 21.在包装和贴签操作中,存在严重的错贴标签的风险。 22. 没有向FDA呈报包括原料在内的所有商业销售的药品清单。对外国药品生产企业来说,没有列出出口到美国的或意欲出口到美国的所有药品清单。有关外国企业药品清单要求的附加信息请参阅21 CFR 2<>07.4<>0。 第VI部分,参考资料,附件和联系接触方式 参考资料或指南 1. FDA化学原料药检查指南,1994年5月重新编排并作了少量的更改,1991年9月。 2. FDA无菌原料药生产企业检查指南,1994年7月。 3. FDA生物技术检查指南,1994年11月。 4. FDA关于原料药申请呈报支持性文件指南,1987年2月。 5. FDA执法程序指南,8-1<>0章 6. FDA法律事务办公室警告信索引指南,1994年1<>0月 7. GWQAP手册,第十五章,1991年修订。 8. 药品生产检查符合性程序,CP 7356.<>0<>02 9. “上市批准前药品工艺验证要求”,符合性政策指南7132c.<>08 和 7125.38,1993年8月3<>0日。 1<>0. 对药典所列产品,药典要求测试的执行,符合性政策指南7132.<>05,198<>0年1<>0月发布 11.美国药典/国家药局方(USP 23/NF 18),包括增补本。 12.行业指南草案,原料药的生产,加工和储存,1996年9月2<>0日发布 供讨论。 Office of Regional Operations (ORO) 地方运作办公室(ORO) 1. *Division of Emergency and Investigational Operations, Drug Group (HFC-13<>0), ORO/DEIO Telephone: (3<>01) 827-5653 FAX: (3<>01) 443-6919* 2. Division of Field Science (HFC-14<>0), ORO/DFS Telephone: (3<>01) 443-3<>0<>07 执行办公室(OE) 1. Medical Products Quality Assurance Staff (HFC-24<>0), OE/MPQAS Telephone: (3<>01) 443-359<>0 Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 药物评价与研究中心(CDER) 1.对有关产品质量,CGMP实施,和原料药生产工艺验证的事宜接洽: Foreign Inspection Team, HFD-322 Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance Telephone: (3<>01) 594-<>0<>095 FAX: (3<>01) 594-22<>02 or (3<>01) 827-<>0145 法律事务办公室(ORA) 1.有关API取样方面的问题,接洽: Food and Drug Administration Forensic Chemistry Center (HFR-MA5<>0<>0) Telephone: (513) 684-35<>05, FAX: (513) 684-6<>082 Contact either Robert Sharpnack (Ext.114) or Karen Wolnik (Ext.181)* 第VII部分,中心的职责 见药品工艺检查符合性程序, 7356.<>0<>02。 附件A 这份1991年9月出版的化学原料药检查指南列出了在进行原料药检查中应 检查的各种标题/范畴,具体包括以下内容: A.检查 1.建筑与设施 -污染和交叉污染控制 - 水系统和工艺用水对其预期的用途是否适宜(即,是用于早期步骤,还是 用于API工艺后期的纯化精制步骤)。 -无菌/灭菌工艺,如果适用(见 CP 7356.<>0<>02A) 2.设备 -多用途设备 -清洁和使用日志 -位于室外的设备 受保护的环境 - -接触产品的表面清洁,包括设备清洁方法验证。 3.人员培训,资格和经历 4.原料/组分和中间体 -待检,合格和不合格物料的储存/处理和控制 -取样/测试的适宜性。 5.生产和过程控制 ——涉及母液再使用的控制 ——对API最终混合操作过程的验证。因原料药的粒度分布,表面积,或其它物理特性对制剂的溶解性和生物利用度是非常关键的。 —— API工艺和控制程序的验证,特别强调的是对API生产过程后期或将杂质去除阶段的关键工艺步骤和合成、纯化步骤的验证。 —— API 返工程序和所进行的返工类型(即,重复一次结晶步骤),包括其是否是在该企业的申请中或DMF中经过批准的。 ——工艺变更控制系统 —— 杂质的描述及控制 —— API微粉化/粉碎程序,包括防止污染的预防性测试。 6.过程控制 ——所采用的适当的批取样方法和记录 ——所采用的、记录的特殊测试方法 ——仪器校正的适宜性 7.包装与贴签操作 ——贴签控制 ——批号系统 ——确认贴签符合SOP的规定 8.有效期/及其再评估 9.实验室控制 ——进行检测的能力,记录的准确性 —— 原料、中间体、成品取样/测试的适宜性,包括对API杂质的测试。药品的对照品(来源、测试结果、与法定标准品的等效性) ——分析方法的验证,适宜时 ——在发生非预期的分析结果后,企业为了找出原因防止再次发生所采取纠正措施的效果(如,另外的色谱图峰,保留时间漂移,分光光度法最大峰,或熔点范围改变) ——企业对仪器和其它实验装备的质量保证程序 1<>0.稳定性试验程序/留样 11.记录和报告 -书面程序 -批记录和工艺文件 -计算机化工艺和生产记录 附件<#004699'>B 法律化学中心需要外国原料药生产企业提供的资料 请将资料寄至: Food and Drug Administration Forensic Chemistry Center (HFR-MA5<>0<>0) Bulk Drug Group 1141 Central Parkway Cincinnati, Ohio 452<>02 Tel: (513) 684-35<>05 (Extension 184) Fax: (513) 684-6<>082 建议用特快专递。 1.企业名称,中央文件编号,街道地址。 2.完整的电话和传真号码 3联系人及其头衔 4. API清单,常规批大小和每年运到美国的数量。 5. 批号编制注释 描述准备销往美国的原料药的包装分口系统,因为销往国内的包装是不同6. 的。 a)描述容器的尺寸。如果容器是塑料的,列出其颜色。该容器的底和盖是什么成分的, <#004699'>b)描述封口系统的尺寸或给其拍照,附上样品(如可能)。如果盖子是用波纹封条密封的吗,如果是,简要公司代码描述简要描述封条,且其是否由独特的标识符号。某些公司在波纹封铅封上有可见的产品和/或公司代码。 c)简要描述内包材或给其拍照(双层或单层塑料袋)及内层袋的封口方式。 d) 如果容易得到的话,对每一种出口的API提供一份实际标签的样张。自1991年来该标签设计有变更吗,如果有变更,简要描述。该贴签或包装含有任何独特的标识吗(即,内含的水印) e) 给每批产品提供一份检验证书(COA)。自1991年来COA有变更吗,如果有变更,简要描述或提供一份样张。另外,还要对生成该检验证书的计算机系统的描述以及该企业采取的能避免员工误操作保证计算机数据完整性的预防措施。 第 PAGE 17 页 总 NUMPAGES 72 页
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