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浅析遗传性高铁血红蛋白血症的基础与临床进展
【关键词】 遗传性 高铁 血红蛋白血症
高铁血红蛋白(methemoglobin，MetHb)是遗传因素或吸收毒性化合物后由红细胞产生的,1,，其含量超过一定水平即可引起高铁血红蛋白血症(methemo?globinemia)，分为获得性和遗传性两大类,2，3,。在国内外，遗传性高铁血红蛋白血症(hereditary
methemoglobinemia，HM)被列为罕见病。近年来，随着酶检测技术的进步，有关HM的报道越来越多，其发病机制、临床分型及治疗方面的研究备受国内外学者的重视，其中有关NADH细胞色素65还原酶(NADH?dependent Cytochrome 65 reductase,NADH?Cytb5R)基因突变的研究获得了很大的进展。
1 有关概念
1.1 高铁血红蛋白
血红蛋白(Hb)由珠蛋白和亚铁血红素组成，与氧结合生成氧合Hb。MetHb是去氧或氧合Hb中血红素基团的铁离子从二价铁被氧化为三价铁的Hb衍生物。正常情况下，RBC内有少量Hb会持续而缓慢地氧化成含三价铁的MetHb。MetHb在每一血红素部分的铁原子有一净正电荷，使它易与小的阴离子配体如CN-、N-、F-及Cl-结合，而与Hb的典型配体如O2及CO几乎没有亲合力,1,，从而降低血液的携氧能力并且导致组织中氧气释放障碍，氧离曲线左移，造成功能性的贫血和Hb氧合障碍,4，5,。
1.2 高铁血红蛋白血症
RBC上具有一系列的酶或非酶促还原系统，保证MetHb的还原能力远远超越Hb的氧化能力(MetHb还原速度为5%Hb总量/h，而Hb氧化的正常速度约为0.02%,0.12%Hb总量/h)，体内MetHb始终处于一定的平衡状态(MetHb正常值:早产儿小于2.2% Hb总量;1岁以内小于1.0%,1.5% Hb总量;1岁以后小于1% Hb总量,2,)。酶促还原系统包括NADH?Cytb5R和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)脱氢酶介导的还原途径，详见图1,6，7,和图2,7,，两者分别占机体总还原能力的67%和5%，后者在正常生理情况下不是主要的还原途径，仅在外来电子传递物(如亚
甲蓝)存在时才能发挥作用;非酶促还原系统主要有维生素C和谷胱甘肽，二者分别占机体总还原能力的16%和12%,2,。由此可见MetHb还原过程主要依赖NADH?Cytb5R，一旦缺乏此酶，将导致MetHb的异常堆积。当MetHb生成过多及还原障碍时，MetHb和Hb的比例失衡，超过上述水平即形成高铁血红蛋白血症,8,。
1.3 NADH?Cytb5R
又称NADH?MetHb还原酶或二磷酸吡啶核苷黄递酶(diphosphopyridine nucleotide diaphorase，DPND)，经Hultquist和Passon等人的研究发现，该酶并不能直接还原MetHb而需要有细胞色素b5(cytochrome b5，Cytb5)作为电子传递体，自20世纪80年代后即改称为NADH?Cytb5R。
1.3.1 NADH?Cytb5R的分子结构 NADH?Cytb5R基因位于22号染色体长臂(22q13?qter)，全长31kb，含9个外显子和8个内含子，其cDNA全长1 974 bp，有903 bp的开放阅读框，编码301个氨基酸,6，9,。NADH?Cytb5R是含有黄素的单链蛋白，它在体内有两种形式,6，10, :一是可溶型，存在于红细胞胞浆内，由275个氨基酸残基组成，可使MetHb还原;另一种为膜结合型，主要结合于线粒体外膜和内质膜上，含300个氨基酸残基，是可溶型NADH?Cytb5R分子的N端多了一个含25个氨基酸残基的疏水肽段所构成。目前认为两型NADH?Cytb5R是由同一基因编码，具有相同的催化活性，但有两个启动子，分别转录产生不同的mRNA，各自翻译成可溶型和膜结合型NADH?Cytb5R。
图1 生理条件下MetHb还原的主要途径(略)
图2 亚甲蓝活化的途径(略)
注:(1)需要NADPH参与，而NADPH的产生大部分依赖于磷酸戊糖途径，即需要葡萄糖6?磷酸脱氢酶的参与。(2)需要NADPH?MetHb还原酶。
1.3.2 NADH?Cytb5R的主要功能 NADH?Cytb5R的主要生化功能是将NADH上的电子转移至Cytb5上，生成还原型Cytb5，后者无需酶催化直接将电子转移给MetHb，使三价铁还原为二价铁。除此之外，NADH?Cytb5R还参与体内脂类代谢，如脂肪酸的去饱和延伸、胆固醇合成以及由P450介导的体内药物代谢等生化过程,6,。
1.3.3 NADH?Cytb5R的基因突变 NADH?Cytb5R基因的错义突变可导致NADH?Cytb5R活性降低或稳定性下降(容易被降解)。自20世纪80年代以来，日本以及其他一些国外学者对NADH?Cytb5R基因的突变类型进行分析，发现一些不同的突变类型，其中多数为点突变，其次是碱基缺失,6,。迄今为止，国内外学者在患者中已发现40多种不同的基因突变,9,，包括在我国发现的4种突变类型(即R57Q、L72P、C203Y,11,和M176T,12,)，其中M176T(ATG→ACG)为最新发现突变类型。
2 遗传性高铁血红蛋白血症的临床表现
广义的HM包括:血红蛋白M(HbM)症、个别不稳定血红蛋白所引起的异常血红蛋白血症、遗传性Cytb5缺陷及NADH?Cytb5R缺陷所致的HM，其中以后者最为多见，也最为重要。
该病典型的临床表现是皮肤、粘膜出现灰蓝色发绀，而不伴有心肺疾患和其它症状，临床上易误诊为心肺疾病或神经系统的疾病,13,。临床表现与血MetHb的水平相关,2，4，5，7，14,:MetHb占10%,15%Hb总量时，皮肤、粘膜开始出现紫绀;含量达20%,30%，可出现乏力、头昏、头痛、心动过速等症状;含量达30%,40%则出现缺氧的表现;超过60%Hb总量时有明显缺氧，如全身抽搐、嗜睡、昏迷、呼吸衰竭等中枢神经症状，若抢救不及时，可发展为呼吸循环衰竭甚至死亡。症状的严重程度完全取决于组织缺氧的程度，若合并降低血氧分压的疾病(贫血、先天性心脏病)可加重高铁血红蛋白血症,2,。
正常人在接触氧化剂时，一般不至于引起高铁血红蛋白血症，而新生儿和小婴儿由于体内胎儿血红蛋白的存在及NADH?Cytb5R的活性暂时减少(新生儿时期NADH?Cytb5R的活性仅为成人的60%，在4月龄时仍明显低于成人水平,8，15,)，对此类药物比较敏感，可能出现高铁血红蛋白血症。杂合子型NADH?Cytb5R缺陷者平时不出现紫绀，服用氧化性药物后较正常人容易出现症状。
2.1 NADH?Cytb5R缺陷所致的高铁血红蛋白血症
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