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仿造药品的研发流程[宝典].doc

仿造药品的研发流程[宝典]

廖才
2017-09-30 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《仿造药品的研发流程[宝典]doc》,可适用于综合领域

仿造药品的研发流程宝典仿制药研发具体流程一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂该类药物国内已批准生产或上市销售经过国内外广泛使用其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求主要是以下几点:、规范对被仿制药品的选择原则即参比制剂的选择问题。、增加批准前生产现场的检查。、按照CTD格式要求提供申报资料使申报规范统一。、强调了对比研究是判断两者质量是否一致的重要方法之一。、强化了工艺验证目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。、提出了晶型的要求晶型的不同溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产强调本地化以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。安全性“同”:对于安全性口服固体制剂控制的主要为有关物质而液体制剂除控制有关物质外还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容:静态上应包括杂质谱的对比单个杂质的对比杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比即稳定性对比研究。有效性“同”:对于口服固体制剂口服混悬剂(包括干混悬剂)溶出曲线是主要的控制指标对于口服溶液剂防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容:分别进行溶出曲线对比粒度分布对比渗透压及黏度对比。晶型:晶型的不同药物的溶解度及稳定性有可能不相同从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型文献资料很少制剂中原料的晶型测定有一定的难度在做成制剂的过程中又不能保证晶型不产生变化。但是鉴于仿制药研究的特点溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。二、仿制药研发项目汇总(从立项到申报时间为个月)项目项目内容所需时间一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周、参比制剂的采购:、原料采购:前期准备二、色谱柱及对照品采购:一个月、辅料采购:、包材的采购(可放置中试之前):、原辅料及参比制剂的检验:一周、处方工艺摸索:两个月)辅料相容性试验)处方筛选、初步验证工艺半个月)三批小试三处方工艺研究)样品检验)确定处方工艺。、中试生产及工艺验证半个月)中试批量:)中试生产:)工艺验证一周、质量研究项目的选择及方法初步确定中试产品后一个月、质量标准的方法学验证四质量研究)质量标准的初步验证(在中试之前))系统的方法学验证(中试产品)一个月、质量对比研究(稳定性研究期间)半个月、影响因素试验与加速及长期同步、包材相容性试验个月、加速试验五稳定性研究个月、长期试验一周、稳定性研究结果的评价、药理毒理资料进行整理归纳总结资料整理时六药理毒理研究、试验委托用中试产品、综述资料申报资料的撰、药学研究资料稳定性试验完成后七写、整理、药理毒理研究资料个月内、临床试验资料、将资料和电子申报表报省局准备现场核查。八申报现场核查一个月、动态三批现场工艺核查抽样送检省药检所复检。、固体口服制剂做生物等效性九临床研究、溶液剂一般可免临床、局部用制剂一般需做临床试验临床试验完成后整理资料申报省局。十申报生产一至两个月三、仿制药的研发具体步骤:(一)、产品信息调研(约一周完成):是否有合法原料提供临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料国内及进口制剂剂型及规格产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准)原研处方组成及工艺研究资料药品的稳定性资料专利情况生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况)参比制剂来源等。(二)、前期准备(约一个月完成):、参比制剂的采购:)首选已进口或本地化生产的原研产品)如果无法获得原研产品可以采用质量优良的在发达国家上市的药品如在ICH成员国上市的同品种即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国可采用进口品。)如果无法获得符合上述要求的对照品则应在充分考虑立题合理性的前提下采用多家国内上市的主流产品进行深入的对比研究所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。)如果确实无法获得符合要求的已上市对照品在充分考虑立题合理性的前提下应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。、原料采购:可选用几个厂家的小样进行对比后采购质量较好的(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。、色谱柱及对照品采购:在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后再对色谱柱及对照品进行采购。包括:色谱柱的型号规格生产厂家对照品的种类(含异构体)对照品的规格对照品的用途(UV或含测用)对照品采购量(注明价格)。、辅料采购:根据国内辅料应用情况对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。辅料选用标准:首选药用级无药用级口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级考虑更换辅料。、包材的采购:在参比制剂购买以后参考参比制剂的包装材料结合公司情况拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件):包材的种类(口服或注射级)包材的规格(包装规格)包材药用标准(药典标准或是注册标准)采购量。