【DOC】视神经损伤药物治疗的新进展

【DOC】视神经损伤药物治疗的新进展 视神经损伤药物治疗的新进展 中华眼底病杂志2006年11月第22卷第6期ChinJ— OculFundusDis,Nove — mber2006,Vol22,No.6 14 l5 l6 l7 l8 l9 20 2l 22 23 24 GassmannM,HeinickeK,SolizJ,eta1.Nonerythroidfunctions 0fervthr0p0ietin.AdvExpMedBiol,2003,543:323-330. BrinesMI.GhezziP,KeenanS,etaI_Fromthecover: erythropoietincrossestheblood—brainbarriertoprotectagainst experimentalbraininjury.ProcNatlAcadSciUSA,2000,97: 10526—1O531. PulsinelliWA.Selectiveneuronalvulnerability:m0rph0l0gical andmolecularcharacteristics.ProgBrainRes,l985,63:29—37. DigicayliogluM.LiptonSA.Erythropoietin—mediated neuroDrotectionnvolvescrosstalkbetween]ak2andNF—KB signallingcascades.Nature,2OOl,4l2:64l一647. KawakamiM,SekiguchiM,SatoK,etaI_Erythr0p0ietin receptor—mediatedinhibitionofexocytoticglutamaterelease confersneur0Dr0tecti0nduringchemicalischemia.JBiolChem, 200l.276:39469—39475. CalapaiG,MarcianoMC,CoricaF,eta1.Erythr0p0ietinprotects againstbrainischemicinjurybyinhibitionofnitricoxide formation.EurJPharmacol,2000,ll:349—356. JuulSE.YachnisAT,ChristensenRD.Tissuedistributionof erythr0p0ietinanderythr0p0ietinreceptorinthedevelopinghuman fetus.EarlyHumDev,l998,52:235-249. SamardzijaM,WenzelA,GassmannM,eta1.Erythr0p0ietinin inheritedretinaldegenerationsinmice.InvestOphthalmolVis Sci,2003,44:E—Abstract2835. SchutteM,WernerP.Redistributionofglutathioneinthe ischemicratretina.NeurosciLett,l998,246:53—56. BigotK.PerezE,GadinS,etal_Effectofsystemic erythr0p0ietintreatmentonph0t0recept0rsdegenerationofRCS Abstract3583. rats.InvestOphthalmolVisSci.2004,45:E— RosenbaumDM.JunkAK,SinghM,eta1.Erythropoietinacts asanendogenousneuroprotectiveagentinretinalischemia.Invest OphthalmolVisSci.2002.43:EAbstractl996. 视神经损伤药物治疗的新进展 李晓双鞠学红 25 26 27 28 29 30 3l 32 33 431 RosenbaumDM.RosenbaumPS.GuptaA,eta1.Retinal ischemialeadstoapoptosiswhichisamelioratedby aurintricarb0xvlicacid.VisionRes,l997,37:3445—3451. YamasakiM.MishimaHK.YamashitaH.eta1.Neur0pr0tective effectsofeythr0p0ietinonglutamateandnitricoxidetoxicityin primaryculturedretinalganglioncells.BrainRes.2005t1050: 