利多卡因对气管平滑肌的影响及作用机制

利多卡因对气管平滑肌的影响及作用机制 周钦海 傅诚章 钱燕宁 沈健藩 南京医科大学第一附属医院麻醉科 南京 210029 以利多卡因为代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的局部麻醉药在围术期支气管的痉挛和预防中占有重要地位，具有非常强的临床实验价值，对其的研究从70年代延续至今不断加深，现将近10余年来的主要研究成功综述如下，供临床参考。 一、 利多卡因对气管平滑肌的舒张作用特点 ,,,(,)利多卡因雾化吸入对哮喘患者具有明显的治疗作用 4%利多卡因100mg每天四次雾化吸入对轻到中度的哮喘患者可提供安全有效的治疗作用。体现在FEV(1)提高，症状减轻，支气管扩张剂使用减少，糖皮质激素吸入量的减少直至停止， 夜间苏醒次数减少和血中嗜酸细胞计数下降。 ,[](,)静脉注射利多卡因或布比卡因呈剂量依赖性地降低清醒自愿者的气高反应性 吸入一定量的乙酰胆碱后FEV1下降20%即认为具有气道高反应。在静脉给予利多卡因(1, 3, and 6 mg.min(-1)) 或布比卡因后(0.25, 0.75, and 1.5 mg.min(-1))30min后发现使得FEV1下降20%的乙酰胆碱的阈值和使气道阻力升高100%乙酰胆碱的阈值均随着血浆中利多卡因和布比卡因的浓度升高而升高(气道阻力的变化主要反映大气道的变化，而FEV1的变化则反映整个气道包括外周气道的变化)，在利多卡因和布比卡因的最大剂量时，乙酰胆碱的阈值分别是安慰剂组的四倍和三倍，因此静脉注射利多卡因和布比卡因呈剂量依赖性地抑制乙酰胆碱诱发的清醒患者的气道高反应，对整个气道都有明显的扩张作用。在利多卡因和布比卡因的各剂量组，其效能相似。这是首次在清醒自愿患者身上验证临床剂量利多卡因和布比卡因的剂量依赖性扩张气道作用。至于其作用机制作者给予了如下解释:1利多卡因对气管平滑肌有直接的扩张作用，但产生这种扩张作用的剂量是临床相关剂量的10~100倍，显然不能解释以上实验结果;2利多卡因和布比卡因可能减弱了介导气道高反应的神经传导或反射弧。事实上很多动物实验证实了静脉注射局部麻醉药可抑制很多反射如咳嗽反射，肠牵拉反射等。 (,)静脉注射或雾化吸入利多卡因可明显地抑制反射性的支气管痉挛,但对变应原引起的气管痉挛舒张作用较小. 柠檬酸雾化吸入诱发的支气管痉挛主要是反射性的，因其可被阿托品阻滞或大幅度的抑制。而蛔虫卵诱发的支气管痉挛主要和致敏细胞释放的化学介质有关，这些化学介质可能直接作用于气管平滑肌引起痉挛，也可能间接作用于一些刺激性受体引起随后的反射性支气管痉挛，但这种间接作用的比例可能只占1/3。利多卡因1.8mg/kg的负荷量继以4~6.5mg/kg/h的维持量，可明显抑制柠檬酸诱发的狗支气管痉挛，但对蛔虫卵诱发的支气管痉挛只产生了短暂而轻微的抑制作用，也就是说对蛔虫卵诱发的化学介质的释放和气管平滑肌对介质的反应性产生了较轻微的作用。在这样一种剂量下循环血中的利多卡因只有很小的抗胆碱能神经作用和外周神经麻醉作用，因此其抑制反射性的支气管痉挛的作用可能和作用于中枢神经位 ,[]点有关。 利多卡因对非反射性刺激引起的支气管痉挛效果较差。是否使用更强的局部麻醉药就会产生一定的作用,作者比较雾化吸入利多卡因、布必卡因、海克卡因、普鲁卡因对10%枸橼酸诱发的非反射性支气管痉挛的保护作用，这些药物使用4%浓度，提前10min给予， 结果表明局部麻醉药对非反射性刺激引起的支气管痉挛只能提供极其有限的保护作用，在这四种局部麻醉药中以利多卡因的效果相对较为明显。利多卡因只有在毫摩尔数量级的高浓度才能产生直接舒张气管平滑肌和抑制变应性介质释放的作用，但在雾化吸入这种给药方式下 ,[]在气道组织是很难达到这种浓度的。 ,[]Downes等的研究结果也证实了利多卡因气道内吸入并不能阻止变应原引起的支气管痉挛 (,)静脉给予利多卡因复合吸入沙丁胺醇比单独使用利多卡因或沙丁胺醇可更有效地降[,]低气道高反应性 对哮喘等气道高反应患者行气道内操作有可能产生威胁生命的支气管痉挛,为了降低气道的反应性常推荐静脉给予利多卡因。