此项工作可放缓。(三)、处方工艺研究:、原辅料及参比制剂的检验(约一周完成):确定原辅料的合法来源参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定对PH值敏感的药物制剂测定混悬液PH值液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一项目可以基本了解制剂要达到的基本性能。、处方工艺摸索)辅料相容性试验()口服固体制剂:通过前期的信息调研中得知原料性质比较稳定对辅料及保存条件没有太多要求时:若能查到原研药的处方组成而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下可不做此试验若在原研药处方的基础上增加辅料种类只需做增加的辅料相容性试验若查不到处方组成需做辅料相容性试验。具体做法:选若干种辅料将辅料与主药按一定比例混合取一定量参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法在高温度、强光、高湿(RH、RH)试验。分别于天、天、天取样。重点考察性状、含量、有关物质等必要时可用原料药和辅料分别做平行对照实验以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。对原料性质完全不了解或通过信息调研得知原料性质不稳定对辅料及保存条件有特殊要求时:即使查到原研药的处方组成仍建议做一辅料相容性试验因为原辅料生产厂家不同稳定性也不同杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。例:经过查找原研药的处方所用辅料为:XXXXXXXXX在此基础上将原料和所有辅料按一定常规用量混合用原料及空白辅料做平行对照在高温度、强光、高湿(RH、RH)试验。分别于天、天、天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。()液体制剂:液体制剂可不进行此项试验。)处方筛选(一般采用单因素试验的方法)通过上述的辅料相容性试验对主药的稳定性有了基本的认识。()固体口服制剂:先按照辅料的常规用量和常规工艺以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。选出两到三个基本性能合格的处方样品进行溶出度曲线测定与原研制剂进行比较找出差距调节辅料的用量使溶出曲线达到一致。确认两个或三个最佳处方工艺分别作出小样和原研产品对比进行影响因素研究研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定基本上选用主药敏感的因素即可~不要求全部因素都做。初步确定处方工艺。()液体制剂:根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。对于防腐剂的用量若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量可直接参照原研药的用量。若没有文献资料需做一抑菌性试验选用最低有效量。具体做法:首先参考该防腐剂的常规用量然后设定三至四个浓度可以用等比的浓度。例如X的常规用量为可选用、、、四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。选出一至两个基本性能合格的处方样品与原研进行影响因素试验实验项目可适当简化如只进行高温度这一条件即可初步判定稳定性。初步确定处方工艺。、初步验证工艺)用拟定的处方工艺放大生产三批样品规模片剂可为片批液体制剂可为g批。并填写生产批记录。)样品检验(检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案草案应不低于被仿标准)。产品合格确定处方工艺产品不合格则重新进行处方工艺筛选。)在证实拟定处方工艺的可行性后确定处方工艺。)检测结果符合质量标准并与参比制剂一致出具检验报告单。、中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导原则拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此要求上一阶段的工作必须扎实检测结果必须准确无误。)中试批量:根据法规要求和公司现状拟定每批批量为:口服固体制剂投料量为公斤左右根据此重量来折算万片数液体制剂也为公斤左右。法规要求:中试产品必须在GMP车间进行生产所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同批量为不少于以后大生产的。)中试生产:用确定的工艺在车间生产三批中试产品填写生产批记录。)工艺验证:收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。资料内容包括:工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。(四)质量研究在药品研发中质量研究是重点。参考指导原则现将质量研究分成四个部分:质量研究项目的选择及方法初步确定质量标准的方法学验证质量对比研究质量标准的制定。、质量研究项目的选择及方法初步确定:可称为质量标准草案的初步建立(此项工作应在辅料相容性试验之前完成)。)遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准)和药典对具体剂型的要求确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等眼用制剂处方中加有防腐剂等应对相应的辅料进行定量研究。对于国家药品标准中收载的项目首先应考虑选用标准中收载的检测方法。)若有关物质检测方法多种并存时建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品用杂质对照品来确认方法的可行性如没有杂质对照品可做一强制降解试验(需要特别注意的是降解程度为左右在此情况下判定物料平衡才有意义)来初步判定检测方法的可行性。判定标准:有杂质对照品时系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。无杂质对照品时系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。)质量标准草案的初步建立。、质量标准的方法学验证:具体分为两个方面:方法的初步验证和系统的方法学验证。)