马兜铃酸事件带给我们对中药药品标准管理的启示

马兜铃酸事件带给我们对中药药品标准管理的启示 马兜铃酸事件带给我们对中药药品标准管 理的启示 <中国医药研究>第2卷第4期(总第5期)2004年8月等警稿 马兜铃酸事件带给我们对中药药品标准管理的启示 中图分类号R28 曹宝成 文献标识码A文章编号1729—9292【2004)04—0001—03 1马兜铃酸事件 2003年3月份,可以说是中医药界的一段灰暗的 日子:龙胆泻肝丸一马兜铃酸事件铺天盖地的新闻媒 体报道,对中药行业,特别是对一些中药企业真有点 "乌云压城城欲摧"的危机感.即便业内人士也发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 不同认识见诸报端:一家中药企业老总分析认为,含 马兜铃酸成分的"关木通"等中药材导致肾损害的结 论,国外早在几年前就已经做出,而且在国际市场上, 此类中药材和中成药基本上是被禁止的,但是并未引 起国内有关部门足够重视,未能及时采取有效措施解 决问题,那时他就预言"早晚得出事",但这次铺天盖 地的媒体报道还是令他始料不及,其影响之大已经波 及到了其他非马兜铃酸类中药.另一位专家则直言 不讳地说:龙胆泻肝丸一马兜铃酸事件让"中医药产 业很可能错过了一次在国人乃至世界面前重新树立 形象的机会","历经几千年风雨的中医药产业的确已 经像一道年久失修的大堤,任何的跑冒滴漏都会造成 很大的险情,都有可能动摇大堤主体的安全".某媒 体报道:"'不见棺材不落泪,能过一天是一天',这是 一 位西药企业负责人对国内部分中药企业的评价,他 认为部分中药潜在的毒副作用在业内已经是公开的 秘密,很多'问题中药'都应该像马兜铃酸类中药一样 被禁止或至少被严格限制使用".还有专家认为出现 这些问题与中医药不能"与时俱进",未和世界接轨, 未能实现中医药现代化有关,要求"现在的当务之急 是国家应该尽快制订系统,完善的中药现代化内容和 标准,并为那些开展中药现代化并取得进展的企业没 有抓住时机与传统中药企业划清界限感到惋惜.而 更多的中医药专家则认为,中医药有自己的理论体 系,对中医药内涵不深入了解的情况下想当然用药可 能会出现问题;中药必须在中医药理论指导下使用, 任何误用,滥用一定会出现问题;因此,任何夸大中药 的毒害作用都是没有道理的.面对如此局面,国家食 品药品监督管理局果断采取措施,为了人民用药安全 有效,取消了关木通的药典标准,"正本清源",恢复木 作者单位国家药典委员会北京市100000 alM础dStudyVoi2,No.4(&mNo.5)Aug.2004 通的药典标准,一场龙胆泻肝丸一马兜铃酸事件引起 的风波很快得以平息. 2中药材的毒性与中药安全问题 当前,中药安全性问题倍受瞩目.痛定思痛,如 何面对中药的不良反应问题?首先来看一下马兜铃 酸问题.欧洲在20世纪90年代初期即有广防己肾 毒性的报道:19891994年,比利时及欧洲一些国家 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 了数十例服中药减肥药片后,出现肾脏广泛性问 质性纤维化,肾小管萎缩及缺失,甚至肾功能衰竭的 病例.据分析,可能是由于命名上的混淆,制剂中的 "防己",用广防己代替了药典收载的防己.防己为防 己科植物粉防己(StephaniatrandraS.Moore),而广防 己为马兜铃科植物广防己(AristolochiaFangchiY.C. WuexL.D.chowetM.Hwang),后者含马兜铃酸,具 有较强的肾脏毒性;日本《读卖新闻》,《日本肾脏学杂 志》等媒体也报道了服用中国制造的当归四逆加吴茱 萸生姜颗粒剂(代号KM一38,每10.5g约含关木通 1g)或含关木通的健康茶后发生肾毒的事件.