妇产科催产素使用常规

妇产科催产素使用常规 妇产科催产素使用常规 1909年Blair-Bell发现垂体后叶提取物有促进子宫收缩的作用。后来人们证实其中起宫缩作用的是催产素。从那以后催产素就被用于催产、引产和防止产后出血。催产素虽然是发现较早、研看法。本文就催产素的基础研究进展及在产科临床中的应用作如下综述。 功能一、催产素的结构、代谢、体内分布与 催产素由9个氨基酸组成其中2个半胱氨酸在16位组成1个二硫键相对分子量为1 007在血液循环中以自由肽的形式存在。催产素的生物半衰期仅为310分钟在高浓度时半衰期更短。妊娠期间母体的代谢清除率为每千克体重每分钟1921 ml主要由肝脏清除从肾脏以非活性形式排出妊娠期间催产素还通过子宫的催产素酶降解。催产素主要在下丘脑视上核、室旁核的大细胞中合成少量在外周器官中合成其调控机理仍不十分清楚催产素基因中的调控序列的部位也未明?恕,卟啬苌窬诮馄噬系奶厥饨峁故沟么卟鼐哂屑に睾蜕窬葜实乃刈饔谩,卟丶按固搴笠端卦嗽氐鞍椎纳窬置诳帕,惴悍植加谄挚弦跋宋?刈派窬植肌,硗獯卟鼗构惴悍植加谧庸?殉病?和琛?錾舷佟?叵俸鸵认俚绕鞴俨?凶灾鞣置诤团苑置诘墓δ堋?催产素的主要作用是促进子宫收缩。临产时的大鼠子宫催产素的mRNA 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达上升150倍这一改变发生在催产素水平升高之前。但是尚不清楚在分娩早期子宫催产素合成的大量增加是否导致了催产素受体的相应增加和子宫的应激状态。也就是说不需母体血中催产素水平升高而仅仅需要催产素对子宫内膜上催产素受体的局部旁分泌作用导致了前列腺素和胎儿催产素的分泌就可以产生宫缩作用。胎儿也可分泌催产素进入母体。同时在羊膜、绒毛、胎盘和蜕膜均有催产素基因的表达他们是分娩时宫内催产素的来源。 在子宫收缩中催产素和催产素受体的相互关系决定了子宫活动的总体平衡。在维持子宫静息或促使其收缩中催产素和催产素受体处于一个微妙的彼此消长的平衡关系。催产素受体数目若较少就需要较多的催产素以产生宫缩妊娠早期即是如此。妊娠后期则正相反。这就构成了人体子宫在整个妊娠过程中对催产素敏感性的基础1。另一方面催产素水平若处于阈下值即使催产素受体数目很大也罕有子宫的活动。虽然在临产和第一产程母体血清催产素水平尚未升高但从胎儿及子宫、蜕膜而来的催产素可通过内分泌和旁分泌方式作用于子宫肌层使子宫开始并维持收缩。在人分娩中催产素有双相作用直接作用于催产素受体介导以及通过电压而非受体介导的钙通道影响子宫收缩的细胞内生化路径间接作用是通过刺激羊膜、蜕膜前列腺素F2α和前列腺素E2的合成。 催产素通过与受体关联的钙通道的激活和肌浆网钙的释放促使子宫收缩。催产素与受体结合后由第二信使介导通过肌细胞膜上电压或激素调控、由受体介导的细胞外钙内流产生宫缩作用。催产素使145 - 三磷酸肌醇分泌增加5 - 三磷酸肌醇动员储存在内质网和肌浆网中的细胞内钙释放从而引发宫缩。此外催产素还使细胞产生通过受体激活的、非选择性阳离子通道的内向电流使细胞膜去极化产生动作电位和肌肉收缩。对足月妊娠的人子宫肌细胞的体外实验表明催产素通过膜电位的去极化影响子宫收缩性但不能影响肌细胞通过间隙联结的相互作用表明子宫肌收缩和肌细胞协调之间的作用机理是不同的2。 目前第二信使cAMP和cGMP的作用尚不十分清楚。在体研究观察到cAMP参与了介导兔妊娠期间羊膜催产素受体数目的指数式增加。通过G蛋白的介导催产素可使分裂素激活的蛋白激酶的活性增加3。通过催产素受体与结合蛋白的Gαq和Gα11链联结的相互作用催产素还可提高谷丙转氨酶和磷脂酶C的活性4。 二、催产素基因及催产素合成的调控 在下丘脑催产素与加压素vasopressinVP之间的基因结构和基因组的构成密 切相关5。他们都有同一起源均为不超过2 500个碱基对的小片段基因。催产素基因由三个外显子和两段插入序列组成。外显子A包括1个信号肽、催产素序列部分和垂体后叶素运载蛋白的N端部分外显子B为垂体后叶素运载蛋白的中间部分外显子C为垂体后叶素运载蛋白的C端部分。人类的催产素、VP基因都位于20号染色体的相同位点上但转录的方向正好相反。两基因间的序列为9 kb。人、大鼠和母牛催产素基因转录始发处的5端非编码区域变异较大仅有几对核苷酸序列相似。催产素与VP基因之间的5端启动区域的差别也很大。在VP基因内部或附近还有催产素特异的增强子因为只有通过小片段与VP基因相连接时催产素基因才能被表达。 