质量标准的初步验证(在中试之前完成):在配合处方工艺筛选检验时就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。在这时方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用应首先分析原因通过调整处方工艺等以使方法适用在原因无法确认的一些极端条件下才考虑建立新的检测方法但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。因此原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时可适当调整流动相的比例。讨论:在前期的处方筛选中质量标准并没有真正建立最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中这和处方筛选的目的并不背离同时也反映出质量研究的开展过程。出具三批小试样品的检验报告书。)系统的方法学验证:在初步验证的基础上需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。验证项目(品种及剂型不同检测项目不同):性状鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)一般检查项(按中国药典制剂通则)微生度检测(需进行完整的方法学验证试验)溶出度有些可以和含量一起验证有关物质(需进行完整的方法学验证试验)含量测定(需进行完整的方法学验证试验)、卫生学方法学验证。其中重点是有关物质和含量的方法学验证。有关物质验证的内容有:系统适用性:取样品按照有关物质供试品浓度配制溶液进样记录图谱。理论板数应符合规定分离度应大于或符合规定、拖尾因子应或符合规定。有已知杂质并且杂质对照品可获得的:配制份相同浓度的杂质溶液进行分析该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于保留时间的相对标准差应不。另外理论板数应符合规定分离度应大于或符合规定、拖尾大于因子应或符合规定。专属性:空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验(高温、强光、强氧化、强酸、强碱等)、已知杂质定位试验、峰纯度检查(二极管阵列检测、质谱检测)。检测限与定量限:一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的须用已知杂质对照品同时做。信噪比:为定量限信噪比为:为检测限。线性关系试验:至少要做五个浓度如、、、、(相对于自身对照浓度)的系列溶液。取该系列溶液进样记录色谱图计算回归方程。若有已知杂质并且杂质对照品可得的则取已知杂质对照品另作线性关系试验供试品中已知杂质峰面积应在线性范围内。精密度:只做重复性和中间精密度即可。溶液稳定性:准确度:一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的可不做。有已知杂质的须做加样回收试验验证准确度。讨论:有关物质的检测中要检测的是杂质而不是原料。因此认为在有已知杂质对照品并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时才用原料代替。在做强制降解试验时建议同时用空白辅料平行做强制降解试验特别是含有特殊辅料的如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。关于强制降解试验不仅是方法学验证的内容而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验(均约)这样可以直观比较两者的降解途径是否一致降解物是否有差异检查方法对两者的专属性差别(由于拟定的方法多是原研药的检测方法)。平行对比破坏性试验研究是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。关于强制降解试验中物料平衡的问题:首先降解强度为左右不超过。有杂质对照品时计算出校正因子将校正因子代入计算。做峰纯度检查(二极管阵列检测)二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查另外还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况(按具体品种而定)。计算方法:通过与正常样的总峰面积对比。具体做法:建议取一定量的样品溶解作为母液分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验再与此母液做的正常样进行对比这样做出的结果才可靠。)出具三批中试样品检验报告书。、质量对比研究(采用中试产品):质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量“一致性”或“等同性”的重要方法可以全面了解产品的质量特征为仿制药注册标准的建立提供依据。)溶出曲线对比研究:一般采用在四种溶出介质(PH、PH、PH水)中的溶出曲线对比的方法用f因子法(f>)来比较原研药和仿制品的曲线相似性。注意事项:用于比较的两种制剂含量差值应在以内。计算时所选取的时间点间隔无需相等但两制剂所取时间点必须一致且计算时间点应不少于个由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性故在溶出率(缓释以上)以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。除时外第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过。如超出应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。)杂质的对比研究(此项内容可与方法学验证同做):对于有关物质检查由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同因此要求进行对比研究分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。对于复方制剂来讲首先应对杂质进行归属。采用方法:分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。