【doc】含氮六元芳杂环的亲核取代反应

【doc】含氮六元芳杂环的亲核取代反应 含氮六元芳杂环的亲核取代反应 第l0卷第3期 ? 大学化学1995年6月 , 含氮六元芳杂环的亲核取代反应 06己6.j 苎?堕登上 ?.锄.埘 '夏旦大学化学系.oo4..'上海铁道医学院. 摘要本文介绍了各种位置卤索取代和没有好的离去基团取代的含氨六元芳杂环的亲棱取 代反应,井对与这些亲核睡代反应有一定关系的吡啶锂的生成进行了简单的介绍与讨论.豸务;;} 含氮六元芳杂环和亲核试剂可以进行加成消除(芳香族亲核取代),消除加成(芳快机理) 和其他一些类型的反应.其中亲核取代反应是大学有机化学杂环章节中的主要内容之一.一 般有机化学教科书由于篇幅限制,对此反应介绍得十分简单.本文拟对此反应进行较为详细一 点的介绍讨论,希望能有助于杂环化学内容的教学. 一 ,卤代含氮六元芳杂环的亲核取代反应 卤代含氮六元芳杂环在亲核取代反应方面的性质和卣代硝基苯在不少方面是类似的.为 了比较不同位置卤素取代的吡啶和硝基苯进行亲核取代反应的难易,M.Liveris等人测定了 它们与甲酵钠进行反应的相对反应速率常数]. 寰lArCl+cH3o.一ArOCH+a.的速率因子 (以氯苯的速率为1进行比较) 表1的事实和其他事实都表明了在氮杂原子的2位和4位的卣素和,卤代硝基苯中的2位 和4位的卤素的性质是雷同的,它们都易为氨,胺,肼,醇钠,髓钠等亲核试剂所取代.当连结卤 素碳的a位和7位有多个氮杂原子时,也象在多硝基卤代苯中的卤素一样,极易为亲核试剂取 28 代.用很便宜的氧氰制成的2,4,6-三氯均三嗪就是利用这种性质先和染料作用生成活性染 料,再和纤维中的羟基作用,使染料通过均三嗪和纤维牢固地连接起来. \\,N\N\N. \N ,, IiI一人一料八人一料人人… 活性染料 3-卤代毗啶和3一卤代硝基苯一样,很难进行亲核取代反应,有关报道很少.这种反应往往 在较剧烈的条件下进行例如,3一溴吡啶和氨水的反应: -- Br +NHae/HzO/CuS04 1.82M !! P ! a,18h 88% 2一和4一卤代吡啶与亲核试剂反应比3一卤代吡啶容易得多的原因可以从它们和亲核试剂 Nu.生成的中间体负离子的共振结构上看出.前两者和Nu.作用生成的中间体负离子都有对 负离子稳定化贡献较大的,负电荷在电负性大的氮原子上的共振结构.而后者和N.作用生 成的中间体负离子却缺乏这样的共振结柯,故亲核取代反应难以进行. XNuXN 一一 一,一, 由于含氯六元芳杂环中有氮杂原子,它具有碱性和亲核性,因此它们的卤代物在进行亲核 取代方面又和卤代的硝基苯有所不同,具体表现在以下几个方面: 1?由于含氯六元芳杂环中氮杂原子有亲核性,因此2一或4一卤代含氮六元芳杂环分子阃也 例如:4一溴吡啶室温放置三天就会变成二聚物和多聚物.3一氯哒嗪即会起反应. 使在O?也不 能长期保存.这类化合物应保存在低温下,最好随制随用.而卤代硝基苯一般都是比较稳定的. Br~-L多聚物 . 0'中列出了卤代的N一甲基正离子与亲核试剂反应速率极大的事实 . 这是由于带正皇荷杂原子强烈吸电子,当卤素在2位或4位时, 更能和cH:o一生成较稳定的反应;间体.因此,当卤代含氮芳杂环在酸性溶液中,由于氮杂原子有碱性而和质子结合, 使氮杂原享 一 .一 一 ,一+? 一舻一 正电,强烈吸电子,从而使2-或4-位的卣素常可为弱的亲核试剂取代.例如:2-氯吡啶溶于氢 溴酸中加热.氯可为溴取代.而卤代硝基苯在酸性溶液中一般都是比较稳定的. … 3.表1的数据还表明2-和4-硝基氯苯和cHo0反应的速率相差不大.因此,可预料2,4一 二硝基氯苯和CHo0作用,将得到2-位和4-位取代的混合物,且二者比倒相差不大.而4-氯 吡啶与CHo0反应比2-氯吡啶快了二十多倍.可以预期2,4-二氯吡啶与亲核试剂作用,若条 反应条件不太剧烈),可得到主要是4位卣素被取代件控制得当(亲核试剂不过量, 的产物.例 如;2,4-二氯吡啶和氨反应主要得到2-氯一4一氨基吡啶;2,4-二氯嘧啶和乙醇钠作用主要得到 2一氯一4一乙氧基嘧啶. C?H50 因此.在卤代含氮六元芳杂环中各种位置卤素为亲核试剂取代的速率是4位>2位》3 位. 卤代含氮六元芳杂环在很强的碱或相当剧烈的条件下,反应机理会从加成消除向消除加 成转化.