近年来 随着国内外研究者对关木通中的马兜铃酸研究的不 断深入,不但发现马兜铃酸有明显的肾脏毒性,而且 有非常严重的积蓄毒性:服用含马兜铃酸的药物停药 一 年后仍可在血中捡出马兜铃酸!而含关木通的中 成药达70余种,有些竟是临床最常用的品种,甚至足 群众心目中的"保健药品",因而在社会上一度引起恐 慌,进而引发对中药安全性的质疑. 但是,专家根据对古方和木通品种的本草学的考 证表明:历代所用木通多为木通科的木通,并不含马 兜铃酸,用起来非常安全;关木通的使用仅仅是20世 纪30年代以后的事.关木通这类由于药材资源短缺 引起的药材代用问题,是一个深刻的教训.龙胆弼j?: 丸一马兜铃酸事件的教训之一就是用药材一定要用 地道药材,对经典的中药方剂中使用的药材要追根求 源,决不能随意取而代之,中医药通过几千年人体临 床积累的经验是宝贵的! 除了含马兜铃酸的中药外,其它毒性中药材及其 成药的使用也应引起我们的注意.那就是含汞,砷, 铅的药材及其制成的中成药. ? l? 特善曼高<中国医药研究)第2卷第4期(总第5期)2004年8月 含汞,砷,铅的药材及其制成的中成药虽有其历 史渊源,但长期以来在临床使用中的安全性问题一直 是国家和学术界重视的问题,也是中医药现代化和中 医药走向世界亟待解决的问题.现代科学技术的发 展,使我们对汞,砷,铅等化合物对人类健康的危害有 了更深刻的认识.汞,砷,铅等化合物进入人体后,对 人的造血系统,免疫系统,神经系统,生殖系统等多方 面器官造成严重损害,由于上述化合物在人体内有积 蓄作用,一旦进入人体难以全部排泄,对人的健康将 产生严重危害.上述情况不仅在实验室证实,也在临 床上获得证实,引起了全社会和学术界高度的关注. 据初步统计,我国已上市的中成药,含汞,砷,铅等药 材的品种达900余种,占全部中成药品种总数(含国 家药品标准收载品种和这次参加整顿的中成药品种) 约八分之一.这些品种可能对我国广大使用人群造 成潜在的危害,也被认为是中成药走向世界的严重障 碍之一.因此,认真处理好含汞,砷,铅等药材及其中 成药的生产,使用问题,对确保人民用药安全和中医 药走向世界有着重要的意义. 3中医药学是科学的,中华民族优秀传统文化 的重要组成部分 上面列举了中药在临床出现毒性问题一面,如何 正确面对它们呢?应该肯定中国传统医药学是中华 民族优秀传统文化的重要组成部分.中药——作为我 国传统药的代表,是中华民族数千年临床医疗实践的 结晶,具有成分多样,疗效确切,毒性较低等特点.中 药不仅在治疗常见病,多发病和康复保健方面发挥着 巨大作用,享有很高的声誉,而且,对一些疑难病证如 心脑血管疾病,肿瘤,艾滋病等的防治方面,特别是在 2003年和"非典"的殊死斗争中中医药也显示了巨大 潜力,其作用得到世界卫生组织的认可,从而受到世 界医药界的瞩目.中医药和现代医药应该是互为补 充,相辅相成的.以西医的理论和方法对待和使用中 药是不适宜的,用西医的眼光看待中医药也是不妥当 的.中医药辨证施治的原则必须坚持,中药必须在中 医药理论指导下使用,任何误用,滥用所出现的不良 反应,不应该归咎于中医药.因为从现有的约8500 个国家中成药品种看,含马兜铃酸的中成药品种约 200余种,药典和国家批准的新药有2O余种,近期地 标升国标约8O个品种.其余为原卫生部部颁标准收 载品种:含朱砂,雄黄的中成药约500种,大部分属内 科经常使用的品种,其中儿科中成药用朱砂的品种达 llO多种,但临床反映,这些药品基本是安全的.我国 应用中药防病治病已有数千年的历史,在与疾病作斗 争的过程中,人们对中药的功效及其毒副作用的认识 ? 2? 不断深化.我国古代文献对药物"毒性"的记载,也存 在不同的概念.在较早时期,所谓"毒药"是泛指所有 能治病的药物.西周时期已有"医师掌医之政令,聚 毒药以供医事".