副肿瘤综合征汇编

副肿瘤综合征汇编 副肿瘤综合征 概述 副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome)是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状。副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现，如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等。影响的远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome)，如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、脊髓以及大脑的病变等。中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低，较转移瘤少见(1-2%)。但由此综合征所造成的损害，而出现的临床表现要较肿瘤本身更早，并更为严重，因而，在临床上需要对此有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。 早在1888年，Oppenheim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。此年他又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。Auche (1890年)报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。Guichara(1956年)提出了副肿瘤综合征这一名词。从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。 神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等，可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构(如小脑的蒲肯野氏细胞，肌肉的胆碱能突触)出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力综合症。有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一个结构损害的症状为主要突出的表现。 病因和发病机制 副肿瘤综合征的病因和发病机制目前并不十分清楚。以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质，如分泌激素样物质(hormone-like substances)和细胞因子(cytokines)。肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、无力以及行为异常。肿瘤产生的异位ACTH造成的Cushing’s Syndrome和行为异常。白细胞介素-1和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。 目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量的抗体。这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗原性的成分发生交叉性免疫反应，这种交叉性免疫反应既抑制肿瘤的生长，使肿瘤变小或生长缓慢，但也损害了神经系统，造成神经功能障碍。如Lambert-Eaton肌无力综合征的患者中大约有2/3的患者同时合并有小细胞性肺癌，因肿瘤产生的特异性免疫球蛋白IgG与小细胞肺癌细胞的钙通道，以及与胆碱能突触处的钙通道均能产生免疫反应。故在胆碱能突触处的IgG与钙通道的反应，阻止了动作电位到达突触时的钙内流，使乙酰胆碱释放减少，产生肌无力症状群。血浆置换后Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中的IgG被去除，患者症状得以恢复。此血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。 副肿瘤综合征患者血清和脑脊液中可发现某些抗体，这些抗体与癌肿或损 害的神经有关。实验室检查到这种抗体可提示某种肿瘤的存在。如抗Yo抗体(anti-Yo-antibody)与副癌性小脑变性和某些妇科癌肿有关。抗Hu抗体(anti-Hu-antibody)与副癌性感觉性神经元病、脑脊髓炎和小细胞性肺癌有关。 另外，在某些神经生化的研究中发现，神经组织中的某些蛋白质与肿瘤组织的抗原具有同源性。如感觉神经元病或脑脊髓炎抗原与果蝇生长抗原同源，重症肌无力相关基因与钙通道的β亚基同源。然而，许多发生副肿瘤综合症的癌肿并不都产生抗体，故许多癌肿的免疫反应是如何发生的等问题目前尚不十分清楚。 第一节 副肿瘤综合征的中枢神经系统损害 副肿瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现主要取决于中枢神经系统所受累的部位。受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表现各有特点。 一、弥漫性灰质脑病(diffused polio-encephalopathy) 常见于支气管肺癌、何杰金氏病等，据统计有大约40%的癌症晚期患者出现精神症状，其中一部分可能是由癌肿转移至脑部所致，但绝大部分属于此类。 临床表现:患者以痴呆为表现形式。开始时，患者出现近记忆力减退、情绪不稳、抑郁、焦虑、易激动，症状呈进行性加重，逐渐发展成痴呆。病程为5~20个月，一般不超过2年。 实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高。细胞学检查没有转移的癌细胞发现。病理检查发现患者病变主要在大脑皮质，特别是在灰质存在有广泛的神经元脱失。此外，在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。 二、副肿瘤性边缘系统脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis) 在一些肿瘤如肺癌、卵巢癌等可以出现的远隔效应，表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性变。当边缘系统主要受累时，临床上表现为遗忘综合征。其病因目前尚不清楚，但在其他的副肿瘤神经综合征中发现有抗神经元自身抗体参与。 副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的，进展的或反复发作的表现形式。患者的临床表现以近事记忆力损害严重，学习新事物能力的明显下降为特点。远事记忆力损害一般较轻，记录能力不受影响。虚构在某些病例中可有出现，焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期，幻觉以及部分性或全身性癫痫发作可以出现。在许多的病例中，遗忘综合征呈进行性进展，直至发展为痴呆。 实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多，中等程度的蛋白升高。血清学检查有时可发现一种针对神经元Ma2蛋白抗体。脑电图有时表现为弥漫性慢波或双颞叶慢波或棘波存在。MRI在中颞叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁核等结构可见到异常的信号影像。 副肿瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生，其综合征的出现一般在肺部癌肿发现之前。组织学检查发现在大脑皮层出现神经元脱失、反应性神经胶质增生、小胶质细胞增生以及周围血管淋巴细胞呈套状聚集浸润。在海马、扣带回、梨状皮层、额下叶、岛叶以及杏仁核的灰质是最常见的受损部位。副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损害的症状，这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位，如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损害。 