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注射用唑来膦酸.doc

注射用唑来膦酸

李性达
2017-10-27 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《注射用唑来膦酸doc》,可适用于综合领域

注射用唑来膦酸注射用唑来膦酸注射用唑来膦酸唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。长期动物研究表明唑来膦酸可抑制骨吸收但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。概述注射用药主要用于由恶性肿瘤引起的高钙血症。注射用唑来膦酸说明书以及实物图片艾瑞宁药品名称通用名:注射用唑来膦酸商品名:艾瑞宁,苏奇,艾朗,博来宁,因力达,震达,卓莱,佐锐,择泰,健润,天晴依泰英文名:ZoledronicAcidforInjection汉语拼音:ZhusheyongZuolailinsuan主要成份唑来膦酸其化学名称为:(咪唑基)羟基乙烷二磷酸一水合物。性状本品为白色冻干块状物。毒理研究遗传毒性:本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:雌性大鼠从交配前天至怀孕期结束每天皮下注射本品、、或mgkg(AUC为人静脉注射mg时的、、和倍)高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员导致围产期低血钙有关这可能是双膦酸类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间每天皮下注射本品、或mgkg(AUC为人静脉注射mg时的、或倍)中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔每天皮下给予注射本品、、mgkg(AUC小于或等于人静脉注射mg时的倍)未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物(按相对体表面积折算剂量大于或等于人静脉用药剂量mg的倍)均出现母体死亡和流产此现象可能与药物引起的低血钙有关。致癌性:采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠每天经口给予本品、、mgkg(按相对体表面积折算剂量大于或等于人静脉用药剂量mg的倍)所有给药组动物Harderian(副泪腺)腺瘤的发生率增加。大鼠经口每天给予本品、、mgkg(按相对体表面积折算剂量小于或等于人静脉用药剂量mg的倍)未见肿瘤发生率的增加。药代动力学分布名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量(天次)、、或mg滴注时间或分钟滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程。滴注完毕迅速从峰浓度值下降小时后血药浓度不到Cmax的。最初两相的半衰期tα为小时tβ为小时唑来膦酸最终清除相的时间较长在滴注后的,天内在血浆中仍保持很低的浓度最终消除半衰期tγ为小时在给药剂量,mg范围内血浆中药物浓度时间曲线下面积(AUCh)与给药剂量呈正比。在相中唑来膦酸的蓄积率均较低其中、相相对于第相的平均AUCh值比率分别为和。体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低与人血浆蛋白结合率大约为结合率与浓度无关。代谢体外试验表明唑来膦酸对人P酶无抑制作用唑来膦酸在体内不经过生物转化主要以原形经肾脏排泄。排泄名患者在给予唑来膦酸小时内尿液中平均回收率为给药后第日尿液中仅发现痕迹量的药物给药,小时内尿液中累积排泄百分比率与药物的浓度无关,小时内尿液中的药物回收未达到平衡推测药物先与骨结合再缓慢释放进入全身循环从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。给药后,小时内唑来膦酸的肾脏清除率为Lh唑来膦酸的清除率与剂量无关而取决于肌酸酐清除率。在一项研究中将癌症及骨转移患者给予mg唑来膦酸的滴注时间从分钟(n=)延长至分钟(n=)结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低了(平均值SDngmLvsngmL),AUC总值升高了(ngxhmLvsngxhmL)AUC值的差异并无统计学意义。适应症恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。用法用量静脉滴注。成人每次mg(支)用ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释后静脉滴注滴注时间应不少于分钟。每,周给药一次或遵医嘱。不良反应本品最常见的不良反应是发热其他不良反应主要包括:全身反应:乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎消化系统:恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食心血管系统:低血压血液和淋巴系统:贫血低钾血症、低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少血小板减少全血细胞减少肌肉与骨骼:骨痛关节痛肌肉痛肾脏:血清中肌酸酐值升高(与给药的时间有关)神经系统:失眠焦虑兴奋头痛、嗜眠呼吸系统:呼吸困难咳嗽胸腔积液感染:泌尿道感染上呼吸道感染代谢系统:厌食体重下降脱水其它:流感样症状注射部位出现红肿皮疹瘙痒等。唑来膦酸的毒副反应多为轻度和一过性的大多数情况下无需特殊处理会在,小时内自动消退。