冰片的药理作用及其机制研究进展

冰片的药理作用及其机制研究进展 冰片的药理作用及其机制研究进展 第3O卷第4期 2010年10月 国际病理科学与临床杂志 InternationalJournalofPathologyandClinicalMedicine Vo1.30No.5 0ct.2010 冰片的药理作用及其机制研究进展 魏楚蓉综述 (1.中南大学湘雅医学院组织学与胚胎学系,长沙410013; 伍赶球审校 2.井冈山大学医学院生理教研室,江西吉安343000) [摘要]冰片是中医药中一味常用佐药.中医认为其有开窍醒神,清热止痛,生肌之效.现代医学研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明 冰片有抗炎镇痛,抗菌,抗病毒,保护心脑,双向调节神经系统,提高其他药物生物利用等作用.此外,冰片在肿瘤 的治疗中可能也起到一定作用.而这些作用可能是冰片通过提高生物膜屏障通透性,影响肾上腺素,五羟色胺,一 氧化氮,钙离子等物质的含量等一系列机制而实现. [关键词]冰片;药理作用;机制;生物利用度 doi:10.3969/j.issn.1673-2588.2010.05.017 Researchadvanceinpharmacologicaleffect ofborneolandtheunderlyingmechanism WEIChurong一.WUGanqiu (1.DepartmentofHistologyandEmbryology,XiangyaSchoolofMedicine;CentralSouth University,Changsha410013;2.DepartmentofPhysiology;MedicalCollege, JinggangshanUniversity,Jian~angxi343000,China) [Abstract]Asoneofcommonlyusedadjuvant,bomeolhasbeenconsideredtohaveatherapeu tic effectforwakingupapatientfromunconsciousness,expellingheattoalleviatepainandprom otinggranu— lation.Ithasbeenshownthatborneolhaseffectsofanti— inflammatory,analgesia,antibiosis,antivirus, protectionofheartandbrain,regulationofnervoussystemintwo— ways,boostofotherdrugbioavailabili- ty,etc.Inaddition,borneolmayhaveroleincancerprevention.Theseeffectsofborneolisrelat edtoin- creasingthebiomembranepermeabilityandchangingthecontentsofadnephrin,serotonin,N Oand Ca. [Keywords]borneol;pharmacologicalaction;mechanism;bioavailability [IntJPatholClinMed,2010,30(5):0447-05] 艾片和合成冰片;相对分子质 冰片分龙脑冰片, 量为154.24,为小分子脂溶性单萜类物质;其化学 成分主要是右旋龙脑,左旋龙脑或异龙脑等.冰片 辛苦,微寒,性凉,自古就应用在中药配伍中治疗疾 病.《本草衍义》认为其作用特点为"独行则势弱, 佐使则有功".《新修本草》记载其能:"主心腹邪 气,风湿积聚,耳聋,明目,去目赤肤翳".本文就近 10年来对冰片药理作用及机制的研究作一综述. 1药理作用 1.1双向调节中枢神经系统作用 冰片既有镇静抗惊厥又有醒脑的作用.研究… 表明其可以缩短戊巴比妥钠持续睡眠时问,且能延 收稿El期:2010—07—20修回El期:2010—08—04 作者简介:魏楚蓉,硕士研究生,讲师,主要从事中药逆转肿瘤多药耐药相关研究. 通信作者:伍赶球,E—mail:wuganqiu@163.conl 447 第5期国际病弹科学与临床杂志hnp://www.gib1.net第30卷 长苯巴比妥钠入睡时问,能对抗苦味毒兴奋中枢神 经的作用,延长惊厥潜伏期,起镇静抗惊厥作用.而 另有研究采取大鼠跑台训练 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ,连续作业结束 后,灌胃给予冰片,测试显示:跑台冰片组夜间活动 明显高于跑台石蜡组;跑台冰片组主动回避反应时 间较跑台石蜡组显着降低.