目前还没有特效的治疗，所以对原发病的治疗就尤为重要。 由于维生素B缺乏所致的Korsakoff综合征应当特别重视，因为癌症患者1 常常伴有严重的营养缺乏，应用大量的维生素B治疗可能改善遗忘综合征1 不断恶化的进程。 三、副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration) 一些肿瘤的远隔症状常常出现小脑变性，特别是在患有小细胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常见。 副肿瘤性变性弥漫性的影响小脑的蚓部和半球。其发病机制为患者体内出现对其肿瘤细胞以及小脑蒲肯野氏细胞起交叉反应的抗体。 有报道某些妇科肿瘤合并小脑变性的患者血清和CSF中存在自身抗体，称为抗-Yo抗体。抗-Yo抗体为多克隆IgG抗体，在补体的参与下特异性的与小脑皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原(CDR)发生免疫反应，同时也和肿瘤细胞内的(CDR)其反应。其CDR有两种，一种的分子量为34kDa, 另一种的分子量为62kDa。其他肿瘤合并小脑变性的患者体内一般无抗-Yo抗体存在，但仅有一报道在非何杰金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-Yo抗体阳性。在乳腺癌、卵巢癌等无小脑变性存在时，不出现这种抗体。无肿瘤存在的小脑变性也不存在这种抗体。因此，如亚急性小脑变性的患者体内检测到抗-Yo抗体提示有妇科癌肿的存在。 在小细胞肺癌合并副肿瘤综合症的患者体内可以检测到抗-Hu抗体。因为抗-Hu抗体是在脑内合成的，此种抗体在CSF中的滴度要较血清中的滴度更高。抗-Hu抗体特异性较抗-Yo抗体低，因为抗-Hu抗体除小细胞肺癌外，尚有神经母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗-Hu抗体的存在。另外，在副癌综合症的其他临床类型中，如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉性神经元病、前角细胞变性、Lambert-Eaton综合征等均可出现抗-Hu抗体阳性。因此，出现抗-Hu抗体时，尚需对其临床意义进行具体分析。 小脑受损的症状可以出现在肿瘤症状之前或之后，并且在数月内呈进行性进展。虽然在通常的情况下，小脑受损的症状呈进行性加重的趋势，但是病程也可呈稳定状态，有报道称在对原发肿瘤进行治疗的情况下，小脑受损的症状呈现缓解。 步态及肢体的共济失调是小脑受损的特征性表现，构音障碍在许多病例中存在。肢体的共济失调可以是不对称性的，眼球震颤较为少见。副肿瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、痴呆、记忆力障碍、锥体束症或其他神经病变。抗-浦肯野氏细胞抗体如抗Yo抗体(卵巢和乳腺肿瘤)，或抗Tr抗体(何杰金氏病)，抗核抗体如抗Hu(小细胞肺癌)和抗Ri(乳腺癌)有时在血液中可以被检测到。CSF中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。 通常情况下，对副肿瘤性小脑变性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原发肿瘤的临床表现情况下非常困难。构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。单纯的上肢共济失调提示不可能为酒精损害，Wernicke脑病的提示患者可能是由于癌肿导致的营养不良所致。 四、副肿瘤性斜视性眼阵挛(paraneoplastic opsoclonus) 此病的发病机制目前并不清楚，自身免疫机制起了一定的作用。在部分合并有乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗-Ri抗体，虽然此抗体在病中所起的作用尚不十分清楚，但当患者存在副肿瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时，抗-Ri抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。 有人认为本病的损害部位位于脑桥的中央网状结构内。由于本病对皮质激素的反应良好，推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的 自身免疫反应。或修正、调节某些神经传递功能。 本病的病理改变与症状表现并不一致，有些患者的病理表现并不明显，但大多数患者的病理改变为小脑的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失，下橄榄核神经元脱失，有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润，单核细胞浸润为主，多发生在小脑、脑干、软脑膜等处。 本病为一罕见的副肿瘤综合症，儿童及成人均可发病。儿童常伴发有神经母细胞瘤;成年人可伴发多种肿瘤。临床症状眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动为主，同时伴有眨眼动作。当闭眼或睡眠时上述运动仍然存在;当试图作眼球跟踪动作或固定眼球时，上述不自主运动反而加重。斜视性眼阵挛可以为单一的症状出现，也可以作为一特殊症状与其他的症状如共济失调、构音障碍、走路不稳等一同伴发出现。 儿童的发病年龄平均为18个月，女性略多于男性，急性起病多见。患神经母细胞瘤的患者大约2%发生斜视性眼阵挛;而在患斜视性眼阵挛的儿童中有5%患有神经母细胞瘤。因此，早期确定斜视性眼阵挛是提示神经母细胞瘤存在的非常重要的线索。成年患者发病年龄各异，其病多呈亚急性的，进展数周，也有病例呈急性起病或缓慢进展者。大约20%的成年患者可能患有恶性肿瘤，最常见为肺癌，其次为乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲状腺癌或膀胱癌等。成人患者中其症状常与小脑性共济失调、构音障碍、肌阵挛、眩晕和脑实质病变合并发生。 CT扫描常无异常发现，MRI检查有时可见脑干部位异常信号。CSF检查发现轻度的白细胞增高和轻度的蛋白含量增高。患者在血清和脑脊液中可有抗-Yo抗体存在，同时也有抗-Ri抗体的存在。这种抗体可以对所有的中枢神经系统神经元的核蛋白起反应，对神经元细胞质中的蛋白不起反应。抗-Ri抗体对人神经元和神经核中分离出来的相对分子量为53kDa~61kDa和79kDa~84kDa的蛋白发生特异性反应。此点与抗-Hu抗体不同。抗-Ri抗体具有一定的特异性，非副癌性斜视性眼阵挛患者中不能测出抗-Ri抗体。有时在少数肿瘤中也不能测出抗-Ri抗体，而出现假阴性结果。抗-Ri抗体的存在可以作为斜视性眼阵挛并发癌肿的指征，以及指导预后的指征。因为患者在进行肿瘤治疗或皮质激素治疗之后，其临床症状以及血液和CSF中的抗体滴度均能同时好转。 切除原发肿瘤以及应用促皮质激素(ACTH)或皮质激素可以使临床症状好转，大约半数以上的患者眼阵挛症状或其他症状均可消失。有报道自然缓解者，但十分罕见。对症治疗可用氯硝安定。 五、副肿瘤性脊髓病 由于肿瘤的远隔效应可以出现脊髓的损害。脊髓损害由于其不同的临床类型，表现形式也不尽相同。坏死性脊髓病、脊髓炎以及亚急性运动神经元病均可是副肿瘤综合症脊髓损害的临床表现形式。发病机制目前尚不清楚，但是普遍的认为仍与自身免疫有关。 (一)坏死性脊髓病 此病的原发肿瘤病无特定的类型，但易发生在肺癌，其次为淋巴瘤、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、小腿巨细胞肉瘤、皮肤麟状上皮癌以及肾细胞癌。虽然癌变的种类较多，但在临床表现上极为相似。病程为亚急性起病，逐渐的发展为完全性横贯性脊髓损伤。患者首发的临床症状为不对称的双下肢无力，随后临床症状可有截瘫、大小便失禁，感觉障碍、但无疼痛发生。在病程中受损的平面可不断的上升，且在数日或数周内因影响呼吸肌而死亡。神经系统检查可见有受 损的感觉平面，胸段损伤较为常见，可见有四肢软瘫。临床症状的出现与肿瘤的病程并不一致，可在肿瘤被发现前或在肿瘤缓解期出现。CSF检查可发现有单核细胞和蛋白增高。