在清醒自愿患者，静脉给予1.5mg/kg继以3mg/kg/h的利多卡因可产生和吸入中等剂量(1.5mg)沙丁胺醇相似的扩张气道效果。但对组胺诱发的支气管痉挛，静脉给与利多卡因配合吸入中等剂量的β激动剂沙丁胺醇比单独使用利多卡因或沙丁胺醇可提供更有效的气道保护作用，同时也避免了更大剂量β激动剂所带来的心血管方面的副作用，更适合于老年患者或夹杂心血管疾病的患者。利多卡因的作用机制可能主要和抑制反射性气道痉挛有关沙丁胺醇，而沙丁胺醇则直接产生扩张作用。 二、利多卡因对气管平滑肌的舒张机制 (1)和抑制外钙内流、内钙释放、及肌丝对钙的敏感性有关 激动剂诱发的气道平滑肌收缩主要有两种机制，一种是依赖于细胞膜的去极化激活电压依赖性钙通道(electromechanical coupling)引起细胞内钙离子浓度及张力的升高;另一种方式不依赖于细胞膜电位的变化(pharmacomechanical coupling)，主要是气管平滑肌上受体激动通过G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，PLC活化促使PIP转化为肌醇1，4，5-三22+磷酸(IP)和1，2-二酰基甘油(DAG)，IP/Ca和DG/PKC是细胞内两条重要的信号传导33 通路，参与平滑肌收缩的调节,IP可使细胞内钙释放,DAG激活蛋白激酶C(PKC)通过蛋白3 质磷酸化、增加细胞内钙离子浓度及增加细胞器对钙离子的敏感性等途径使平滑肌收缩。 ,[]Kai等利用猪离体气管平滑肌对利多卡因舒张气管平滑肌的作用机制做了深入而细 -3-6致的研究。研究发现10~3×10M的利多卡因剂量依赖性地抑制高钾和Ach诱发的细胞内钙离子浓度和张力的升高。ACH可使肌丝对钙的敏感性增加，利多卡因可抑制ACH诱导的收缩纤维对钙的敏感性增高。caffeine诱发的内钙释放属于钙诱导的内钙释放，而ACH诱发的内钙释放则属于IP3诱发的内钙释放，1 mM 利多卡因可抑制ACH诱发的内钙释放，但不能抑制caffeine诱发的内钙释放表明利多卡因抑制了ACH诱发的细胞内储钙池中钙离子的释放，但并没有影响到钙诱发内钙释放的机制。利多卡因抗室性心律失常的血药浓度为 -5-52~5ug/ml 约为10~2×10M，这种浓度虽然小于可产生最强抑制效果的浓度，但对细胞内的钙离子浓度和平滑肌张力仍可产生中等的抑制作用。尽管利多卡因抑制了高钾和Ach诱发的细胞内钙离子浓度升高，但是否抑制了钙通道以及哪一种类型的钙通道仍需进一步研究。关于利多卡因的作用位点有多种可能，由于利多卡因可抑制ACH诱发的内钙释放和肌丝对钙的敏感性增加，因此利多卡因很有可能抑制了IP3 和DAG的合成，其作用位点应是在激活PLC之前，最有可能是利多卡因竞争性地抑制了ACH受体，但利多卡因的抑制作用并不为阿托品所改变则否定了这种假设，因此利多卡因有可能是改变了ACH受体的亲和性或作用于G蛋白偶连的受体或G蛋白-PLC部位。 (2)局部麻醉药舒张气管平滑肌作用的强弱和局麻效能强弱无关 4%利多卡因和1%罗哌卡因雾化吸入都可明显抑制组胺诱发气道高反应患者的支气管痉挛，这种作用显然是通过表面的给药途径产生的，因为利多卡因和罗派卡因的血浆浓度太低(分别为0.1ug/ml 和0.32ug/ml)，远低于其中毒剂量(分别为5ug/ml和0.9ug/ml)，因此用全身吸收的利多卡因或罗派卡因难以解释其减轻了支气管的高反应性。利多卡因和罗派卡因究竟是如何减轻组胺诱发的支气管痉挛的呢,作用机制还不清楚，利多卡因浓度大约在10ug/ml减缓自主神经纤维的传导，在大约20,200ug/ml可以直接抑制平滑肌细胞的收缩。1%的达克罗宁尽管有更强的局部麻醉作用,却不能抑制组胺诱发的支气管收缩,很明显减轻支气管痉挛不是表面麻醉的结果，有可能是药物的其他药理学作用，还有可能是因为达克罗宁在支气管粘膜渗透深度不足以达到很高的组织浓度，满足不了减轻支气管痉挛的要求。表面麻醉不能仅仅通过局部麻醉作用去解释其减轻组胺诱发的支气管痉挛作用,很明显表面 [,]麻醉作用和减轻气道高反应是两个独立的作用机制。 [9] Groeben 的研究结果进一步支持上述观点。在对哮喘患者预先给予或不给予沙丁胺醇的情况下观察吸入4%利多卡因或1%达克罗宁对哮喘患行清醒支气管镜检查时肺功能改变的影响，发现吸入利多卡因或达克罗宁对基础状态下哮喘患者的FEV1无明显影响，随着气管插管的开始，FEV1开始明显下降，但使用吸入利多卡因吸入的那组患者下降程度(35%)要明显轻于使用达克罗宁吸入组(50%)，预先吸入沙丁胺醇可进一步减轻FEV1的下降但并不能消除吸入利多卡因和吸入达克罗宁组之间的差别。达克罗宁雾化吸入后的血浆浓度为0.05ug/ml，远低于利多卡因雾化吸入后的血浆浓度，这可能是达克罗宁舒张气管平滑肌效能低的原因之所在。因此对哮喘患者行清醒气管镜检查之前应推荐使用沙丁胺醇复合利多卡因吸入以减轻气道反应。 三、利多卡因在作用初始阶段对平滑肌的激惹作用 [10](1)静脉注射利多卡因加重组胺诱发的支气管痉挛 用杂种狗做实验，经肺动脉给予一定量的组胺诱发气道收缩后分别给予0.01/kg 、0.1/kg、1.0/kg、10/kg的利多卡因并测量支气管的横截面积，同时测定动脉血中儿茶酚胺的浓度，结果发现，静脉注射1mg/kg和10mg/kg的利多卡因可进一步加重加重组胺诱发的狗支气管痉挛，并呈剂量依赖性，给予10mg/kg的利多卡因后血浆中儿茶酚胺的浓度明显下降，且血中儿茶酚胺的浓度下降的程度和气管横截面积下降的程度成正相关。这个研究结果提示利多卡因可能具有和交感神经阻滞剂相似的效果，并因此而加重组胺诱发的支气管痉挛，对一些急性哮喘患者或过敏性休克患者可能更加依赖血中的儿茶酚胺的浓度，对此类患者我们静脉使用利多卡因时应慎重。 (2)吸入4%利多卡因15分钟后对大气道可产生较小的舒张作用，对小气道可产生收缩作[11]用。 (3)利多卡因气道内喷雾对地氟醚诱导麻醉时气道激惹性和血流动力学改变的影响 该项研究主要观察利多卡因气道内喷雾对未用术前用药的年轻男性患者用地氟醚诱导麻醉时气道激惹性和血流动力学改变的影响，结果发现利多卡因气道内喷雾呼吸和循环方面 [12]的并发症反而要高。 四、抑制利多卡因在起始阶段激惹平滑肌的手段 [13](1)静脉注射利多卡因可阻止雾化吸入利多卡因诱发的支气管痉挛 利多卡因气道内局部应用可引起气道高反应患者支气管收缩。 用高清晰度计算机断层扫描技术测定气道管径方法研究利多卡因的不同给药方式对静息状态下气道张力的影响和对组胺诱发的支气管收缩的影响。静脉注射或雾化吸入利多卡因都可以抑制组胺诱发的支气管收缩, 并且没有明显的差别。但利多卡因雾化吸入时却可使静息状态下的气管横截面积减少27%左右，相反静脉给以利多卡因就没有这种副作用。利多卡因静脉注射可抑制利多卡因雾化吸入诱发的支气管收缩。利多卡因静脉注射复合雾化吸入可扩张气道面积20%左右。 [14](2)复合利多卡因和沙丁胺醇吸入可显著地阻止反射性地支气管收缩 利多卡因雾化吸入可减轻各种因素诱发的支气管收缩,但利多卡因本身也使气道易激惹, 沙丁胺醇预先使用是否可减轻利多卡因的这种副作用或者沙丁胺醇和利多卡因复合使用是否可提供更好的气道保护仍未可知.利多卡因和沙丁胺醇吸入都可以明显地减轻组胺诱发的支气管收缩,但利多卡因吸入的初期可引起支气管收缩, 沙丁胺醇和利多卡因复合吸入可减轻利多卡因吸入引起的初始的支气管收缩作用,比单独使用沙丁胺醇或利多卡因可提供更好的气道保护作用. [15](3)吸入沙丁胺醇而不是静脉给予利多卡因可防御插管诱发的哮喘患者支气管痉挛 至2000年作者认为静脉注射利对多卡因阻止插管诱发的支气管痉挛的作用仍不清楚。作者采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，来研究静脉注射利多卡因对减轻哮喘患者气管插管反应的影响。麻醉诱导采用异丙酚，60名患者随机分为两组，分别在插管前3min静脉给予1.5mg/kg的利多卡因或生理盐水，另外50名患者在插管前15-20min分别吸入4喷的沙丁胺醇和安慰剂， 结果显示，利多卡因组对气道峰压的影响及插管反应发生的频率和生理盐水组无明显区别，相反吸入沙丁胺醇可明显抑制哮喘患者的插管反应降低气道峰压值。