禁忌对本品或其它双膦酸盐类药物过敏的患者禁用严重肾功能不全者不推荐使用孕妇及哺乳期妇女禁用。注意事项首次使用本品时应密切检测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平如出现血清中钙、磷和镁的含量过低应给予必要的补充治疗伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水利尿剂与本品合用时只能在充分补水后使用本品与具有肾毒性的药物合用时应慎重接受本品治疗时如出现肾功能恶化应停药至肾功能恢复至基线水平对阿司匹林过敏的哮喘患者应慎用本品。孕妇及哺乳期妇女用药本品是否会分泌进入乳汁尚不清楚由于本品能与骨骼长期结合故孕妇及哺乳期妇女禁用本品。儿童用药对本品在儿童中使用的安全性及有效性尚未确立暂不推荐使用。老年患者用药同成人用药。但老年患者往往肾功能较低下给药时应密切检测肾功能状况。药物相互作用本品与氨基糖苷类合用时应慎重因氨基糖苷类药物具有降低血钙的协同作用可能延长低血钙持续的时间与利尿剂合用时可能会增大低血钙的危险性与沙利度胺合用时会增加多发性骨髓瘤患者肾功能异常的危险性。药物过量患者接受高剂量本品可能引起血清中钙、磷和镁的水平过低可通过静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或钠以及硫酸镁来补充。此外高剂量的本品会增加肾毒性的危险性。唑来膦酸单剂量给药不得超过mg。规格mg(以无水物计)包装支盒管制抗生素玻璃瓶。贮藏密闭在阴凉干燥处保存。有效期暂定个月。批准文号国药准字H择泰药品名称商品名:择泰Zometa通用名:唑来膦酸Zoledronicacid药物分类:影响骨代谢的药物性状:唑来膦酸的化学名为:羟基(咪唑yl)亚乙基,二磷酸一水化物分子式:CHNOPHO分子量:。本品为白色冻干粉。药理作用临床研究与帕米磷酸的临床研究表明对于肿瘤引起的高钙血症唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。唑来膦酸mg组给药天后的完全缓解率是唑来膦酸mg组为帕米磷酸组为。唑来膦酸两个剂量组的疗效没有显著差异但是唑来膦酸组和帕米磷酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸mg组中低血钙症的发生频率较高。单剂使用本品有一半的病例在给药后天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是天而帕米磷酸组为天。血钙重又升高的患者(>mmolL)再次治疗的缓解率(完全缓解率)为只对mg本品剂量组进行了该项指标的研究。由于没有数据可与mg剂量组进行比较所以mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。药代动力学分布:在初始小时内给药量的排泄到尿中其余的主要滞留在骨组织中。唑来膦酸与血细胞没有亲和性与血浆蛋白的结合性也较低(大约为)而且不依赖于唑来膦酸的浓度。将注射时间从分钟增加到分钟在注射结束时唑来膦酸浓度降低了但对AUC没有影响。与其它二磷酸化合物相比患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。代谢:唑来膦酸在体外不抑制人P酶不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环通过肾清除半衰期(tfracγ)至少为小时。全身的清除率是升小时不依赖于剂量也不受性别、年龄、人种和体重的影响。消除:静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除:以小时(tfracβ)的半衰期从全身循环中快速二相消除小时(tfracα)然后是一个长期消除阶段。特殊临床状态下的药代动力学:高钙血症患者没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。肝功能不全患者没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P酶且不被代谢。动物实验研究发现粪便中含有小于给药量的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。肾功能不全患者没有关于严重的肾功能不全患者的试验资料。适应症:用于恶性肿瘤引起的高钙血症(HCM)。用法用量成人和老年人对于HCM患者(白蛋白修正的血清钙(greaterthanorequalto)mmolL或mgdl)推荐剂量为mg用氯化钠或葡萄糖溶液mL稀释进行不少于分钟静脉输注。白蛋白修正的血清钙(mgdL)=患者血钙(mgdL)×中位血清白蛋白(gL)患者血清白蛋白(gL)。给药前必须测试患者的水化状态治疗中尿排量应维持L天应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性一次给药剂量不得超过mg。再次治疗血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的(只出现在mg剂量组中)。再次治疗必须与前一次至少相隔天。同时治疗前应检测患者的血清肌酐水平。肾功能不全患者到目前为止的研究表明对于轻度、中度肾功能损伤的患者无需调整剂量和给药时间(血清肌酐<umolL或mgdl)。肝功能不全者由于临床上严重肝功能不全患者的病例数有限因此对于此类患者没有特别的建议。不良反应本品的不良反应与其它双磷酸盐报告的不良反应相似约在患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状(约)包括骨痛()、发热()、疲乏()、寒战()以及关节痛和肌痛(约)。