脊髓造影或MRI检查可见病变节段脊髓肿胀。病理检查可见受损阶段呈现横贯性大片坏死，有人认为主要累及脊髓的灰质，髓鞘及轴突也受损害，炎性反应极少出现。也有人认为病变累及的脊髓白质要较灰质和血管更明显。 本病通常不出现背痛或脊柱的叩击痛，可与较常见的恶性肿瘤硬膜外转移所造成的脊髓压迫症相鉴别;又因为本病症状为对称性的，而且迅速上升，无放射治疗历史，因此可与放射性脊髓病相鉴别。 (二)亚急性运动神经元病 此病的发病机制不明，有人认为可能是肿瘤患者长期应用免疫抑制剂，致使机体的免疫功能低下而发生病毒的继发感染，病变酷似“脊髓灰质炎”，但不能分离出脊灰病毒。由于本病与淋巴瘤关系密切，故认为是副肿瘤综合症的一种类型。 本病起病较晚，多在40岁~50岁以后发病，病程较长，进展缓慢，其病情进展与自身的肿瘤进展并不一致。多伴发有何杰金氏病或其他恶性淋巴瘤。发病多在恶性肿瘤诊断之后，而且常常在肿瘤缓解期出现神经系统受损的症状。其主要的临床表现为亚急性进行性双下肢无力，并不伴有疼痛，上肢受累一般较轻。本病的症状仅限于下运动神经元受损的范围之内，无脑神经运动神经核受累的表现。肌电图表现为失神经电位，运动、感觉传导速度基本正常。有患者可出现轻微的感觉异常。CSF检查可有轻度的蛋白-细胞分离，细胞数基本正常。对本病目前尚无特效治疗。 本病的病理变化为脊髓前角细胞的脱失、退行性变，脊髓白质也可见到成片状的脱髓鞘改变，脊髓的后索病变更加明显。脊髓内一般无炎性反应。脊髓的侧索也无病变。 第二节 脑膜癌病 脑膜癌病(meningeal carcinomatosis, MC)是指恶性肿瘤弥漫性或多灶性软脑膜播散或浸润，临床表现为脑、脑神经和脊髓受损的症状，为中枢神经系统转移瘤的一种特殊分布类型，是恶性肿瘤致死的重要原因之一。由于脑脊液细胞学的广泛开展，现已基本实现生前诊断。 一、病因和发病机制 1870年Eberth从肺癌的尸检病例中发现癌细胞选择性地侵犯软脑膜，其早期临床表现类似脑膜炎，但病理解剖并无炎症，而是癌细胞浸润，称之为癌性脑膜炎。1912年Bearman称之为脑膜癌病。MC的原发灶多为实体瘤，文献报道(刘梅仕等 1993)以腺癌居多。一般认为MC的原发灶按发生率的高低依次为:胃癌或肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引起的MC。MC可发生于原发灶确诊以前，有些病例死后尸检才找到其原发灶或根本不知道原发灶在何处。本病常发生于原发灶确诊后数月、数年，也有10余年者。 关于癌瘤弥漫性转移至脑及脊部蛛网膜下腔的途径，据文献报道有5种:(1)血源转移到脉络膜血管而达蛛网膜下腔;(2)血源转移到软脑膜血管而达蛛网膜下腔;(3)沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散;(4)转移到Batson's静脉而达脑 脊膜下腔;(5)沿血管周围淋巴管向心性扩展。 二、病 理 脑部肿胀，软脑膜弥漫性增厚、混浊，蛛网膜下腔可以看到黄色渗出物，以大脑外侧裂、脑底池、脑桥小脑脚、脊髓和脊神经根的背侧以及马尾处为著。在脑底部可呈肉芽肿样外观，在桥小脑脚和马尾部通常形成结节状的瘤体使神经纤维互相粘连。镜下可见到软脑膜被大量的肿瘤细胞浸润并沿着脑膜血管向脑实质伸展。肿瘤细胞多呈单层的排列或腺管样结构，并有沿皮层表面生长的趋势。脑和脊神经周围往往包绕着大量肿瘤细胞，但很少沿周围神经侵犯到脑实质内。还可见到由肿瘤细胞刺激引起不同程度的纤维母细胞增生和血管反应，并可见血管周围和肿瘤周围散在淋巴细胞、浆细胞浸润，很少见到急性炎症反应。国内报道(张淑芹等 1995)，在镜下可见脑膜增厚，在脑膜处有呈腺管样排列或聚集成团的肿瘤细胞。癌细胞大小形态不规则，并可见瘤巨细胞。有的瘤细胞沿V-R氏腔侵入脑实质内或血管周围，以大脑外侧裂及脑底部癌细胞浸润为重，小脑、脑干等处的脑膜也可见转移的癌细胞。 三、临床表现 好发于中老年，性别差异不明显。多呈亚急性起病，临床进展快。主要表现为脑、脑神经、脊神经根受损3组症状。50%患者的首发症状为脑部病变，如头痛、呕吐、眼底水肿、脑膜刺激征、精神症状、癫痫发作等;12对脑神经均可受损，但以第?~?对脑神经受损最为常见，如视力丧失、眼肌瘫痪、听力和前庭功能障碍等;脊神经症状常见的有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁等。有的患者表现为Fisher综合征(王翠兰等 1998)。 实验室检查:EEG呈广泛弥漫性慢波改变。CSF细胞学检查对确诊本病至关重要。CSF压力升高，程度不等。常规生化少数正常，多数异常。细胞数多在 6100×10/L以内，蛋白含量轻、中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液细胞学检查单核细胞比例增高占60%，淋巴细胞比例增高和嗜中性粒细胞比例增高为主的混合性细胞反应各占20%。可查见恶性肿瘤细胞，光镜下肿瘤细胞多数呈散在分布，小部分呈簇排列，大小形态各异，小如淋巴细胞，大者约为淋巴细胞的2~5倍;核圆形或卵圆形，多偏位，核分裂活跃，有的出现双核或三核，核仁大而明显，多为2个，核染色质粗，核浆比例大于正常，胞浆嗜碱性。腺癌细胞胞浆内含有大量粘液空泡或形成印戒样细胞。 影像学检查:脑CT及MRI平扫多正常或轻度交通性脑积水，增强可见脑沟、脑池内线条状强化影。国外学者(Watanabe 1993)提出MC的MRI强化分为4型:完全型软脑膜癌病;硬脑膜癌病;脊髓软脊膜型;单纯脑积水型。并认为脑积水是MC的一个重要间接证据，脑沟强化、结节性改变是本病特征性变化。 四、诊断及鉴别诊断 凡中年以上，有恶性肿瘤病史，出现了脑症状、脑神经和/或脊神经损害症状，而脑CT可MRI又未见颅内占位性病变，应首先考虑本病。原发灶不明而以脑症状为首发症状时，临床上易误诊为结核性脑膜炎、颅内占位性病变、脑囊虫病等。脑脊液细胞学检查对MC有早期确诊价值，特别是对那些原发病灶未明者可能是唯一有效的诊断方法。脑脊液细胞学检查找到癌细胞是生前获得确诊的可靠依据，癌细胞数的多少与病期早晚有关。但细胞学检查并非首次都能发现肿瘤细胞，故对临床高度怀疑MC者需反复多次做脑脊液细胞学检查以提高阳性 率。AO(吖啶橙)染色 五、治疗及预后 一般来说，肿瘤转移至脑膜属恶性肿瘤晚期，预后差。国外大量研究资料证实，未经治疗的MC患者症状不能自行缓解，病程是不可逆的。但适当的治疗，可延长生存期，减少或稳定神经系统症状和体征。一般采用鞘内注射和放射治疗两种方法。化疗的途径包括腰椎穿刺和脑室导管注射，常用药物有氨甲喋呤(MTX)、阿糖胞苷(A-rac)及噻替哌，宜小剂量(5~10mg MTX)多次给药。国外学者(Wasserstrom 1982)推荐的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 为经Ommaya囊MTX(或A-rac)单一给药与局部放疗联合。我们(1998)对经CSF细胞学证实的20例MC患者，经自行设计改良的CSF双头蓄液囊装置行脑室内单一MTX(每周2次， 5~20mg/次)化疗，治疗6周后，全部20例患者60%症状改善，25%稳定，45%患者症状稳定或好转1个月以上。存活期4~20周，平均12周。 第三节 副肿瘤综合症的周围神经损害 副肿瘤综合症所致的周围神经病变可以与肿瘤同时发生或之后发生，但某些病例其周围神经受损的表现在发现肿瘤症状之前数周、数月、甚至数年即可出现。因而，周围神经病可以为癌肿的首发症状，这就对肿瘤的早期诊断造成了许多困难。 副肿瘤性周围神经病发病可以是急性起病，但也可以慢性或亚急性起病。其发病机制仍然不明，一般认为是与癌肿抗原起交叉性自身免疫反应的抗体有关，但是目前的免疫学证据并不十分充分。易发生周围神经损害的癌肿以肺癌，特别是燕麦细胞肺癌多见，其次为支气管肺癌，胃癌、肠癌、乳腺癌也较多见。淋巴瘤为另一类易发生周围性神经病损害的肿瘤。 副肿瘤性周围神经病(paraneoplastic peripheral neuropathy)常见的类型有:副肿瘤性感觉神经元病、副肿瘤性感觉运动神经病、副肿瘤性血管炎性神经病，有些周围神经损害可与小脑变性、肌无力综合症及皮肌炎同时发生。 一、副肿瘤性感觉神经元病 副肿瘤性感觉神经元病(paraneoplastic sensory neuronopathy)较为少见，以肺癌中的燕麦细胞癌最为常见伴发此病，其次为淋巴瘤中的何杰金氏病，其他的癌肿也可以伴发此病。 