说明冰片可明显改善长 时连续作业大鼠的觉醒水平. 1.2保护心脑等器官组织 临床上冰片常用于心脑血管疾病防治.单味冰 片对急性心肌梗死具有与冠心苏合丸类似的使冠状 窦血流量回升,减慢心率和降低心肌耗氧量的作用. 何晓静等研究表明冰片注射液能明显提高小鼠断 延长爬杆及负重游泳时间,提高缺 头后的存活时间, 血再灌注损伤小鼠脑内乳酸脱氢酶,三磷酸腺苷酶 的活力.而夏鑫华等用颈内动脉线栓法建立大鼠 局灶性脑缺血再灌注模型,分别给大鼠灌胃麝香冰 片,冰片,麝香,尼莫地平,设假手术组与模型组对 照,结果显示用药组脑梗死体积较对照组缩小,大鼠 神经功能行为积分下降,脑含水量及依文思蓝含量 降低;其中以麝香冰片组更明显. 1.3抗炎,镇痛作用 蔡瑞宏等研究显示芦荟冰片烧伤膏能明显促 进浅?度烫伤小鼠伤口的愈合,给药90min内能显 着镇痛,且对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有消炎作用. 孙晓萍等_6采用热板刺激,冰醋酸刺激小鼠扭体,冰 醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加,角叉菜胶致 大鼠足肿胀等方法制成炎症模型,结果显示采用冰 片治疗能明显抑制大鼠足跖肿胀度,减少小鼠扭体 次数;同剂量条件下,冰片的镇痛效应比抗炎效应更 为明显. 1.4抗细菌,真菌作用 黄晓敏等对梅花冰片3种不同剂型的体外抗 菌活性进行测定得到其对金黄色葡萄球菌等细菌有 较强的抑菌作用,又以油剂的抗菌活性最强.墨西 哥一种常用于治疗疼痛和胃病的药物Artemisialu— dovicianaNutt具有有抗真菌的活性.通过薄层色 谱分析法(thin—layerchromatography)检测得到该药 起主要药效的成分中就有龙脑(16.28%),其次是樟 脑,顺式一马鞭草烯醇;而且这些成分需按一定比例 才能达到最佳效应. 448 1.5抗病毒作用 研究者将1型单纯疱疹病毒暴露于一定浓度 的异龙脑30min,病毒可被灭活;0.06%的异龙脑可 以完全抑制病毒复制,但不影响病毒吸附. 1.6提高其他药物的生物利用度 史卫忠等?..采集日本大耳白兔用冰片后不同 时间点的血液和脑脊液,用2种不同方法测得脑脊 液中尼莫司汀的浓度增加.另有研究??用冰片灌 胃大鼠再注射亚砷酸后,用原子吸收光谱仪测得脑 和血清中砷浓度冰片组高于对照组.用冰片联合顺 铂治疗大鼠C6胶质细胞瘤显示冰片能增加血脑屏 障对顺铂的通透性,提高顺铂对胶质细胞瘤的治疗 作用.药物AkebiasaponinD在肠内的吸收受到 限制;而与龙脑随同给药条件下,龙脑可以明显促进 AkebiasaponinD渗透通过回肠_l引.冰片亦可显着 提高三七皂苷R1,人参皂苷Rgl,Re在家兔体内的 组织分布. 1.7逆转肿瘤多药耐药 陈艳明等?以维拉帕米作为阳性对照药,用 MTT[3一(4,5一dimethylthiazol一2一y1)一2,5-diphenyltet— razoliumbromide]法观察冰片对长春新碱所致细胞 毒性的作用.结果在2种细胞系上,冰片均能明显 增强长春新碱所致的细胞毒性,作用与维拉帕米相 似.说明冰片可能具有与维拉帕米相同的逆转肿瘤 多药耐药的作用 2药物作用机制 2.1增加生物膜屏障通透性 冰片因为常做为佐药,与其他药物配伍使用,因 此对其在配伍使用中所起的作用机制研究较多.通 过这些研究发现冰片可促进药物透过生物膜屏障以 达到药物在机体内的最佳吸收,分布.其中研究最 多的是冰片透血一脑脊液屏障(blood—brainbarrier, BBB)的作用. 2.1.1抑制P—gP(p-glycoprotein) P—gP高表达于肿瘤的细胞膜,是肿瘤细胞多药 耐药的主要机制之一.在其他的正常器官和组织P— gp也有大量表达,如BBB,小肠,肾等.对脂溶性物 质的跨转运发挥着非常重要的作用,如一些抗癌 药,抗精神病药等.马一达二氏犬肾(Marlin—Darbyca- ninekidney,MDCK)细胞是一种狗肾上皮细胞系, 第5期魏楚蓉,等:冰片的药理作用及其机制研究进展第30卷 其生理特性与脑微血管内皮细胞有很高的相似性, 能形成细胞间的紧密连接.陈艳明等?以MDCK 细胞作为BBB的体外模型,设正常对照和空白对 照,在接种了MDCK细胞的培养板中加入长春新碱, 在不同时间点分~l;hN入不同浓度的冰片,维拉帕米 及空白家兔血清.结果表明冰片有类似维拉帕米的 作用:能抑制细胞膜上P—gP的活性.推测冰片开放 血一脑脊液屏障机制在于抑制P—gP活性.因P-gP高 表达是肿瘤多药耐药的主要原因之一,提示冰片也 可参与逆转肿瘤多药耐药. 