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首页 异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建

异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建.doc

异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建

Fanny兰兰
2019-06-12 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建doc》,可适用于医药卫生领域

中青年优秀论文评奖异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建上海交通大学附属仁济医院李波张马忠王珊娟摘要目的:在临床常用浓度范围内评估异丙酚、舒芬太尼抑制意识和临床伤害性刺激(包括喉镜置入、气管插管、麻醉维持)的药效学并借助反应曲面模型评价异丙酚和舒芬太尼药效学相互作用的反应类型。方法:例ASAⅠ~Ⅱ级、不使用术前药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者进入本研究每个患者使用靶控输注技术(TCI)分三个阶段给药:第一阶段随机给予三个浓度梯度的异丙酚或舒芬太尼第二阶段和第三阶段同时给予随机浓度组合的异丙酚和舒芬太尼在效应室药物浓度达到稳态后评价意识状态和对喉镜置入、气管插管及术中手术操作等不良刺激的反应收集不同药物浓度的数据用于拟合异丙酚和舒芬太尼相互作用的反应曲面计算相互作用指数评价异丙酚和舒芬太尼单药联合应用的镇静效应和抑制不良刺激的药效学相互作用反应类型。结果:反应曲面分析结果提示在临床常用浓度范围内异丙酚和舒芬太尼联合应用对于镇静效应以及抑制各种不良刺激均表现为相加作用所有反应曲面模型相互作用指数的%可信区间均包含(P>)。结论:在临床常用浓度范围内异丙酚和舒芬太尼联合应用对镇静效应以及抑制喉镜置入、气管插管和手术刺激等不良刺激引起的应激反应仅仅表现为简单的相加作用两药联合应用时不必减少两药各自的用量。关键词:异丙酚舒芬太尼药物效应动力学药物相互作用反应曲面模型PharmacodynamicInteractionModelingofPropfolandSufentanilforDepressingNoxiousStimulationDuringAbdominalSurgeryDepartmentofAnesthesia,RenjiHospitalaffiliatedtoJiaotongUniversity,Shanghai,BoLi,MazhongZhangABSTRACTBACKGROUND:Toexaminethepossiblepharmacodynamicinteractionofpropofolandsufentanilwithrespecttothenoxiousstimulation,suchaslaryngoscopy,intubationandsurgicalstimulationduringabdominaloperationMETHODS:patientsundergoingselectiveabdominalsurgerywereincludedinthestudywithoutpremedicationPatientswereallocatedrandomlytoreceiveanindividualcombinationofpropofol(~ugml)andsufentanil(~ngml)targeteffectivesiteconcentrationwithTCIsystemLostandreturnofresponsivenessresponsetolaryngoscopy,intubationandsurgicalstimulationswererecordedineachpatientforassessmentofpharmacodynamicparametersRESULTS:Statisticanalysisindicatedthatpropofolandsufentanildidnotinteractedsynergeticasrespectedforlossofconsciousness,laryngoscopy,intubationandsurgicalstimulationsHowever,additiveinterationsofpropofolandsufentanilwerefoundforthesenoxiousstimulationsCONCLUSIONS:OurresultsgivenoevidenceofadditionalhypnoticpropertiesofpropofolcombinedwithsufentanilStatisticanalysisdemonstratedanadditiveinteractionbetweenpropofolandsufentanilinblockingsympatheticresponsestonoxiousstimulationduringabdominalsurgeryKEYWORDS:propofol,sufentanil,pharmacodynamics,druginteraction,interactionmodel异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建李波张马忠王珊娟杭燕南本研究旨在以麻醉深度为观测指标观察临床常用浓度范围内不同异丙酚-舒芬太尼浓度组合产生的效应确定两者联合应用的量效关系并构建异丙酚-舒芬太尼相互作用的药效学模型。