本病的病程为亚急性，也有少数病例为急性起病。病情进展数日或数周发展到高峰期，随后症状趋于稳定。急性患者病情进展迅速，发病类似Guillain-Barre 综合症的临床表现。但是，本病发病年龄一般较大，有统计显示在50岁~60岁左右，女性较多见。四肢远端疼痛、麻木和感觉异常。随后症状逐渐累及四肢的近端、身躯、三叉神经很少累及。神经系统检查发现四肢远端的各种感觉缺失，下肢较重，深感觉障碍最为明显，并导致较为严重的感觉性共济失调，假性手足徐动等症状。感觉症状在发病初期可为不对称性，随着病情的进展逐渐成为对称性感觉障碍。肌力多不受影响，如出现肌肉萎缩或肌无力多提示有脊髓受损，特别是前角受损。腱反射减弱或消失，无病理反射存在。本病可以合并其他神经系统损害，如出现记忆力障碍、认知功能障碍、或表现为痴呆、斜视、面瘫等脑神经受损症状以及截瘫或四肢瘫、大小便功能障碍等脊髓受损的表现，提示合并有副肿瘤性脑脊髓炎的存在。 实验室检查发现本病的运动神经传导速度基本正常，肌电图上也无失神经电位存在。但是，其感觉神经电位波幅明显降低或消失，感觉神经传导速度严重减慢甚至监测不出。CSF中可有轻度淋巴细胞增高，蛋白含量增高，寡克隆带阳性。 血清及CSF中可以检测出抗-Hu抗体，由于抗-Hu抗体在鞘内合成，故CSF中的滴度要较血清中高。患周围神经病的患者如在血液或CSF中检测到抗-Hu抗体，则高度提示合并有燕麦细胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者体内并不存在抗-Hu抗体。 本病的诊断并不困难，特别是在血清或CSF中检测出抗-Hu抗体时，需要进一步查找癌细胞。本病应与Guillain-Barre综合症进行鉴别。前者一般以疼痛为突出症状，后者绝大多数以四肢运动障碍为主要临床表现，而且血清与CSF中不能检测到抗-Hu抗体。 本病的病理改变主要表现在脊髓的后根神经节内，有神经细胞的脱失、坏死、淋巴细胞及单核细胞的浸润。脊髓神经根的病理改变并不明显，但可有后根、脊髓后角细胞、后索及远端感觉神经的继发性退行性变。有许多患者的脊髓、脑干、大脑中也可有类似的变化，但是其临床症状并不明显。对本病尚无特效治疗，可使用皮质激素、免疫球蛋白静脉注射或血浆置换疗法，但其疗效均不肯定。病因治疗有可能改善部分症状。 二、副肿瘤性感觉运动神经病 副肿瘤性感觉运动神经病(paraneoplastic sensorimotor neuropathy)较单纯感觉性神经病多见。最常见的为肺癌合并本病，其次为淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴性或粒性白血病。 副肿瘤性感觉运动神经病最常见的为亚急性起病;临床症状进展较为缓慢，某些病例起病较急，与急性Guillain-Barre综合症相仿;另外一些病程为反复发作，可有数次的缓解复发，与慢性炎症性脱髓鞘性神经病(CIDP)极为相仿。 临床症状最常见为四肢远端无力、感觉障碍和腱反射减弱或消失，下肢较上肢为重。近端也可受累，三叉神经受累较少见。病程为进行性恶化，症状可出现在肿瘤发现之前数月或数年，也可出现肿瘤之后。 CSF检查为细胞数正常，蛋白含量增高。肌电图检查可见远端肌肉呈失神经电位支配，有自发纤颤电位，运动单位减少，多相电位增加。病程发展较慢的患者，运动传导速度可正常或轻度减慢，感觉传导也可受累，符合周围神经轴索变性。有些患者的运动传导速度明显减慢提示有节段性脱髓鞘的病理改变。病理改变为节段性脱髓鞘者多为急性起病，亚急性或慢性起病者可见节段性脱髓鞘和轴索变性。周围神经中可见淋巴细胞和浆细胞浸润，但较少见。后根神经节细胞可见变性，但较感觉神经病轻。前角细胞变性极为罕见。 本病仍需与Guillain-Barre综合症进行鉴别，其次与代谢、中毒性周围神经病、营养缺乏、胶原病、淀粉样变性等所致的周围神经病进行鉴别。无特殊治疗，有些患者可有自行缓解，但与原发肿瘤的发展病无相关关系。有报道认为免疫治疗可缓解部分症状。 三、副肿瘤性血管炎性周围神经病 副肿瘤性血管炎性周围神经病(paraneoplastic vasculitic neuropathy)可单独存在，或与其他的副肿瘤性周围神经病同时存在。机制尚不清楚，可能与自身免疫有关。主要的病理改变为周围神经和肌肉活检中发现小血管炎症改变。临床表现为血管炎造成的多发性单神经炎的症状，并可与其他的周围神经病同时出现。这些症状可发生在肺癌、淋巴癌和前列腺癌中，可先于癌症发生或同时发生。临床治疗应用免疫抑制剂有一定的疗效。 第四节 副肿瘤性肌肉病 副肿瘤性肌肉病在临床上较为常见，特别是由燕麦细胞性肺癌所至的 Lambert-Eaton肌无力样综合症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)最为多见。重症肌无力(myasthenia gravis)、皮肌炎与肌炎、以及僵人综合症(stiff-man syndrome)在恶性肿瘤患者中也常有出现。肌无力样综合症为重点介绍的内容。 一、肌无力样综合征 肌无力样综合征是一种神经--肌肉接头处传递障碍性疾病，常与小细胞肺癌相伴，是由抗P/Q型电压门控制性钙离子通道(P/Q-type VGCC)抗体使突触前膜钙离子通道丧失，使乙酰胆碱在突触前膜释放最小释放单位的数量减少而致肌无力。 肌电图检查表现为特征性的变化，主要所见是:低频超强重复电刺激神经可见相应静止肌肉诱发动作电位的波幅递减;当用与自然发生相似的频率超强重复电刺激时，或经一短时间大力收缩后，可见其波幅递增。 有人观察到小细胞肺癌分泌的致病物质可能是一种肽。此癌性物质的丙酮提取物可用于离体神经肌肉标本使神经--肌肉接头处产生传导阻滞。但后人重复此试验未能肯定其所见。早在1964年，人们已经认识到并非所有Lambert--Eaton 肌无力样综合征患者均伴有癌症。有些尸检病例并未能发现肿瘤，另一些病例患Lambert--Eaton肌无力样综合征已25年，临床上可除外小细胞肺癌和其它肿瘤之存在。有些非癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征患者多伴有其它自身免疫性疾病。于是，明确在神经病学上和神经生理学上有两型相同的Lambert--Eaton 肌无力样综合征，即癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征(占60%)和非癌性 Eaton肌无力样综合征(占40%)。 Lambert-- 小细胞肺癌与肌无力综合症常相并存。有时典型的Lambert--Eaton肌无力样综合征可在肺癌的X线表现之前4年出现。他在小细胞肺癌中的发生率为3%。癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征的患病率为非癌性Lambert--Eaton肌无力样综合征者的二倍。Lambert--Eaton肌无力样综合征是自身免疫性疾病。对此病的深入研究有助于肿瘤在神经系统所谓“远隔效应”的了解。 发病机制 Lambert--Eaton肌无力样综合征的主要异常是每次神经冲动所释放的最小释放单位数目减少。用40Hz超强重复电刺激神经致最小释放单位性释放乙酰胆碱量递增，但其峰值仍低于正常神经末梢的峰值。Lambert--Eaton肌无力样综合征患者的神经和肌肉中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶含量正常，神经--肌肉接头处突触后膜对乙酰胆碱释放单位的反应正常，静止膜电位和微小终板电位正常;所以其主要异常既不在乙酰胆碱的合成和贮存，也不在突触后膜。Lambert--Eaton肌无力样综合征中由神经冲动所致乙酰胆碱释放单位性释放量减少的真正机制，可能在于钙离子进入神经末梢的量减少。当神经冲动到达时，神经--肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱释放障碍，终板电位波幅低于阈值而不足以引起致肌肉收缩的动作电位，于是呈现肌无力。 含乙酰胆碱的囊泡于突触前膜乙酰胆碱释放部位通过胞吐作用而释放乙酰胆碱。Lambert--Eaton肌无力样综合征患者的乙酰胆碱释放部位面积缩小，突触前膜单位面积上和乙酰胆碱释放部位单位面积上膜内大颗粒数减少;排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，非乙酰胆碱释放部位的膜内大颗粒密度正常。 