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约的患者)。约的患者会出现无症状的低钙血症。在临床研究中出现了下列不良反应主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。根据发生频率列出不良反应最常见的在先采用下列发生率评估:很常见:>常见:><少见:><偶发:><罕见:<(包括个例)。血液和淋巴系统:常见贫血少见血小板减少白细胞减少症罕见全血细胞减少。神经系统:常见头痛少见头晕、感觉错乱、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤。精神障碍:少见焦虑、睡眠失调罕见精神混乱。眼部:常见结膜炎少见视觉模糊罕见葡萄膜炎巩膜外层炎。胃肠道:常见恶心、呕吐、食欲减退少见腹泻、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口干。呼吸、胸部和纵隔:少见呼吸困难、咳嗽。皮肤和皮下组织:少见瘙痒症、皮疹(包括红斑状和斑点皮疹)、出汗增加。骨骼肌、结缔组织和骨:常见骨痛、肌痛、关节痛肌肉痉挛。心血管系统:罕见心动过缓。肾和泌尿系统:常见肾功能损害少见急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿。免疫系统:少见过敏反应罕见血管神经性水肿。全身和给药部位:常见发烧、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红)少见衰弱、外周水肿、注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬化)胸痛、体重增加。实验室检查异常:很常见低磷血症常见血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症少见低镁血症罕见高钾血症、低钾血症、高钠血症。上市后:有很少病例报告:应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死(主要是颌骨坏死)这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在包括癌症疾病本身、合并治疗(如化疗、放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。尽管原因还不能肯定治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。禁忌症对唑来膦酸、其它二磷酸盐或本品任何成份过敏者禁用。注意事项应用本品治疗初期应仔细监测血清肌酐、血清钙、磷酸盐和镁的含量。甲状腺术后患者由于甲状腺机能减退特别容易产生低血钙。二磷酸盐类药物与肾功能紊乱相关。由于血清肌酐水平能够上升同时缺少严重肾损伤的资料(血清肌酐>umolL或mgdl)建议此类患者不使用本品除非利大于弊。需要再次使用本品的患者治疗前应检查血清肌酐水平。应对肾功能明显恶化的患者进行正确的评估判断一下益处是否大于风险。由于严重肝功能不全的患者的临床数据有限因此没有对此类患者有特别的建议。对于同时使用二磷酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度因为这两类药物对血钙的山东肿瘤药物网降低将产生叠加作用可导致长期低血钙。孕妇及哺乳期妇女用药怀孕:在动物生殖研究的大鼠中观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒性但观察到母体毒性。由于没有对人类怀孕和哺乳期应用本品的经验所以怀孕期不应使用本品除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。哺乳:二磷酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收而且它在牛奶中以二磷酸盐钙复合物的形式存在几乎不被人体吸收。由于没有相关经验哺乳期妇女应慎用本品。儿童用药尚不清楚。药物相互作用临床研究表明本品与常用的抑制细胞生长药物(如利尿药、抗生素和止痛药等)同时用药时未发现明显的相互作用。没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于二磷酸盐类药物与氨基苷同时使用能够产生降低血钙的叠加作用从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。另外在治疗过程中也应注意低血镁的发生。本品不得与含钙溶液配伍使用应与其它药品分开进行单次静脉输注。药物过量应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状输注葡萄糖酸钙可逆转。用药须知唑来膦酸mg粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的mL无菌注射用水将冻干粉溶解抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用mL的无钙输注溶液(氯化钠溶液或葡萄糖溶液)稀释。如果先前保存于冰箱内那么使用前应使溶液恢复到室温。配制好的溶液的有效期:室温下配制好的溶液的物理和化学性质在小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后应立即使用。从溶解、稀释、在C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过小时。贮藏有效期C以下保存。有效期年。剂型包装注射剂mgx瓶制造商:诺华

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