2.1.2开放细胞间紧密连接,增加细胞吞饮小泡 数量 以MDCK细胞作为BBB的体外模型,在接种 MDCK细胞6孔培养板中加入含10%冰片血清培养 液培养,取不同时间点超薄切片,电镜下观察到MD— CK上皮细胞问紧密连接结构减少,内吞饮囊泡的数 量增多,粒径增大,而且这种作用是可逆的.葛 朝莉等?给大鼠灌服不同浓度冰片石蜡油溶液,灌 服等量石蜡油溶液为对照,在不同时间点取脑.透 射电镜观察显示实验组脑毛细血管内皮细胞问紧密 连接缝隙变宽,断续,结构减少,灌服冰片石蜡油后 4h开始变化,8h达高峰,48h恢复正常.另还发现 有髓纤维髓鞘异常,并随时间延长而加重. 2.1.3改善上皮细胞的细胞膜磷脂分子排列 樊岚岚等?应用电子白旋共振方法测定经冰 片处理的兔角膜上皮细胞膜磷脂分子排列的有序性 参数,结果显示实验组与对照组比较差异有统计学 意义.提示冰片的促渗透作用与其改善角膜上皮细 胞的细胞膜磷脂分子排列有关. 2.2影响一氧化氮水平 一 氧化氮是体内一种重要的生物活性物质,内 源性一氧化氮参与BBB通透性的调节.赵保胜 等研究表明大鼠局限性脑挫裂伤后其脑微血管 中抗诱导型一氧化氮合成酶的表达量明显增高,灌 服冰片后抗诱导型一氧化氮合成酶表达量受到抑 制;而正常大鼠灌服冰片前后的脑微血管中抗诱导 型一氧化氮合成酶表达没有明显变化.提示冰片对 病理状态下脑组织起保护作用,其机制与抑制脑微 血管中抗诱导型一氧化氮合成酶表达有关,且与冰 片诱导生理性BBB开放有本质区别. 449 2.3影响神经递质含量 2.3.1降低去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)和肾 上腺素含量 刘养风等观察到冰片对大鼠下丘脑NA的 含量较对照组在各时相内均有一定的降低作用,且 显示出一定的量效关系.冰片对大鼠下丘脑肾上腺 素的含量影响与羟甲基纤维素钠组相比显示出一定 的下降趋势,各时相尤以高剂量组作用最为显着. 他们还用高效液相一电化学法检测灌服不同剂量冰 片后大鼠血浆中NA和肾上腺素含量,结果实验组 NA和肾上腺素含量均下降.提示冰片用于防治 心血管疾病,可能通过抑制交感神经的兴奋性儿茶 酚胺类物质的释放而发挥作用. 2.3.2增加单胺类神经递质含量 研究人员在观察大鼠长时连续作业后大脑前额 叶皮层单胺类递质水平变化,发现跑台石蜡组前额 叶皮层单胺类递质包括NA,5-羟色胺(5一 hydroxytryptamine,5-HT)和多巴胺水平较对照组下 降,而给予冰片后NA和5-HT水平显着增加J.提 示冰片提高中枢神经系统觉醒水平机制在于增加5- HT等单胺类神经递质含量有关.还有研究显示 5一HT含量的变化对BBB的通透性改变也有重要 影响. 2.4抑制Ca"浓度升高 杨蕾等?23_研究显示冰片能够抑制模型动物动 脉血栓形成.而ca"又是生理性止血和凝血过程 中的一个关键调节因子;血小板的变形,聚集,释放 反应中往往伴有血小板胞浆内游离ca?浓度的升 高.研究人员采用双波长Fura.2荧光法(double beamfluorescencespectrophotometricmethod)测定了 冰片作用后大鼠血小板胞浆游离can浓度,结果表 明在无细胞外钙存在时,冰片能明显抑制5HT诱导 的血小板胞内ca浓度升高. 肿瘤坏死因子一Ot及 2.5抑制炎症因子白介素一1B, 细胞黏附分子一1的表达 脑缺血损伤的主要原因跟血栓形成,钙超载,自 由基,兴奋性神经毒,炎症,凋亡,生物膜损害等有 关.何晓静等对脑缺血再灌注模型鼠给以冰片 注射液,测得鼠大脑巾动脉炎症因子白介素.1B,肿 瘤坏死因子一Ot,细胞黏附分子一1的表达减少.用灌 第5期国际病理科学与临床杂志第3O卷 胃和外用冰片方法,作用眼部缺血再灌注模型大鼠, 结果显示鼠视网膜细胞黏附分子一1表达降低. 2.6抑制病毒多肽的糖基化 病毒糖蛋白gB,gD是病毒多肽糖基化的两种形 式,异龙脑处理组在病毒复制过程没有检测到这两 种蛋白;异"维洛"细胞(Verocel1)龙脑处理组和未 处理组之间亦未检测到细胞多肽糖基化的改变.说 明异龙脑能有效抑制I型单纯疱疹病毒,其作用机 制可能是抑制病毒多肽的糖基化. 3结语 纵观大量研究结果,冰片作为"引药"的作用机 制逐渐得以阐明.值得关注的是其在临床应用中能 减少其他药物使用剂量,增加药物效应,减少药物 毒,副作用中所发挥的临床应用价值.特别是其在 逆转肿瘤多药耐药中的作用启示我们开发老药新 用,为解决临床治疗难题提供新思路. 参考文献 [1]方永奇,邹衍衍,李羚,等.芳香开窍药和祛痰药对中枢神经兴 奋性的影响[J].中医药研究,2002,18(3):40. 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