临床表现 几乎总是成年起病，据报道最年轻的1例为9岁女孩，末发现肿瘤;临床上典型的Lambert--Eaton 肌无力样综合征病例呈肢体近端肌肉易疲劳性和无力，首先累及下肢而表现为鸭步行走和“摇摆”步态，于严重病例可见轻度睑下垂和球麻痹，但很少出现复视和呼吸肌明显受累;腱反射于休息时降低或 消失，但于肌肉收缩后有明显恢复;无感觉障碍。“他们并不像重症肌无力那样呈不对称性和迅速波动性”。大部病例(大约50%以上)有胆碱能性植物神经功能不良，可有口干、括约肌障碍、阳萎、体位性低血压(orthostic hypotension)，偶也有肾上腺-神经功能障碍。 此综合症的特点是肢体骨骼肌无力和植物神经功能障碍，常伴有小细胞性肺癌和其他自身免疫病, 几乎总是成年起病。其肌无力的特点是静止时有肌无力，少活动时肌无力症状减轻，长时间活动是症状加重。此点可以与重症肌无力进行鉴别。 2(诊断 对腾喜隆可能有反应，但较重症肌无力少、且小。单纤维肌电图常有jitter增加，神经传导速度正常。 用超强重复电刺激神经可见静止肌肉动作电位波幅降低。大力收缩15秒钟后，波幅超过25应高度怀疑，若超过l00则可确诊为Lambert--Eaton肌无力样综合征。 3(鉴别诊断 此综合症应与其它临床表现为肌无力的亚急性进行性神经肌肉疾病，如重症肌无力、多发行肌炎、急性炎性脱髓鞘性多神经病、周围神经病、腰骶神经丛病和多发性神经病相鉴别。 4(治疗 可选用血浆置换治疗。但是，由许多文章叙述了血浆置换治疗的疗效在单独应用时并不是非常理想。在血浆置换治疗后还需要进行免疫球蛋白的治疗，以及免疫抑制剂的治疗。这是因为患者体内的抗P/Q-VGCC抗体不断产生的结果。 治疗小细胞性肺癌可以使Lambert--Eaton肌无力样综合征的症状得到缓解。首先应避免应用钙离子通道的阻滞剂，如异博定、西比灵、尼膜同等药物。肯定有肿瘤时，外科手术、深部放射治疗或细胞毒药物均能使其症状明显改善。胆碱酯酶抑制剂，如吡啶斯的明等无效。 (1)第一线药物 药物治疗的第一线药物应该是增加神经--肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱释放的药物。a(3，4--二氨基吡啶(10mg-20mg/d，4次或5次)有效、且副作用小，相对无毒性;有时于服药后约一小时可发生口周或更广泛的感觉异常。b(胍尼丁(30mg/kg/d)也有效，但副作用较大。 (2)症状较重者应当用免疫抑制剂治疗: 1(强的松(1mg-1.5mg/d，隔日)配合血浆交换。血浆交换是一种有用的辅助疗法;轻病例经此治疗后其肌肉动作电位可能恢复正常，当症状缓解时，应逐渐缓慢减用强的松用量(每日5mg)，直至最低用量。 2(甲基强的松龙(1000mg-1500mg/d)三至五天，冲击治疗。有些患者可以缓解。停药后需加用强的松60mg/d，顿服。每周递减5mg,直至停药。 多发性肌/炎皮肌炎 多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)是一组亚急性或慢性起病的获得性炎症性肌病，其主要病理特征是肌纤维坏死、再生及肌间质内炎性细胞浸润。PM/DM的病因未明，到目前为止仍属排除性诊断，凡是找不到明确感染因子(如病毒、细菌、寄生虫等)的炎症性肌病均属此病范畴，故又称为特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathy)，由于本组疾病对皮质类固醇激素治疗反应良好，推测其发病机制可能与自身免疫异常有关。 一、病因与发病机制 PM/DM常与其它自身免疫性疾病同时发生，而且存在明显的细胞和体液免 疫异常，表明PM/DM极有可能是一种自身免疫性炎症性肌病。 1(细胞免疫 研究发现活动期的PM/DM周围血淋巴细胞亚群异常，B细 ++ ++胞和CD细胞明显减少，CD/CD比例下降，CD(白细胞介素?受体，IL-2R)84825+ +细胞也明显增加。PM/DM的恢复期，CD/CD的比例又恢复正常，但B细胞48 仍减少。TLiSai(T cell linkage specific antigen)是一种对产生淋巴细胞毒性极为重要的因子，活动期PM/DM TliSai阳性细胞明显升高，且与肌酶的水平和临床活动程度呈正比，与PM和IBM(inclusion body myositis)相比，DM的TLiSai阳性细胞明显减少，表明毒性淋巴细胞在PM和IBM的发病机制中具有十分重要的作用(Miller，1990)。 目前已经有确凿的证据表明PM/DM存在淋巴细胞对肌肉的损伤。Arahata +(1984，1986)应用免疫组织化学和免疫电镜技术研究发现CD淋巴细胞和吞8噬细胞可以穿过未坏死肌纤维的基底膜，局部积压或取代肌原纤维。侵入肌纤维内的淋巴细胞发出刺状突起，可使该区域的肌纤维呈蜂窝样破坏，最终整个肌纤维被侵入的单核细胞一段一段地取代，这种现象仅见于PM和IBM，很少见于DM，进一步表明PM/DM各临床亚型可能存在不同的发病机制。 2(体液免疫 在PM/DM患者的血清中可以检测到多种自身抗体，Mi-2对DM的特异性较强，ELISA方法检测阳性率为20%。Jo-1抗体主要见于成人PM，阳性率为44.5%，活动期高达65%，而DM和儿童PM少见。PM-1为PM-Scl的一种，主要见于PM合并硬皮病，阳性率约为12%。其它可以检测的抗体还有Mi，Ku，nRNP等。 二、病 理 PM/DM最基本的病理改变是肌纤维的坏死、再生和炎症细胞浸润。 90%以上的PM/DM在肌活检标本中可见到坏死肌纤维，急性活动期尤其多见。坏死肌纤维多伴有吞噬细胞浸润，形成吞噬反应。肌纤维坏死可以是散在或灶性分布，前者多见于PM，后者多见于DM(图30-26)。束周坏死是指坏死纤维主要分布于肌束的周围，而中央区域多保持完好。在恢复期，由于坏死纤维不能恢复到正常肌纤维的直径大小，病理形态学表现为肌束周围肌纤维的萎缩，故又称束周萎缩(图30-27)。束周坏死或束周萎缩几乎仅见于皮肌炎和重叠综合征，被认为是皮肌炎较具特征性的病理改变，可藉此对多发性肌炎和皮肌炎进行病理学鉴别。束周萎缩或束周坏死的病理机制多认为与缺血有关，我们对13例皮肌炎的肌肉病理观察发现11例有束周萎缩或束周坏死，定量分析结果显示50%的肌束有束周坏死或萎缩。但束周坏死并不总是累及整个肌束的周边区域，而主要发生在肌束靠近宽大结缔组织间隔的的一侧，严重时可使整个肌束受累，据此我们推测束周坏死的形成可能是炎症由宽大结缔组织间隔向肌束中央扩散的结果，而非缺血所致(焉传祝，1994)。 一些PM/DM的患者肌肉活检未发现坏死纤维，可能与疾病的不同阶段和肌活检标本的局限性有关。间质性肌炎的炎症浸润仅局限于肌肉的间质组织，肌纤维本身不受累，因而肌活检见不到坏死纤维，生化检测血清肌酶也不高。临床肌肉无力可能与肌间质淋巴细胞对肌纤维的毒性作用有关(Kakalas，1988)。 炎症浸润是PM/DM最具特征性和最有诊断价值的病理改变。约有75%的PM/DM有炎症细胞的浸润。25%无炎症浸润的PM/DM可能与活检取材的局限性和肌活检前应用类固醇或其它免疫抑制剂有关。我们经常遇到这样的情况，在开始的几张切片中未发现炎症浸润，但若继续向下修切组织块，便可能发现大片的炎性病灶。有时炎症浸润灶位于组织切片的边缘，在切片制作或染色过程中容 易丢失或被观察者忽略。由此可见，活检标本的局限性可能是PM/DM肌活检找不到炎症浸润的主要原因。此外皮肌炎患者即使在未经治疗的急性期取活检，也常找不到炎症灶。其原因不明。PM/DM的炎性浸润多以淋巴细胞为主，有时可见少量浆细胞和嗜酸性细胞。嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎和寄生虫感染时，嗜酸性细胞的比例可明显升高。PM/DM炎性浸润多位于肌内膜、肌束膜或小血管周围(血管周围炎，图30-28)，可以是散在或灶性分布(图30-29)。皮肌炎和重叠综合征时可见到类似于结节性多动脉炎的坏死性血管炎改变(图30-30)。 三、 临床表现 PM/DM的临床表现比较复杂，目前尚无统一分类。在以往的文献中，多根据肌无力以外的伴随症状进行分类(见本章第一节)，如仅有肌无力症状的为单纯性多发性肌炎，同时合并有皮肤损害的为单纯性皮肌炎， 在单纯性多发性肌炎和单纯性皮肌炎两个亚型的基础上，如果再合并其它疾病如恶性肿瘤、胶原血管病、嗜酸性细胞增多症、高γ求蛋白血症时又分别命名为不同的亚型。这种分类方法尽管得到了公认，但对指导临床治疗和判断预后意义不大。 