关于含氮六元芳杂环的消除加成反应拟在另文中介绍讨论. 二,没有好离去基团取代的含氮六元芳杂环的亲核取代反应 对设有好的离去基团取代的含氮六元芳杂环,当环中只有1,2个氮杂原子时.必 须和碱 性很强的亲核试剂(通常是烃基锂)才能起反应.当吡啶和苯基锂作用时,苯基负离子进攻吡啶 的2位,生成1,2一加成物.此加成物可以通过两种方式脱去LiH生成2一苯基毗啶.一是加热消 去LiH,产率较低}另一方法是先水解,生成2一苯基一1,2-二氢毗啶.再通入空气或用硝基苯,高 锰酸钾等氧化脱氢,产率较高.. 80% H 二嗪和苯基锂进行反应,产率一般都在50左右烷基锂也可起同样的反应.其中叔丁基 锂和吡啶反应得到的1,2-加成物曾被分离出来【从而证明了烃基锂和含氮六元芳杂环的反 30 一 一 <I 叫一 , 应常常是先1,2-加成,再1,2-消除.因此,这种反应不是严格意义上的芳香族亲核取代反应. r?砒一. / 除了用烃基锂以外,还可以用格氏试剂来进行这种反应,但产率一般较低.若使用更弱一 点的亲核试剂则常常难以反应,除非反应条件相当剧烈例如:喹啉和含氢氧化钠的氢氧化钾 反应,要加热到225?才可得到2一羟基喹啉的钾盐. +KOH(古NOH)翌}11古a . H 烷基吡啶和烃基锂的反应情况又有所不同.3一甲基吡啶和苯基锂作用,主要得到的是2一 苯基-3一甲基吡啶.2一或4一甲基吡啶则会在强碱作用下,使甲基失去一个质子变成吡啶甲基负 离子.这种负离子具有负电荷在氮上的共振结构,因而较为稳定.它们可以作为亲核试剂与卤 代烃,醛酮等反应而得到多种产物. CH ?.?一一Rcc 2—"一cH2cH2 ?? . 含有多个氮杂原子的六元芳杂环由于多个氮原子的吸电子诱导和共轭作用,很容易为亲 核试剂进攻.例如:均三嗪可为碱性水溶液分解,也可在加热情况下为酸性水溶液分解. ' ?…一……?cr . ?…一?钮,…一一n 氮杂原子愈多,愈易为亲核试剂(甚至很弱的亲核试剂)进攻,也就愈不稳定.有的至今还 未被合成.所有的二嗪和三嗪都是已知的,其它各种多嚷存在情况如下. \ N II【 NN 巳知已知某些还原的产物已知某些取代 产物和存在 于稠环体系 八 NN l N V 未见报道 , NN lIl NN / 未见报道 吡啶和氨基钠作用生成2-氨基毗啶的反应——即着名的Chich~bahi.反应,在教科 书中 31 吼? 常把它作为亲核取代反应来讲述.但实际上这个反应较为复杂,不是纯粹的亲核取 代反应,需 要专门介绍讨论. 三,吡啶基锂的生成 卣代和其它取代的毗啶和烃基锂作用.有时会得到毗啶基锂.虽然这反应不属于亲 核取代 反应,但也在这里作简单介绍.以说明一个有时使人困惑的问题,即:为什么有时发 生亲核取 代,有时却生成吡啶基锂. 当吡啶环上氢的酸性较强时,它就会和烃基锂发生酸碱反应生成吡啶基锂,而不进行亲核 取代反应.要增强吡啶环上氢的酸性,主要有两个方法.一是引入吸电子取代基.例如:3.乙 氧基吡啶,由于乙氧基吸电子的诱导效应使吡啶2位上氢的酸性增强许多,就可以和烃基锂发 生酸碱反应,生成2位上的吡啶基锂]. +【BuLj 较弱的碱 一=! CHj)2NCCHgN(C) ,/ocLJL " +n一H 的碱 较弱的酸 另一种方法是使吡啶的氮原子带正电,由于N0强吸电子作用,使2位上氢的酸性增强 例如:可使吡啶先和六氟丙酮作用,得到一个偶极离子中间体,此中间体在低温下和二烃基锂 反应,就得到相应的吡啶基锂]. 一 ;>c—oe:>c—. 卣代毗啶在通常情况下和烷基锂进行亲核取代反应.但在低温下则亲核取代的途径变得 十分缓慢,而亲卤反应则成了主要反应,生成吡啶基锂.例如:3-溴毗啶和4-溴吡啶和正丁基 锂在低温下反应分别生成3-吡啶基锂和4-吡啶基锂. +n-一啪r 由于卣代吡啶很难和镁起反应,有时要加入溴代烷才能制成吡啶基格氏试剂,且产率不 高.故吡啶基锂现在已代替了格氏试剂与醛酮或卤代烃等起反应而在吡啶环上引入各种基团. 参考文献 1LieverisM.MillerJ.,.Chem.Soc..1963:3486 2GianCS,Stout】L.c^mCommun1969{142 3Mamai~Feta1..Synthesis.1982:235 4TaylorSLeta】.,,0.C^…1983I48:4155 32