26. l5— TsaiJC.WuI,WorgulB,eta1.1ntravitrealadministrationof erythr0p0ietinandpreservationofretinalganglioncellsinan experimentalratmodelofglaucoma.CurrEyeRes,2005,3O: lO25一lO31. GrimmC.WenzelA.StanescuD,eta1.Constitutive 0verexpressi0nofhumaneythr0p0ietinprotectsthemouseretina againstinducedbutnotinheritedretinaldegeneration.JNeurosci. 2004,24:565卜5658. NotariI,SeigelGM,RogersH,eta1.PEDFanderythr0p0ietin shareprotectiveproperties!onretinalneuronalprecursoreell lines.InvestOphthalmolVisSci2004,45:E—Abstract866. 136ckerMeffertS.RosenstielP.R6hlC.eta1.Erythropoietin andVEGFpromoteneuraloutgrowthfromretinalexplantsin postnatalrats.InvestOphthalmolVisSci,2002.43:202l一2O26. BecerraP,AmaralJ.Erythr0p0ietin:aendogenousretinal survivalfactor.NEnglJMed,2002,347:l968l97O. RexTS,AlloccaM.DomeniciL,eta1.Systemicbutnot intraocularEPOgenetransferprotectstheretinafromlightand geneticinduceddegeneration.MolTher,2004.10:855861. LeistM,GhezziP,GrassoG,eta1.Derivativesofervthr0p0ietin thataretissueprotectivebutnoterythr0p0ietic.Science,2004, 3O5:239—242. 【摘要】视神经损伤的治疗一直为人们所重视,早期药物治疗仍是视神经损伤的主要治疗手段.目前 应用较为广泛的是脱水剂,糖皮质激素,血管扩张剂,钙通道阻滞剂以及维生素c,E,B等药物,随着研究 的深入,一些针对阻碍视神经损伤修复因素的新药也应用于临床.现将近年来视神经损伤治疗药物的实验 及临床研究进行综述,同时对这些药物的应用前景进行评价. 【关键词】视神经;损伤;药物疗法 中图分类号:R774.6 视神经由视网膜神经节细胞(RGC)的轴索组成,是中枢神 经系统的一部分.视神经损伤后,轴突发生溃变,在损伤区,星 形胶质细胞增多,视神经水肿,轴浆运输障碍,视神经变性坏 死,临床上表现为视力下降或丧失.目前,药物早期应用仍是视 神经损伤的主要治疗手段.视神经损伤后,给予常规用药,可以 保护神经细胞膜上Na一K一ATP酶和Ca一Mg一ATP酶的 活性,减轻神经细胞水肿和损害,清除细胞内外的氧自由基,改 善受损神经的微循环,从而为神经的修复打下基础.在治疗视 神经损伤时,药物的选择及其应用起着关键的作用,而神经营 养因子的缺乏,髓鞘相关抑制因子的存在,胶质瘢痕的形成等 基金项目:山东省卫生厅计划课题资助(200ICA1CCB6);山东省教育厅 计划课题资助(J06L23) 作者单位:261042潍坊医学院人体解剖学教研室 通讯作者:李晓双,Email:xia0shuangO728@163.tom (收稿日期:2005—04—06) (本文编辑:唐健) 影响视神经损伤修复的几个因素,是目前研究治疗视神经损伤 的方向.现将近年来视神经损伤治疗药物的实验及临床研究进 行综述,同时对这些药物的应用前景进行评价. 1脱水剂 由于颅脑损伤常合并视神经损伤,故有效解除颅内高压是 视神经损伤治疗的基础.临床上常通过提高血渗透压及利尿的 方法达到使脑组织内水分及脑脊液减少从而起到降低颅内压 的目的.常用脱水剂有:2O甘露醇溶液250ml或0.25, 1.0g/kg,每4,12h一次静脉滴注.常用利尿剂有:呋喃苯胺 酸(速尿)20,40rng,每t32,4次,以小剂量开始,并注意补 钾.国内外大多数医师主张采用速尿+甘露醇+白蛋白联合使 用的方法,并取得良好的效果l_1j. 432 2糖皮质激素 中华眼底病杂志2006年11月第22卷第6期ChinJOculFun!I)i!!!!!: 目前,糖皮质类激素已成为视神经外伤后早期应用最广泛 的治疗药物.