段宏伟等(1999)根据单纯PM/DM的起病形式，结合临床表现和肌肉活检病理特点将其分为急性、亚急性和慢性3种类型。急性和亚急性PM/DM是指病情在6个月以内达到高峰，临床以发热、肌痛、颈肌无力和吞咽困难为主要症状，肌活检病理表现为大量的炎症浸润和严重的肌纤维坏死，此型患者及时治疗可取得满意疗效。慢性PM/DM是指起病隐匿，进展缓慢，病情在6个月以后仍持续进展，临床以肢体无力为主，肌肉疼痛不明显。病理改变主要表现为间质增生、脂肪浸润、伴有少量(慢性型)或严重的(慢性活动型)肌纤维坏死和再生。此型患者病程迁延，预后较差。 国外 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 本病的发病率为0.5/10,000 (Medsger,1970)，国内尚无确切的流行病学资料。在我科神经肌肉病研究室1990~2000年间的600例肌活检标本中，PM/DM为127例，占全部肌活检病例的20%，尽管该资料有一定的局限性，但仍能反应出本病在我国有较高的发病率。 本病多为亚急性或慢性起病，主要表现为四肢无力，以近端为主，偶尔累及远端，有些呈面肩肱型分布。病情常缓慢进展，逐渐累及颈部肌群，以颈前屈肌尤为明显，表现为患者仰卧时抬头困难。吞咽困难较常见，主要由吞咽肌受累和食道上1/3段张力低下引起。病程晚期可累及躯干肌和呼吸肌，致患者卧床不起和呼吸困难。肌肉疼痛和压痛是PM/DM较具特征性的临床表现，但仅有25%的患者出现真正的肌痛或压痛。其它全身症状还包括食欲减退、体重下降、发热、雷诺氏现象关节痛和间质性肺炎等，多见于重叠综合症的患者。疾病早期肌萎缩少见，腱反射多正常，晚期可出现废用性萎缩和腱反射减退。我们对1988~2001年间经肌肉活检证实的127例PM/DM的临床分析结果显示，来诊时近端肌无力者89%，颈肌无力17%，咀嚼肌无力8%，吞咽困难37%，肌痛或肌压痛28%，雷诺氏现象8%。 多发性肌炎合并有皮肤损害时即为皮肌炎。皮肌炎的皮肤损害多种多样，典型的皮损有眼周水肿性红斑(图30-31)和Gottron’s征(图30-32)。后者表现为四肢关节伸面结节性红斑、脱屑性变形红斑和扁平丘疹，有时伴有甲皱皮肤红肿和毛细血管扩张。其它皮肤损害还包括颇似红斑狼疮的面颊部蝴蝶样红斑，颈部和胸背部“V”分布的日光过敏性红斑。皮肌炎的皮肤损害可发生在肌无力出现之前或之后，也可以两者同时出现。有些患者的皮肤损害为一过性，短时间内可完全恢复正常，就诊时往往因缺乏皮肤损害而被诊断为多发性肌炎。 PM/DM与其它结缔组织病并存时，称为重叠综合征。常见合并的结缔组织病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化、干燥综合征、白塞氏病、混合结缔组织病和坏死性血管炎。 四、诊断与鉴别诊断 PM/DM的临床诊断依据包括亚急性或慢性起病的以四肢近端为主的肌无力、颈前屈肌无力、吞咽困难、肌痛和皮肤损害。实验室检查显示血清肌酶明显升高。最终确诊要依靠肌肉活检。 由于多数PM/DM的临床表现缺乏特征性，因此几乎所有以近端肌无力为主要症状的患者都应与之进行鉴别，如进行性肌营养不良、线粒体肌病、脂质沉积性肌病、糖原累积病、内分泌性肌病、近端型进行性脊髓性肌萎缩等。炎性浸润是诊断PM/DM的重要病理依据，但肌活检病理检查找不到炎症浸润并不能排除PM/DM的诊断，反之发现炎症浸润也不一定都是PM/DM，譬如一些有严重肌纤维坏死的Duchenne型肌营养不良症可伴有明显的炎症反应，但后者为继发，与PM/DM的炎症浸润在发生机制上完全不同，对激素的治疗反应也不一样。总之，PM/DM的诊断需结合临床和肌活检病理进行综合考虑，由于多数PM/DM对皮质类固醇激素反应良好，在某些情况下做为一种排除性诊断而试验性地应用类固醇治疗也是必要的。 五、治疗及预后 类固醇激素已被公认为治疗PM/DM的首选药物，但有关类固醇的制剂选择、治疗的开始剂量、给药方式、治疗监测及减量速度等问题仍存在不同意见。 (一)制剂的选择 常用的类固醇激素为强的松和强的松龙，由于地塞米松容易引起类固醇肌病，故一般避免采用。近年来，大剂量甲基强的松龙冲击疗法用于治疗PM/DM也取得了较好的疗效。 (二)开始剂量 一般为1mg/kg?d，成人为60~100mg/d。若病情严重或开始剂量无效可增至1.5mg/kg?d。儿童的用量较成人大一些，通常为2mg/kg?d。 (三)用法 在剂量的不同阶段，类固醇的用法可不尽相同，主要有以下3种方式。 1(每日分次服用法( In divided dose; IDD) 病情严重的病人，在治疗的前3个月采用IDD，当临床及生化指标得到控制后或属于轻症病人，不宜采用此法。 2(每日一次服用法(Single daily dose; SDD) 在长期治疗过程中，SDD不仅能更好地诱导免疫抑制，而且还能减少类固醇对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用，降低类固醇的不良反应。 3(隔日一次用法(Alternate dose; AD) 一般在症状改善后用。 4(大剂量甲基强地松龙冲击疗法 成人每日静脉滴注1000mg，连续3天。此后应再用强的松60mg/d。 (四)治疗监测 治疗监测的目的是及时了解病人对治疗的反应情况，包括临床肌力检查和血清肌酶谱的测定。血清CK水平的检测是估计PM/DM活动程度的一个较为客观的指标，CK升高表示5~6周后临床症状将加重，CK下降表示病情将会缓解。CK水平达到正常值下限时，表明已有明显的临床与生化缓解，若在正常值范围内上升，表明将有临床和生化复发。若在CK上升时降低类固醇剂量，则常会导 致CK进一步升高。个别情况下CK水平与肌无力的程度并不呈正比，此时应根据肌无力的改善情况调整激素的用量。 (五)减量 适时合理进行类固醇减量对治疗的成功与否至关重要。类固醇治疗期间约35%的病人出现肌无力加重，其中半数和类固醇减量有关。减量时应遵循的 原则 组织架构调整原则组织架构设计原则组织架构设置原则财政预算编制原则问卷调查设计原则 是减量的速度随剂量的减少而减慢。首次减量应在治疗后1~3个月，此时肌力开始恢复，CK接近正常。减量速度为5mg/1~2周，至20mg/d时，改变2.5mg/2~4周。最后达到10mg/d的维持量。我们的经验是治疗4~6周后，无论是否有效或者肌力改善的程度如何，均应减量，因为如果患者对激素治疗敏感，4~6周的时间足以抑制肌肉的炎性坏死过程，肌力的恢复则依赖于肌纤维破坏的程度和肌肉本身的再生和修复能力，如果患者对激素治疗不敏感，延长治疗时间不仅对疾病本身无益，而且由于类固醇的副作用特别是类固醇肌病的出现，使病情加重。在多年的临床实践中，我们 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 出一套简便而安全的强的松减量方法，即开始减1片(5mg)，服1周，再减1片，服2周，再减1片，服3周，依次类推，至30mg/d时，每次减去的剂量改为半片，即2.5mg。直至10mg/d的维持量。若初始剂量为60mg/d，则总减量时间为55周(约为1年)。在实际应用过程中，可根据治疗效果和类固醇的副反应情况，适当调整减量速度，达到以最小剂量在最短治疗时间内取得最佳疗效。 (六)副作用 类固醇治疗引起的副作用常与药物剂量、治疗时间、用药间期及生物半衰期有关。常见的副作用有库兴氏综合征、消化道溃疡、高血压、糖尿病、骨质疏松、缺血性骨股头坏死及机会感染，这些副作用应及早预防，以免因严重的副作用而被迫中断治疗。在应用类固醇的同时应加用抗胃酸制剂、补钾、补钙，建议患者低糖高蛋白饮食。类固醇本身还可以引起肌无力、即类固醇肌病。在应用类固醇治疗过程中，如果肌无力症状加重，应区别是合并类固醇肌病还是肌炎的病情恶化。前者类固醇减量即可缓解;而后者需增加剂量才能控制病情进展。 (七)难治性PM/DM的治疗 绝大多数PM/DM病人经合理的类固醇治疗后可取得满意疗效，但约有20%的病人对类固醇治疗无效或不能耐受，称为难治性PM/DM。主要包括以下两种情况:?应用强的松60~100mg/d，1~2个月内未见肌力改善，即所谓“类固醇抵抗”(Steroid resistance)现象;?类固醇治疗有效，但减量后即复发，致使不得不长期应用大剂量强的松治疗，如果超过6个月，就容易出现不良反应而被迫中断治疗。对难治性PM/DM，可依次选用以下方法: (1)硫唑嘌呤 常用剂量为1.5~3mg/kg/d，一般成人剂量为100mg~200mg/d。半数病人有效，治疗2个月时开始显效， 6~9个月疗效显著，减量速度为25mg/月，病情缓解后，维持量为50mg/d。