药物的"毒性",又指其气味的偏胜. 《内经》有"毒药攻邪"之说,药物的疗效即取气味的偏 胜,如石膏偏寒,附子偏热等等;东汉末期(公元2世 纪)《神农本草经》是现存最早的药学专着,把药物的 功效和毒性分为上,中,下三品,上品"无毒";中品"无 毒有毒,斟酌其宜";下品,"多毒,不可久服".同时还 注意使用炮制方法减弱药物的毒副作用,"若有毒宜 制,可用相畏相杀者".因此说中医药不科学是没有 道理的. 4中药毒性反应产生的原因 中药毒性反应的产生原因及影响因素有哪些呢? 归纳起来大致有以下几点: 4.1药物使用的问题?药不对症:辨证施治, 对症下药,是中医I}缶床用药的精髓.《内经》中早已提 出:"寒者热之","热者寒之","虚则补之","实则泻 之",这些治则一直沿用至今,成为中医临床用药的总 的指导原则.如违反这些辨证施治的原则,虚证误用 泻法则更虚,实则误用补法则留邪,均可导致各种不 良反应.?过量用药:有资料表明,中药致不良反应 的病例有60%以上是由于超剂量引起的.公开发表 的资料中,这类个案不胜枚举.如:服用川乌120克 (常用剂量为1.5,3克)致中毒死亡;服人参6O克 (常用剂量3,9克)致双目失明.?滥用药物:除少 数剧毒药外,大多数中药常作为非处方药使用,随时 可以无限量地购买,同时受"中药可以有病治病,无病 补身"的错误观念所影响,滥用的现象相当普遍.最 明显的例子是人参.因滥用人参而引起不良反应的 报告遍及世界各地,出现所谓"人参滥用综合征"的独 特病症,甚至有因服红参4O克而死亡的个案.?用 药持续时间过长在体内产生积蓄作用而引起不良反 应,如长期服用甘草可导致假性醛固酮增多症等.? 药物配伍不当:中药绝大多数为配伍用药,讲究立法 方药,讲究药味的君臣佐使,中药的配伍有其奥妙之 处;同时,古代早有"十八反","十九畏"配伍禁忌的记 载.目前,?由中药配伍引起不良反应的报道尚属少 见,但中药与西药配伍应用引起的不良反应正日益受 到重视.发汗解表药剂如荆芥,麻黄,生姜等与解热 镇痛西药如阿司匹林,安乃近等同用,可致发汗太过, 甚至虚脱.此外,目前有些中成药含有西药,由于对 其组成不甚了解,或只印商品名称不注明所含化学药 的名称,造成某种西药的重复使用,剂量过大而引起 药源性疾病,如服用速效感冒胶囊(含牛黄,扑尔敏, CllineseMedieir.eshIdyVld2,No.4(sunNo.5)Aug.2004 '中国医药研究)第2卷第4期(总第5期)2004年8月鲁善稿 扑热息痛)时,又加服扑热息痛,使扑热息痛的剂量过 大,影响机体的免疫系统,甚至产生骨髓造血抑制的 毒性作用.可以看到,上述出现的问题多属于"中药 西用",违背中医药基本理论和治疗原则造成的. 4.2药物本身存在的问题?中药品种混淆而 造成错用或误用:一些则存在同名异物或同物异名的 现象,一些药材的基源有几种甚至几十种.不同基源 的药材所含的化学成分,生物活性及毒性也不同.由 于误用因而引起不良反应.地区性用药习惯的不同. 也会造成药材品种的混淆.如山豆根,药典收载的是 豆科植物越南槐(SophoretonkinensisGapneD),我国 南方习用的是豆科植物柔枝槐的根.而北方习用的是 北豆根,属防己科植物蝙蝠葛(Menispermumdau— ileumDC)的根,它们的科属完全不同,其化学成分, 用量及毒性亦有差别,曾发生两者混用而致毒副反应 的事件.?药材的质量问题:地道药材是受特定生态 环境的影响,在长期生态适应过程中形成的.当其生 长的环境如气候,土壤,水质等因素发生了变化时.药 材的内在质量也可能发生变化.由于药用植物的生 长环境,收获季节,药用部位,储运情况等均可影响药 材的成分,因而同一种中药,不同批量所含的成分可 出现较大的差异.