为何会出现这种和以前的研究结果不相符合的结果?值的注意的是该研究中诱导采用的是异丙酚，异丙酚在临床有效血药浓度下也有非常强的舒张气管平滑肌的作用，机制主要是抑制迷走神经反射，而前面的文章中也提到利多卡因在静脉注射时主要抑制反射性的支气管痉挛，可能是异丙酚的作用掩盖了利多卡因的舒张作用，而沙丁胺醇具有直接扩张气管平滑肌的作用，其舒张作用不会被掩盖。 综上所述，利多卡因具有非常强的舒张气管平滑肌的作用，呈剂量依赖性地抑制反射性支气管痉挛，气道喷雾对气道有一过性激惹作用，静脉使用利多卡因或复合使用沙丁胺醇可减少利多卡因对气道的激惹作用，静脉使用具有部分交感阻滞作用，作用机制不完全依赖其表麻作用，主要和抑制细胞内钙离子有关，临床上可在插管前2~3分钟1~1.5mg/kg 静脉给与，沙丁胺醇可在插管前15~20分钟four puffs配合利多卡因使用。 2005-5-29 参考文献 1 Hunt LW, Frigas E, Butterfield JH, et al. Treatment of asthma with nebulized lidocaine: a randomized, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol, 2004,113(5):853-9. 2Groeben H, Schwalen A, Irsfeld S, et al. 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Airway anesthesia alone does not explain attenuation of histamine-induced bronchospasm by local anesthetics: a comparison of lidocaine, ropivacaine, and dyclonine. Groeben H, Anesthesiology, 2001,94(3):423-8; discussion 5A-6A. 9Groeben H, Schlicht M, Stieglitz S, et al. Both local anesthetics and salbutamol pretreatment affect reflex bronchoconstriction in volunteers with asthma undergoing awake fiberoptic intubation. Anesthesiology, 2002,97(6):1445-50. 10 Hirota K, Hashimoto Y, Sato T, et al. I.v. lidocaine worsens histamine-induced bronchoconstriction in dogs. Br J Anaesth, 1999 ,82(1):87-9. 11 Prakash GS, Sharma SK, Pande JN. Effect of 4% lidocaine inhalation in bronchial asthma. J Asthma,1990,27(2):81-5. 12 Bunting HE, Kelly MC, Milligan KR.Br .Effect of nebulized lignocaine on airway irritation and haemodynamic changes during induction of anaesthesia with desflurane. Janaesth ,1996,76(4):596 13 Bulut Y, Hirshman CA, Brown RH. 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