若系联合治疗，症状改善后，可将强地松减至15mg/d。硫唑嘌呤的副作用大小与剂量有关，2mg/kg•••d副作用很小。常见的有恶心、呕吐、骨髓抑制、机会感染和出现恶性病变。 (2)甲氨喋呤 成人剂量为:口服开始为7.5mg~10mg/周，分3次给药，每次2.5mg，每次间隔12小时，以后每周增加2.5mg，直到20mg~25mg/周。静脉注射可用于对口服副作用大而不能耐受或病情进展快的病人，开始剂量为10mg/周，如无毒性反应，以后逐渐增加至0.5mg~0.8mg/kg•••周(30mg~50mg/周)。一般至少用药4~6周才能见效，有时需4个月，在类固醇治疗无效的病人中，约有60~75%对甲氨喋呤有效。减量方法是将每周剂量减少或延长给药时间。 一般按减少总量的25%递减或延长用药间隔时间，开始为2周给药1次，以后改为每月给药1次。如果与类固醇联合应用，减药时应先减类固醇，以后再减MTX。甲氨喋呤的主要副作用有胃炎，停药后可恢复。亦可有腹泻、皮疹、感染、肝炎及骨髓抑制等。对有肥胖、糖尿病、肾病、年老及嗜酒者有一定危险。有肝病、肺病及妊娠者禁用。 (3)环磷酰胺 曾用于少数病人，因其疗效不肯定而且副作用大，故较AZA和MTX的应用为少。有人认为环磷酰胺和强地松联用可增加疗效，单独应用或静脉冲击疗法无效。一般采用口服，剂量为50mg~200mg/d。环磷胺的副作用为出血性膀胱炎、骨髓抑制、潜在性致癌作用及机会感染。 (4)静脉用免疫球蛋白 400 mg/kg•••d，连用5天。每月一次，一般在2次输注后即可见效，平均疗程为4个月。主要副作用为无菌性脑膜炎、一过性恶心、呕吐和头晕等。 (5)血浆交换(Plasmapheresis)和白细胞祛除(Leukapheresis) 血浆交换及白细胞祛除曾用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，疗效仍有争论。血浆交换的方法是每周交换1次，交换的血浆量相当于体重的5%~6%，共交换10次，以后根据病情逐渐加长间隔时间直至每4周交换1次。每次交换后肌注人体血清免疫球蛋白10g或按1升血浆给于改良人体血清免疫球蛋白5g静注。 (八)预后 Henriksson等报道了经他治疗而且可评估的100例PM/DM病人，其平均随访时间为5年，结果50例有效，50例无效，在截止随访结束时尚存活的46例中，87%没有或只有轻微的运动功能障碍。死亡率为23%，在起病2年后才开始治疗以及伴有肿瘤或心脏病的病人中死亡率最高。最近Ramirez等随访所治疗的25例病人，平均随访时间为12个月，结果生存率为96%，死亡率为4%。此组死亡率较低的原因被认为与注意防止药物并发症和给予适当营养有关。国内陈达仁等报道一组83例PM/DM病人，除2例外均用类固醇治疗，约1/3的病人合并应用细胞毒性免疫抑制剂，结果临床治愈11例(13.3%)，好转45例(54.2%)，无变化15例(18%)，死亡12例(14.5%)。 临床病例讨论 病例1 病例摘要 患者，女性，50岁，教师。四肢无力2年，双下肢明显，体力劳动后加重，上楼费力，下蹲后起立困难。一年前出现吞咽不畅，但无严重吞咽困难，无皮肤损害。病情进行性加重，无晨轻暮重现象，无肌痛。体格检查:颈前屈肌肌力稍差，余头颈部诸肌肌力均正常。无肌萎缩，四肢肌张力低，肱二头肌、三头肌、岗上和岗下肌、三角肌肌力4级，上肢远端肌力正常。髂腰肌和股四头肌肌力3~4级，下蹲后起立困难。胫前肌肌力稍弱，余下肢远端肌力接近正常。双肱二头肌反射(++)，双膝反射(?)，无锥体束征，无肌肉压痛，无肌束颤动和皮疹。肌电图示神经源性损害，H反射正常。胸片正常。血清CK 3865 U/L，CK-mb 128 U/L，LDH 573 U/L，ALT 82 U/L，AST 98 U/L。 肌活检病理检查 肌纤维大小明显不等，可见散在或呈小群分布的坏死纤维伴吞噬现象(图30-33)。嗜碱性增强的小直径纤维增多，肌间质增生，未见炎症细胞浸润，PAS、ORO、MGT、NADH、COX等染色均正常，ATPase染色无同型肌群化现象。病理诊断:肌源性损害，多发性肌炎治疗观察。 治疗经过 应用强地松60mg/d，同时服用雷尼替丁、钙尔奇D和10%氯化 钾，治疗1月后，肌无力症状开始改善，血清CK降至432U/L，之后开始减量，减5mg服一周，再减5mg，服2周，再减5mg服3周，以此类推，减至40mg/d(开始减量后10周)时，肌力基本正常，血清CK水平恢复正常，除身体发胖外，其他不良反应不明显。 讨 论 本例患者为中年女性，亚急性起病，临床主要表现为近端肌肉无力，肌肉活检病理表现为活动性坏死性肌肉损害。虽无炎症细胞浸润，但患者中年起病，临床有轻微的吞咽困难和颈前屈肌无力，不能排除PM/DM的可能。经用强的松正规治疗1个月后，临床肌无力症状和血清肌酶均有明显好转，3个月几近痊愈。患者对强的松的治疗反应支持PM/DM的诊断。有关PM/DM的诊断仍然存在许多问题，到目前为止没有那一项临床表现或实验室检查能排除多发性肌炎的诊断。如前所述，尽管肌肉活检发现炎症浸润对PM/DM的诊断非常重要，但由于肌活检的局限性，容易导致假阴性的结果。Rowland认为鉴于40岁后发病的肌营养不良症罕见，对40岁以上有活动性坏死性肌病的患者，无论肌肉活检有无炎症细胞浸润，均应按炎症性肌病给于试验性治疗，以避免可治疗性肌病的漏诊或误诊。本例患者就是一个很好的例证。在我们总结的127例PM/DM患者中，有5例属于此类情况。 病例2 病历摘要 男性，40岁。患者发热、关节肿胀8个月，四肢无力、行走困难6个月。8个月前发热、双手关节肿胀，左大腿前皮肤发硬，当地查血沉25mm/h。尿蛋白(+)，按风湿病、肾炎治疗1月，效果不佳。6个月前病人出现四肢无力、行走困难，大腿和膝关节肿胀伴发热。蛋白尿(++ ~ +++)，有少量管型。当地行皮肤活检，病理诊断为硬皮病，应用环磷酰胺200mg/d，共23天，秋水仙碱1片/d，连用3个月后，症状缓解，尿蛋白(—)，能骑自行车，遂停药。两个月后再度出现四肢无力，行走困难，尿蛋白(++)，血沉 47mm/L。当时查体:双三角肌、肱二头和三头肌肌力3~4级，远端肌力正常，四肢腱反射(?)，无感觉障碍。血清CK 2507 mmol/L，LDH 486mmol/L，GOT 69mmol/L，GPT 54mmol/L。为明确诊断行肌肉活检。 病理检查 肌纤维大小明显不等，可见广泛的肌纤维坏死伴吞噬现象，内核纤维增多，有束周萎缩现象(图30-34)，肌间质增生。皮肤活检示表皮萎缩，真皮乳头消失，真皮小血管周围有少量淋巴细胞和单核细胞浸润，皮肤附件正常，胶原纤维增生不明显。病理诊断为皮肌炎。 确诊后给强的松40mg，qd，3个月后减量至40mg，隔日一次，数日后肌无力加重，伴低热，再次将强的松加至40mg，qd。肌力恢复接近5级，以后改为强的松30mg，qd，一年无复发。 讨 论 本例患者临床表现比较复杂，有肌无力、皮肤损害、蛋白尿、关节肿痛，曾诊断为硬皮病，但通过肌肉活检证实肌肉有坏死性炎症改变，再次皮肤活检显示为非特异性的皮肤损害，胶原纤维增生不明显，不支持硬皮病，而明确为皮肌炎。PM/DM可以合并硬皮病，称为重叠综合征。临床上皮肌炎的皮肤损害有时与硬皮病难以区别，皮肤活检发现胶原纤维增生和皮肤纤维化支持硬皮病的诊断。肾脏损害有时可见于严重的PM/DM，主要表现为蛋白尿，免疫抑制治疗可使其迅速消失。本例患者起病初期肌肉损害被忽视了，加之出现蛋白尿，被误诊为硬皮病。应用免疫抑制治疗后，一度取得较好疗效，但由于免疫抑制剂减量过快，导致多次复发，使病情迁延，教训深刻。 病例3 病历摘要 女性，22岁，于1998年8月19日来诊。患者1年余前发现左小腿后内侧腘窝下有一皮下包块，当时约为2cm×2.5cm 大小，逐渐长大，仅在行路多时，该部稍感发酸不适。一个月前，当地医院检查发现该包块质硬，无明显压痛，考虑“肿瘤”而行手术探查，术中发现左腓肠肌深部有一肿块约5cm×6cm×11cm，切开筋膜后见该肌上端部分组织“变性”及“变硬”，并与正常肌纤维粘连，经分离粘连后，切取少许“变性”肌组织送病理检查。切下的病变肌组织呈灰红色，然后缝合切口。 查体发现 左小腿后外侧腘窝以下扪及一5cm×6cm×9cm纵行肿块，质较硬，无明显压痛，仅在外科愈合良好的切口上端邻近有轻度压痛。其余内科及神经系统检查未见异常。 实验室检查 血清抗平滑肌抗体(+)，抗核抗体(核周型)(+)，抗线粒体抗体(-)，抗横纹肌抗体(-)，CK、CK-mb及LDH均在正常范围。