主要是利用糖皮质激素稳定膜结构的作用减少了 因自由基引发的脂质过氧化反应,从而降低血管通透性,增加 损伤区血流量及改善Na一K一ATP酶的功能,常用地塞米松 10mg,每日1,2次静脉滴注或甲基强的松龙首次30mg/kg, 接着5.4rag/(kg?h),持续23hl2].此外,上调bcl一2基因的表 达同时下调bax基因的表达可能是糖皮质激素减少RGC凋亡 的机制之一l?,但临床报道治疗效果差别较大,有必要进行糖 皮质激素治疗视神经损伤的实验研究,观察其对视神经损伤的 保护作用. 3血管扩张剂 血管扩张剂通过扩张血管,解除血管痉挛,加速血流,改善 微循环,临床上多用复方丹参注射液.近年来,Puerarin无论在 实验室还是在临床的使用,都取得了不错的效果]. 4钙通道阻滞剂 钙对神经细胞损害和死亡起着决定性作用,视神经损伤后 大量钙离子进入细胞内,胞浆中游离钙离子异常升高,可达正 常的1O,15倍,即钙超载,是引起细胞损害和创伤性脑水肿的 关键因素.近年来大量的实验和临床研究表明,视神经损伤早 期应用钙离子通道阻滞剂尼莫地平等有效阻止钙离子内流,保 护神经细胞,防止视神经血管痉挛缺血,有效减轻细胞水肿]. 5维生素类 维生素C,维生素E在脂类过氧化过程中,可使其链式反 应中断,从而起到终止脂类过氧化的作用.维生素C能抑制细 胞释放(),提高GSH—Px(谷胱甘肽过氧化酶)活性,从而清除 细胞内外的氧自由基.维生素c和维生素E合用有协同作用, 可有效地防止脂类过氧化.维生素c是细胞间质生成所必需, 能够促进细胞间质的合成.B族维生素在糖代谢中发挥重要作 用,例如:当VitB-缺乏时,糖代谢障碍,能量供应减少,故神经 功能易受累.所以适量补充B族维生素和维生素E,大剂量维 生素C(200mg/kg静脉滴注)有助于保护损伤的视神经,有利 于神经修复]. 6神经营养因子 神经营养因子是一类由神经元靶细胞分泌的蛋白质或多 肽分子,与相应受体特异地结合后,被轴突末端摄取,经轴浆逆 行运输至神经元胞体,发挥维持神经元存活,促进神经生长的 作用.实验证实,神经损伤后能够引起神经营养因子表达的变 化.视神经损伤后,给予外源性神经营养因子,能够保护神经, 抑制神经元凋亡,促进神经轴突再生和神经细胞功能恢复嘲. 神经生长因子(NGF)是神经营养因子的一种,对神经元的存 活,神经纤维的生长和分化以及再生起重要作用,是维持中枢 神经和周围神经功能的重要活性因子,目前,神经生长因子 (NGF)已应用于临床,取得了较好的疗效.对于神经生长因子, 仍需进一步研究其生物功能及作用机制. 7抗抑制因子药物 1988年,Caroni,Schwab[.]和Schwab,Caronil1o3从大鼠脊 髓中分离出相对分子质量分别为35×10,250×10的两种髓 磷脂蛋白成分,对中枢神经元突起的再生具有强烈的抑制作 用,称为神经突再生抑制蛋白NI一35和NI一250,并制备了它们 的单克隆抗体IN一1.在这些研究的基础上,2000年,通过对 NI一250的同源物——牛的bNI22O蛋白6个肽段序列的分析, 人们发现了一个未知基因——Nogo.Nogo蛋白及其受体被认 为是阻碍CNS受损神经元存活和再生的重要因素之一_1, Nogo基因编码3种蛋白质:Nogo—A,Nogo—B和NogoC,尤其 是Nogo—A,主要由少突胶质细胞表达的整合膜蛋白,在体内和 体外都表达出强烈的抑制轴突生长的作用.Nogo一66是Nogo— A,Nogo—B和Nogo—C碳末端上两个疏水性基团之间的66个 氨基酸残基片段,NogoR即是Nogo一66的一种功能性细胞表 面受体,Nogo一66与Ng—R相连,可激活细胞内RhoGTPase细 胞生长锥萎缩系统,从而使受损的神经纤维无法再生.我们可 以通过阻断Nogo一66与Ng—R的特异性结合,从而使Nogo蛋 白及其受体对CNS受损神经元存活和再生的阻碍消除或降 低,促进受损CNS神经的再生. Nogo及其受体是目前研究的热点.采用IN一1单克隆抗体 中和Nogo的抑制作用以促进中枢神经纤维的再生,在实验室 研究中已取得较好的结果.Li和Strittmatter就鼠脊髓半切 后全身或局部注射NEP1—40(Ng—R的竞争性拮抗剂),损伤处 均出现高密度的神经纤维再生,得到的结论是Ng—R拮抗剂 NEP140的应用能够明显促进神经纤维的再生及增加脊髓生 长的相关蛋白.另外,有人还研究了Nogo的疫苗可能对CNS 再生的影响_】.以上这些研究无疑为临床上治疗包括视神经损 伤在内的中枢神经系统受损的疾病带来希望,但这只是一个起 点,考虑到Nogo目前还有很多未知,因此这一成果应用于临床 还需要更多的研究. 8抗胶质瘢痕形成药物 胶质瘢痕形成是很复杂的生理过程,有胶质细胞,免疫细 胞和神经元的参与.