资料和方法病例选择 随机选择例ASAI~II级、无术前用药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者。有以下情况者剔除:体重超过理想体重以上或低于理想体重以下者有摄入镇静或镇痛药物史有吸毒或酗酒史有严重肝功能损害史对研究药物有任何已知的不良反应精神、神经系统疾病或功能障碍。病人准备和常规监测 患者入手术室前禁食禁水h入室后开放颈内静脉并测定中心静脉压若低于cmHO则使用%HES(Voluven)予以补充开放一侧头静脉或贵要静脉和一侧桡动脉连接动脉持续测压装置监测血压。HR、ABP(SysDia收缩压舒张压)、BIS等参数通过SCollect数据收集程序每秒间隔连续采集嘱患者安静休息min记录上述数据作为基础值。靶控输注系统 靶控输注(TCI)系统由Stelpump靶控输注程序、Graseby输注泵和RS联接线组成TCI系统使用的异丙酚药代动力学模型选择由Marsh等研究所得的参数ke(血浆效应室平衡速率常数)=min。舒芬太尼药代动力学模型选择由Hudson等报道的参数。分组和给药方法 患者入室后以随机化方法选择异丙酚或舒芬太尼为第一种药物从个浓度梯度中随机抽取个进行靶控效应室浓度输注当计算机显示效应室浓度达到平衡后min行OAAS评分随即进入下一浓度梯度的输注完成个浓度梯度输注后降低效应室浓度至最低的一个浓度待计算机显示效应室浓度达到平衡后min行OAAS评分确认OAAS评分与之前达到该效应室浓度时相同开始输注第二种药物待两药效应室浓度都达到平衡后min行OAAS评分若患者未LOC则升高异丙酚或舒芬太尼效应室浓度重复上述步骤直至LOC。确认LOC后尝试置入咽喉镜调节药物浓度目的是至少出现一次麻醉深度不足和一次麻醉深度满足咽喉镜暴露声门刺激的情况随后进入下一阶段实验进行气管插管完成气管插管后维持PEtCO~mmHg手术过程中若min内病人对于腹腔内操作刺激没有出现麻醉深度不足的表现则降低异丙酚效应室浓度~gml或舒芬太尼效应室浓度~ngml(最低不低于LOC时的浓度)若min内病人对于腹腔内操作刺激出现麻醉深度不足的表现则视反应程度提高异丙酚效应室浓度~gml或舒芬太尼效应室浓度~ngml。数据处理 异丙酚、舒芬太尼不同浓度组合观察的浓度效应数据按下列过程拟合相互作用模型Greco模型Logistic回归模型线性回归模型模型拟合采用SPlus(版本,InsightfulCor,西雅图,美国)Greco模型拟合用nlme函数Logistic模型用glm函数线性模型用lm函数。模型选择判断标准:①方差分析判断模型拟合优度P<为具有统计学差异②三者拟合结果无显著差异时优先选择线性模型(模型最简化原则)③Greco模型与Logistic模型方差分析无显著差异时以赤池标准(AIC)作为参考原则AIC越大提示模型的拟合优度越好反之亦然。效应参数的定义 定义OAAS评分≤分为意识消失≥分为意识存在将意识状态定义为或。根据麻醉深度判断标准将麻醉深度定义为或。BIS、收缩压(Psys)等计量资料设定指标为两者的百分比变化:△BIS=(BIS-BIS基础值)BIS基础值)。△Psys=(Psys-Psys基础值)Psys基础值)。相互作用定性 两药联用时相互作用指数的大小提示两药相互作用(协同或拮抗)的程度。=相加>协同<拮抗。无论值大于或小于当其可信区间不含时认为拟合的与相比具有显著的统计学差异即P<。结  果一般资料 例患者中有例完成全部实验流程异丙酚组和舒芬太尼组各有例患者未能采集到术中阶段实验数据。有例患者由于术中血压过高、例患者由于术中短时间内异丙酚注射针头脱落药液泄漏而放弃术中部分实验数据例患者由于手术时间过短放弃术中部分实验数据这例患者都仅有术前(LOC、喉镜置入及气管插管)所得的数据进入最后的统计。异丙酚组和舒芬太尼组之间的一般情况包括年龄、体重、性别构成均无显著差异。异丙酚-舒芬太尼药效学相互作用和反应曲面模型构建.异丙酚舒芬太尼联合应用对镇静、喉镜置入和气管插管的影响浓度效应(镇静效应、喉镜置入和气管插管)数据用于拟合Greco模型。非线性混合效应模型分析表明加入相互作用指数模型拟合优度无明显改善拟合参数见表(=)。以最终模型方程构建的反应曲面模型如图、等效线如图。在等效线图上可见两药联合应用时等效线表现为直线提示两药间相互作用的性质为相加。表异丙酚-舒芬太尼联合应用对于镇静效应的相互作用参数 镇静效应喉镜气管插管C,proC,Sufγ    当≠时所得参数均无意义(P>)而当=时所得参数均有意义(P<)提示异丙酚-舒芬太尼联合应用对于镇静效应表现为相加作用。

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