左下肢放射片检查无异常。 肌活组织病理检查(HE) 纵切面示多数肌纤维横纹消失，肌纤维间散在性及灶性淋巴细胞浸润，小血管周围有大量淋巴及少量大单核及浆细胞浸润。有的肌纤维深染呈透明变性及坏死。肌纤维间结缔组织显著增生。横切面示肌纤维直径大小不一，肌纤维间淋巴细胞浸润。肌间质中血管壁增殖变厚(图30-35、36)。 治疗经过 自来诊后开始每晨口服强地松40mg/d，共4周，以后减为30mg/d，共2周。复查左小腿肿块缩小变软，已扪不出清晰的界限，局部行EMG示肌源性损害。继续口服强地松30mg/d，2周，以后减为10mg/d，共2个月停药。复查腿部病变已消失，行走正常，经两年随访观察未见复发。最后诊断:局灶性结节性肌炎(localized nodular myositis)。 讨论 本例由肿块切除的肌组织活检病理改变主要为大量肌纤维间呈炎细胞浸润，肌束膜及肌内膜血管周围也为炎细胞围绕，加以大量坏变的肌纤维已被增生的纤维结缔组织所替代故符合局灶性结节性肌炎的诊断(Banker 1986)。本病一般并无见于PM/DM的肌纤维坏死及吞噬现象，也不易出现肌纤维再生。病理诊断应注意和下述疾病鉴别:?增生性局灶性肌炎(proliferative focal myositis)本病临床上可有无痛性质硬包块，但病理改变主要累及骨骼肌的间质组织包括肌外膜、肌束膜和肌内膜，尤其后两者增生变厚显著，并可见大量成纤维细胞，且可导致肌纤维受压而萎缩，但无明显炎性浸润;?局灶性骨化性肌炎(localized myositis ossificans)本病累及肌组织及筋膜等软组织，一般无炎性反应,患者病变区域疼痛显著;?局灶性肌炎(focal myositis)本病多累及一个肢体或部分骨骼肌，且进行性发展，最后可累及全身，临床以肌肉无力及消瘦为主要表现。病理改变和炎症性肌病包括PM/DM相似，如可查见肌纤维炎细胞浸润、吞噬反应及再生等，但肌肉无包块或结节现象。 僵人综合症 僵人综合症(Stiff-man-syndrome, SMS)是中枢神经一种少见的以躯体中轴部位为主的肌肉波动性、进行性僵硬伴阵发性痛性痉挛为特征的疾病。 一、病因和发病机制 GMS病因迄今不清，罕见常染色体显性遗传。Solimena(1988年)提出其发病可能与自身免疫有关。文献报告SMS可伴有与自身免疫有关的疾病，如恶性贫血、甲状腺机能亢进、甲状腺炎、肾上腺皮质功能不全、白斑病、胰岛素依赖 性糖尿病等，部分病人病前有感染史，其脑脊液白细胞、蛋白或免疫球蛋白轻度升高。60~70,SMS病人血清和脑脊液中抗谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase ,GAD)自身抗体升高。Schmierer发现GAD抗体阴性病人有一种神经元突触前膜12B,kd蛋白抗体，至于这些抗体在疾病中的作用尚不清楚。血浆置换和免疫抑制剂治疗能使部分病人症状缓解。以上发现均提示本病可能为自身免疫性疾病。SMS还可伴发乳腺癌、淋巴瘤、肺癌等恶性肿瘤，因此有称其为一种付肿瘤综合症。 α运动神经元受兴奋性儿茶酚胺能神经系统和抑制性γ-氨基丁酸(GABA)能神经系统控制，SMS可能由于两者的失衡而导致肌肉僵硬和阵挛。依据是病人尿中去甲肾上腺素代谢产物甲氧羟苯乙醇(MHPG)明显升高，临床应用安定治疗取得良好疗效和GAD抗体的发现。安定可以抑制儿茶酚胺神经的活动，降低α运动神经元的兴奋性，并增强GABA的中枢抑制作用，使尿中MHPG下降。GAD为GABA能神经的胞浆内切酶，使谷氨酸转化为GABA，GAD抗体升高可能影响GABA的合成或功能障碍，使GABA的抑制作用降低。国内学者认为SMS肌僵硬的机制可能为抑制性中间神经元被抑制，兴奋性中间神经元活动亢进。总之本病确切的发病机制有待进一步研究。 二、临床表现 SMS多为散发，无明显性别差异，年龄13~73岁，国外报告以隐袭起病，缓慢进展多见，而国内石佩琳(1992年)报告12例中急性亚急性起病10例。病程为数日至数月。突出的临床特征为累及躯干、颈、四肢的轴性肌肉，拮抗肌同时受累，肌肉呈持续性或波动性僵硬和阵发性痛性或无痛性痉挛，外界刺激或情绪因素可使之加重，病人因此痛苦、惊叫、出汗、呼吸困难。肌肉强力收缩使关节固定，似“破伤风样或大力士样”，严重时可致骨折。头颈部肌肉受累出现张口困难，颈部紧箍感，转颈困难，面部表情障碍，吞咽困难，言语不清，但颅神经不受累及。胸腹肌僵硬可至呼吸困难，板状腹，足伸肌收缩过强时可见足趾背屈，足内翻，椎旁肌收缩使脊柱前突。睡眠或肌松剂可使肌僵硬缓解或消失。病人常合并精神症状，如抑郁、恐惧，但智能正常。无感觉障碍及锥体束征。 实验检查 迄今无一项实验室检查可确定SMS的诊断。一般常规化验正常，血清肌酶正常或轻度升高，尿肌酸可能升高，血清及脑脊液中GAD抗体阳性有助诊断。脑脊液白细胞、蛋白和免疫球蛋白IgA、IgG、IgM可能轻度升高。常规肌电图检查可见安静时拮抗肌群大量连续性正常运动单位活动，外界刺激可使之增强，病人不能自控，睡眠或肌松剂可使其减弱或消失，神经传导速度正常。MRI多数正常，少数病人脑干或颈髓有一过性T加权像高信号炎性改变。肌肉2 活检多为正常，有的可见肌纤维轻度透明样变，周围神经正常。 三、诊断及鉴别诊断 根据典型临床表现，进行性肌僵硬、阵发性痉挛，以中轴拮抗肌受累为主，肌电图检查，睡眠或应用安定可使症状缓解或消失等不难做出诊断。应注意有无其他伴随疾病，如恶性肿瘤，并与破伤风、神经性肌强直、进行性核上性麻痹、帕金森病、癔病等鉴别。 四、治疗及预后 迄今SMS尚无特效治疗，能增强GABA的药物和抑制去甲肾上腺素释放的药物，可能改善或缓解其症状。 1. 安定为首选药物，从小量开始逐渐加量，每日2~40mg，最高达300mg，分四次口服，服药数小时至数日见效，病情重者可肌肉或静脉注射，一次 10~20mg。无效时可加用或单用氯硝安定，每日6~24mg。分2~3次口服。安定的镇静作用使其应用受到限制。 2. 巴氯酚(baclofen)鞘内注射，每日50ug，连用数日，部分病人症状，肌电图有改善，因其不易通过血脑屏障，口服效果差。 3. 其他如丙戊酸钠、卡马西本、巴比妥、类固醇激素可以试用。血浆置换疗法对部分病人有效。 本病预后多数良好，经治疗可以痊愈，但有因呼吸肌受累而死亡的报告。 临床病例讨论 病历摘要(住院号378390)男性，52岁。因全身肌肉紧缩感、僵硬、疼痛，进行性加重，以致活动困难1月余入院。1月前无诱因出现面、颈部肌肉发紧，下肢僵硬行走不便，渐加重出现张口、咀嚼、吞咽、头部转动困难，四肢伸屈受限，胸腹部肌肉紧缩僵硬致呼吸困难，外界刺激使症状加重伴疼痛、出汗，故而惊恐。入院前1周已卧床不起，不能翻身。病后大便秘结，小便正常。发病初期睡眠中症状消失，后期仅可减轻，醒后复又加重。神经系统检查:神志清晰，面部肌肉紧张，缺少表情，张口困难，构音不清，颈部肌肉僵硬转动受限，四肢伸直僵硬，各关节活动受限，叩击时可见肌球现象，胸腹部肌肉僵硬似木板状，躯干不能转动，感觉正常，锥体束征阴性。外界刺激诱发全身痛性痉挛，故不愿医生多作检查。实验检查:血、尿、便、脑脊液常规化验正常，肝功、血清肌酶正常，脑脊液免疫球蛋白，24小时尿肌酸、肌酐正常，心电图、脑电图、脑CT正常。肌电图示安静时出现大量自发性运动单位发放，外界刺激或主动收缩时明显增强，神经传导速度正常。腓肠肌活检见部分肌肉横纹消失，肌纤维透明样变。 治疗经过 入院后口服安定5mg，每日三次，卡马西平0.1，每日三次，症状重时临时肌注安定10mg，氟美松10mg静脉滴注，每日一次，治疗5天症状无明显改善，随之加大安定用量15mg，每日三次，症状虽有减轻，但因用药后昏睡影响进食，改用氯硝基安定4mg，每日三次，二天后症状减轻，面部表现较前丰富，头可转动，四肢可伸屈，肌肉触之变软，10天后能坐起，站立，住院25天病人要求带药出院，失去随访。 讨论:?本例以轴性躯干、四肢以肌肉持续僵硬，胸、腹肌似板状，伴阵发痛性痉挛，肌电图示安静时大量正常运动单位发放，安定治疗有效，可以诊断SMS;?症状、体征，血清、肌酶谱、肌电图、肌肉活检结果，可除外其它肌源性疾病;?无外伤史，起病较缓，病程较长，初时睡眠中可以缓解，无强直性抽搐发作，安定治疗有效，可排除破伤风;?神经性肌强直(Isaacs综合征)，表现四肢远端肌强直，用力后不易放松，睡眠不缓解，肌电图可见肌纤维颤搐，卡马西平及苯妥英钠治疗有效，而安定治疗无效，本例可于排除;?本病虽然无有效治疗，但安定仍是首选，本例氯硝安定有较好疗效，今后可作进一步观察。