在中枢神经系统损伤区的神经细胞死亡的 同时,小胶质细胞和外周的单核细胞(包括巨噬细胞),中性粒 细胞向损伤灶周围聚集,其他如通常存在于中枢神经系统表面 的软脑膜细胞及纤维母细胞也向损伤灶迁移,并成为胶质基质 层的组成部分.损伤引起了炎性反应,活化的炎性细胞释放细 胞因子,从而促进了损伤部位星形胶质细胞的增生,损伤部位 神经前体细胞增生并向星形胶质细胞的分化,损伤远隔部位星 形胶质细胞向损伤部位的迁移,最终形成胶质瘢痕.脑损伤后 星形胶质细胞形成的瘢痕是轴突再生不可逾越的障碍,中枢神 经轴突的再生重建一直是神经科学急需而又难于解决的问题. 外周神经可以再生而成年中枢神经轴突的再生比较困难,往往 不能超过1mm距离,被称为”再生流产”(abortive 中华眼底病杂志2006年11月第22卷第6期ChinJOcFund!i!!!!!!!!: regeneration).一般生长2周即停止.除神经元内在差异外,现 认为外周与中枢神经轴突再生能力的不同来自于两者神经元 微环境的差异,如在CNS内没有雪旺细胞及其基板等.然而 研究者应用药物致热原(piro—men),X射线杀死伤El的胶质细 胞和酶处理等物理,化学方法抑制胶质瘢痕的生成,却看不到 增强实验动物轴突再生的效应,而在体外培养实验中,在单层 的星形胶质细胞上.神经细胞的突起能很好地生长,由于星形 胶质细胞具有合成和分泌营养因子的功能.现在观点认为以星 形胶质细胞为主形成的胶质瘢痕对于再生轴突重建具有阻碍 轴突穿越和分泌神经营养因子促轴突再生的双重作用. 目前,对于胶质瘢痕仍有待于进一步研究,神经损伤后针 对胶质瘢痕阻碍作用的治疗正在实验研究阶段.已有的研究表 明参与胶质瘢痕形成的细胞因子有转化生长因子13(TGF—B), 碱性成纤维生长因子(bFGF),成纤维生长因子2(FGF一2),成 纤维生长因子受体一1(FGFR1)_1,IL一1B,IL一6_18],结缔组织生 长因子(CTGF),胶质细胞成熟因子,血栓素,表皮生长因 子,血小板源性生长因子,胰岛素及内皮素等.另有研究人员通 过改变由损伤引起的炎症反应来降低胶质疤痕的形成及其继 发损害.脑皮质损伤后局部立即给予糖皮质激素,能明显降低1 周后胶质瘢痕的形成,还发现即使在脑损伤后数周治疗,干预 组的皮质胶质瘢痕也明显低于对照组.由此推断,糖皮质激 素用于视神经损伤,也可以减轻损伤区的胶质反应及基质层的 形成. 9神经节苷脂 神经节苷脂是含唾液酸的糖神经鞘脂,存在于哺乳类动物 细胞膜中,神经系统中含量尤其丰富,是神经细胞膜的组成成 份.神经节苷脂不仅在神经发生,生长,分化过程中起必不可少 的作用,对于损伤后的神经修复也非常重要.GM.是最重要的 神经节苷脂之一,其作用是促进”神经重塑”.动物实验证实外 源性GM1能通过血脑屏障,嵌入神经细胞膜中,保护神经细胞 膜上NaKATP酶和Ca一Mg”一ATP酶的活性,减轻神经 细胞水肿和损害;提高局部脑灌流(rCBF),改善脑组织缺血,缺 氧,增加能量代谢;抑制病理性脂质过氧化反应,中和谷氨酸及 花生四烯酸等神经毒性物质对膜的毒性作用;并具有清除自由 基的功能,进一步稳定膜结构和功能,因此GM.可以显着促进 神经功能恢复,但价格偏高,药物生物功能及作用机制及用药 剂量有待于进一步完善. 10兴奋性氨基酸受体拮抗剂 动物脑外伤后兴奋性氨基酸(如谷氨酸,天门冬氨酸)明显 升高,且升高程度与伤情明显相关.近年来通过研究结果表明 脑损伤后谷氨酸异常释放并作用于受体导致其大量内流可能 是引起神经细胞损害的主要机制,脑损伤后谷氨酸可能是通过 433 NMDA受体介导而发挥其病理效应.与其他谷氨酸受体亚型 无关:.目前.各种类型的氨基酸受体拮抗剂处在实验研究阶 段,还没有有效的药物应用于临床,有待于进一步的研究. 4参考文献 l江基尧,高立达.继发性颅脑损伤.见:王忠诚,主编.王忠诚神经外 科学.武汉:湖北科学技术出版社,2004.439442. 2HallED.Effectsofasinglelargedoseofmethyl—prednisolone sodiumsuccinateonexperimentalposttraumaticspinalcord ischemia.Doseresponseandtime—actionanalysis.JNeurosurg, l984,6l:l24一l30. 3朱豫.盛艳娟.大剂量甲基泼尼松龙对大鼠视神经挤压伤后RGC 凋亡的影响.眼科研究.2003,2l:582—584. 4SangHF.MeiQB.Effectofpurarinonneuralfunctionand histopathologicaldamagesaftertransientspinalcordischemian rabbits.ChineseJournalofTraumatology,2004,7:l43一l47. 