因此,我国中医界强调使用地道药 材是很有道理的.生长环境污染与农药的应用,可使 药材的重金属(铅,砷,汞,镉等)和有毒成分含量增 加;储运不当,可使药材的细菌和霉菌大量繁殖.甚至 变质.这些都可成为导致不良反应的因素.?中药 炮制是否得当,是确保其药效和安全的重要措施.如 川乌,草乌,半夏等均需炮制后使用,千金子(大戟科 植物续随子Euphorbialathy-risL.)常去油取霜用,朱 砂水飞,除去水溶性汞盐,以降低它们的毒副作用. 上述情况表明,药材的基源要正确,要取地道药材.要 依法进行炮制. 以上所述并非刻意掩盖中药的毒副作用和用药 不合理的问题,而是强调要以科学求实的态度对待中 药使用中出现的问题.对出现的问题认真进行调查 研究并尽快妥善解决之. 5加强对中药药品标准的严格管理.对含毒性 药材提出适宜的解决办法 对现有国家中成药标准,重点是对原20册部颁 标准收载的品种,进行严格审查,对含毒性药材的中 成药的品种,采取科学求实的态度,以客观事实为依 据,提出解决办法.对于含有马兜铃酸药材的品种的 处理,要吸取龙胆泻肝丸一关木通事件的教训,在正 本清源的前提下,进行拆方试验,以证明其为处方中 不可缺少的药味,并增加马兜铃酸的限量检查或制定 含量上限,其限度的制定暂时可以考虑根据样品实测 值来制定.含马兜铃酸药材的新药研究,其工艺应重 视其传统用药经验,并注意加工炮制,减少马兜铃酸 的含量.在民族药中采用含有马兜铃酸的药材作为 组方成分的成药,如果必须应用,应提供充分的理由 和证据,以说明应用的必要性.如:处方合理性说明 (使用该味中药必要性和依据)并严格限定适应症范 围和用药时间.同时强调l临床安全性观察.要增加肾 脏早期损伤的特异,灵敏指标检查;药品使用说明= 中要写明"本品含有马兜铃酸,可引起肾脏损害等_1 良反应,本品不宜反复长期应用"等警示性文字.药 中含有马兜铃酸品种要有 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 地进行再评价.并建议 在医生指导下应用,不宜作为OTC药物.国家标准 收载的含马兜铃酸的药材,包括关木通,马兜铃,广防 己,青木香,天仙藤,细辛,寻骨风,朱砂莲等均应注明 为[毒]药. 对处方中含朱砂,雄黄等药材的中成药,除严格 药材标准和炮制方法外,可采取区别对待的办法:外 用从宽,内服从严.生产上述药品,必须制定严格的 制剂工艺和质量控制条件,在药品包装,标签和使用 说明书中标注处方中含有毒性药材和相应警示性文 字.?内服药处方中含汞,砷,铅等药材不得超出药 典规定限量的低限;质量标准中必须制定控制限量及 检测方法.?严格遵守中药材,中药饮片炮制规范和 科学炮制方法,如朱砂的"水飞"处理等.生产必须符 合GMP要求,原料药材,成品必须有规范的检验报 告.?内服中成药有汞(水银)直接入药者,必须确证 经炮制后或成品中确实无游离汞及其可溶性化合物 存在,否则,一律不准生产.?必须在药品包装,标签 和使用说明书中标注以下警示性文字:在医生指导下 使用;本品含××,不宜长期服用以及注明禁用事项; 对含上述毒性药材的中成药宜由国家药典委员会审 定列为试行标准,标准试行期间,要求生产企业必须 严格按照GCP补做以下临床研究:以本品为治疗药. 以本品处方中去掉含毒性药材制成的药品(和治疗药 外观完全一致)为对照药,进行随机双盲临床试验(选 择医院和病例数根据有关规定办理),严格检测血,尿 中有毒成分浓度和肝,肾功能,严密观察相关毒副作 用;同时,认真进行二者疗效对比分析,以确定毒性药 材在处方中的作用和不良反应.凡不按要求进行临 床研究者,标准试行期满,该标准即予以撤销. 作者简介:曹宝成,国家药典委员会委员,国家中 药品种保护审评委员会委员. [收稿13期2004—07—20) ? 3?