要求如下:如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值杂质种类也不得更多否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据必要时应进行相关的安全性试验。)检测方法的对比研究(与方法学验证同时进行):如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品为进一步验证是检测方法存在问题还是研制产品自身存在质量问题可以采用被仿制药进行对比研究。、质量标准的制定(结合对比研究结果、稳定性研究结果制定):)可在国家药品标准的基础上参考国外药典及参考文献增加必要的检测项目。)检测方法:如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证建议仍采用国家药品标准中收载方法。)限度:有多种方法可参考时限度的制定遵循“就高不就低”的原则。)分别制定货架期标准及放行标准即注册标准和内控标准写入申报资料。(五)稳定性研究(中试产品)、影响因素试验:取中试一批和参比制剂除去内包装分散为单层置适宜的条件下进行。一般包括高温(或度)、高湿(、)、光照试验。分别于第天和第天取样检测重点考察性状、含量、有关物质高湿增加吸湿增重项。以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。对于需要溶解或者稀释后使用的药品如注射用无菌粉末、溶液片剂、干混悬剂等还应考察临床使用条件下的稳定性。、包材相容性试验:包材的选择参考原研制剂最好与原研材质相同。对于口服固体制剂用拟定的包装做加速试验及长期试验即可对于液体制剂和半固体制剂需考察包材材料中的成分(尤其是添加剂成分)是否会渗出至药品中引起产品质量的变化(如力百汀塑化剂事件)。就公司现有条件来讲这项是难点只有通过与包材商的沟通请包材商进行自我控制。、加速试验:取拟上市包装的三批样品进行建议在比长期试验放置温度至少高的条件下进行。一般可选择、RH,,条件下进行个月试验。在试验期间第、、、、个月末取样检测考察指标。如在个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化则应在中间条件、RH,,同法进行个月试验。具体温度可以参考原研药的说明书中贮藏一项。讨论:关于稳定性试验对比研究法规要求研制产品的稳定性不得低于已上市产品的稳定性。在通过强制降解试验和影响因素试验的对比以后对两者的稳定性有了一定程度的了解。若产品本身比较稳定参比制剂可只取月和加速月时样品来进行对比。若产品本身就不稳定建议参比制剂和三批中试制剂同步进行对比。、长期试验:长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性能直接地反映药品稳定性特征是确定有效期和贮存条件的最终依据。取三批中试样品在、RH,,条件进行试验取样时间点为月、月、月、月、月、月、月、月。长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时一般应提供不少于个月的长期稳定性研究资料。、稳定性研究结果的评价根据稳定性研究的结果结合原研药的情况确定包装材料、贮藏及有效期。(六)药理毒理研究)大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可这中情况下可以查阅国内外文献数据找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结。)局部用制剂应在GLP实验室根据品种需进行刺激性、过敏性、溶血性试验。如丙酸氟替卡松鼻喷剂需进行刺激性试验。(七)申报资料的撰写、整理(稳定性试验完成后个月内)、综述资料)药品名称。)证明性文件。需注意科技查新报告的委托查询一般在稳定性试验中期委托查询。)立题目的与依据(有国家局颁布的撰写技术指导原则可以在查询资料后即可撰写)。)对主要研究结果的总结及评价(有国家局颁布的撰写技术指导原则可以在进入稳定性考察后撰写)。。)药品说明书、起草说明及相关参考文献(根据原研药的说明书)。)包装、标签设计样稿。、药学研究资料(附件为项)仿制药(六类)按照国家局颁布的CTD格式来撰写。类药暂时按照附件提交。)CTD格式申报主要研究信息汇总表)CTD格式申报资料撰写要求附:色谱数据和图谱提交要求药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)》的相关内容准备建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式内容应包括如下相关信息:一、标明使用的色谱数据工作站并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息包括:实验者、试验内容、进样时间、运行时间等进样时间(指injectiontime)精确到秒对于软件本身使用“acquiredtime”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的需说明是否就是进样时间。二、应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。三、色谱峰参数应有保留时间(保留到小数点后三位)、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息(如色谱数据的修改删除记录及原因)。说明:对于选用CTD格式提交申报资料的申请人应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料项目编号和名称也应保留可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)。、药理毒理研究资料)药理毒理研究资料综述(根据相关技术指导原则))局部用制剂提交:过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。、临床试验资料)国内外相关的临床试验资料综述。)临床试验计划及研究方案。)临床研究者手册。)知情同意书样稿、伦理委员会批准件。)临床试验报告。后两项为报生产时所需资料。(八)申报临床及申报现场核查)将资料连同电子申报表报省局准备现场核查。)动态三批现场工艺核查抽样送检省药检所复检。(九)临床研究固体口服制剂做生物等效性溶液剂一般可免临床局部用制剂一般需做临床试验。(十)申报生产临床试验完成后整理资料申报省局。

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