5ZhuJH,WangXX.Effectsofpuerarinoilnumberandactivityof endothelialprogenitorcellsfromperipheralblood.ActaPharmacol Sin,2004,25:l045一l051. 6江基尧,高立达.颅脑损伤概论.见:王忠诚,主编.王忠诚神经外科 学.武汉:湖北科学技术出版社.2004.376—386. 7廖经武,宋跃明.大剂量维生素c治疗大鼠急性脊髓损伤初步研 究.四JII大学(医学版),2004.35:854—857. 8张峪涵,杨磊.黄瑾.神经营养因子用于治疗中枢神经系统疾病. 中国综合临床.2005,2l:283—285. 9CaroniP.SchwabME.Twomembraneproteinfractionsfromrat centralmyelinwithinhibitorypropertiesforneuritegrowthand fibroblastspreading.JCellBio1.1988,lO6:l28l—l288. 10SchwabME,CaroniP.()lig0dendr(】cvtesandCNSmyelinare nonpermisivesubstratesforneuritegrowthandfibroblast spreadinginvitro.JNeurosci.1988,8:238l一2393. 1lPrinjhaR,MorrowSE,VinsonM.eta1.Inhibitorofneurite outgrowthinhumans.Nature.2000.403:383—384. 12GrandpreT.NakamuraF,VartanianT.eta1.IdentIficati0nofthe Nogoinhibitorofaxonregenerationasareticulonprotein.Nature, 2000,403:439—444. 13ChenMS,HuberAB,vanderHaarME.eta1.Nogo—Aisamyelin— associatedneuriteoutgrowthinhibitorandanantigenfor monoclonalantibodyIN1.Nature.2000.403:434439. 14LiSX,StrittmatterSM.DelayedsystemicNogo66receptor antagonistpromotesrecoveryfromspinalcordinjury.JNeurosci. 2003.15,23:42l9—4227. 15HaubenE.IbarraA.MizrahiT.eta1.VaccinationwithaNogo—A derivedpeptideafterincompletespinalcordinjurypromotes recoveryviaaT—cellmediatedneur0pr0tectiveresponse: comparisonwithothermyelinantigens.ProcNatlAcadSciUSA. 2001.98:l5l73l5l78. 16刘慧,王小军.星形胶质细胞.生理科学进展.2004,35:86—91. 17SmithC.BerryM,ClarkeWE.eta1.Differentialepressionof fibroblastgrowthfactor一2andfibroblastgrowthfactorreceptorl inascarringandnonscarringmodelofCNSinjuryintherat.EurJ Neurosci.200l,l3:443—456. 18LevisonSW.JiangFJ.StohdusOK,eta1.IL6一typecytokines enhanceepidermalgrowthfactot—stimulatedastrocyte proliferation.Glia,2000.32:328337. 19HertelM.Connectivetissuegrowthfactor:anovelplayerintissue re0rganizati0nafterbraininjury.EurJNeurosci,2000,l2:376— 378. 2OLiM,ShibataA.LiC,eta1.Myelin—associatedglycoprotein inhibitsneurite/axongrowthandcausesgrowthconecollapse.J NeurosciRes,l996,I1:632—646. (收稿日期:2005—1202) (本文编辑:唐健)