雌激素可增加大鼠子宫和人羊膜、绒毛膜、蜕膜培养物中催产素基因的表达6。大鼠催产素基因的启动区包含两个雌激素反应片段人的基因则只包含1个。该反应片段只需要1个位于基因的5侧翼区域的-49 至36的基因片段。不过雌激素对催产素基因直接的刺激作用可能仅限于一部分能与雌激素相结合的催产素神经元。大鼠催产素基因中还包含与糖皮质激素相互作用的反应片段。体外实验表明糖皮质激素可上调羊膜细胞的催产素结合位点增加前列腺素的分泌7其作用机理还不清楚。催产素基因中还有胸腺反应片段。胸腺素可使下丘脑催产素的mRNA表达和血、垂体中催产素的水平显著增加故推测胸腺素对催产素也有一定的调节作用。 三、催产素受体 大鼠子宫肌层有高、中、低3种不同亲合力的催产素结合位点。其中中亲合力的结合位点为催产素受体其余两种作用尚不清楚。低亲合力结合位点无明显的药理作用。高亲合力结合位点据认为与中亲合力结合位点共同作用对子宫产生影响。在与催产素或其激动剂、拮抗剂相结合后受体会发生亲合力的变化。所以尽管受体密度并未改变只要受体的亲合力发生改变就可以影响子宫的生物功能和生物学活性。人的子宫肌层催产素受体的相对分子质量约43 000由388个氨基酸组成推测含有7个跨膜肽段与G蛋白结合受体相似8。人催产素受体基因位于3p253p26上910子宫肌层、子宫内膜及卵巢的催产素受体由4.4 kb、乳腺由3.6 kb的mRNA编码但后者数量较少。 无论是否在妊娠期间人的子宫内膜均含有催产素受体10。子宫对催产素的敏感性依赖于受体密度。所以一旦子宫催产素受体数目有实质性的增加子宫肌层对原先无反应的催产素水平即可产生反应。在妊娠后期和哺乳期受体对催产素敏感性达到最高时大鼠子宫肌层和乳腺组织催产素受体的含量也达到了最高值。与非妊娠期相比妊娠期间人子宫肌层催产素受体mRNA水平在孕32周和分娩时分别升高100倍和300倍11这种改变说明了妊娠期间子宫肌层催产素受体的结合度升高。具有旁分泌功能的羊膜、蜕膜和绒毛膜对子宫肌层改变发挥独特的重要影响。在妊娠期间人、兔、鼠蜕膜含有对催产素高亲合力的受体。分娩时人羊膜、绒毛膜及蜕膜催产素受体含量显著增加。催产素通过与受体结合提高了蜕膜前列腺素酶的活性使前列腺素F2α生成量增加。 在生殖器官中催产素受体的表达有器官和时相的特异性提示存在性激素调节的可能性。人子宫肌层催产素受体mRNA的表达率在非妊娠及妊娠早期只有妊娠后期的12提示妊娠后期和分娩时催产素受体含量的升高可能是在转录水平上调节的。雌激素对人羊膜的催产素受体似乎没有上调作用然而在兔羊膜组织培养液中加入糖皮质激素或升高细胞内cAMP的水平均可使催产素受体含量增加与在体观察见到的妊娠期间催产素受体的上调作用相类似。提示存在着种属特异性。 雌激素可使非妊娠大鼠子宫肌层催产素受体含量上升8倍孕激素可阻断这一作用。人子宫肌层组织体外培养的研究发现雌激素可以按剂量、时间依赖的方式增加催产素受体的含量孕激素则以浓度依 赖的方式抑制这一增加12。雌激素的这种刺激作用导致子宫靶细胞的孕激素受体、雌激素受体和催产素受体产生堆积孕激素使雌激素受体含量下降并导致催产素受体含量的下降以及催产素受体的灭活和降解。在月经周期正常和绝经后的妇女子宫催产素受体水平与雌激素无关也不受孕激素的抑制。催产素受体与血浆雌激素、孕激素水平呈平行上升关系。孕激素可能通过受体后机制抑制连接间隙控制子宫肌层的反应性雌激素则可在受体后水平上易化磷脂酶-C的活性13。 四、临床应用 1.刺激宫缩从1954年由du Vig- neaud等成功合成催产素以来已广泛应用于刺激子宫收缩、引产或促进分娩也应用于产后止血。但在使用的剂量和方式上意见还不十分统一14。主要存在两种分歧。一种认为使用药理剂量可高达422 mU/ min较为适宜另一种则倾向于使用生理剂量或低剂量28 mU/min。虽然临床上使用药理剂量不乏成功的例子但最近有关催产素受体的研究资料不支持使用超大剂量因为催产素须要与其受体结合才能产生宫缩效应过多的用量一方面形成浪费另一方面可能会产生一些副作用。比如过量的催产素将与加压素V2受体结合产生抗利尿作用15还可能与肾脏的催产素受体结合导致利钠作用和低钠血症16。最近的临床观察也证实低剂量的催产素有确切疗效。 在应用低剂量催产素引产时只有高亲合力催产素结合位点被激活。催产素可能对其受体存在调节作用在分娩早期起上调作用后期则起下调作用。产妇子宫催产素受体的含量分娩前期显著高于分娩后期。若给予大剂量或长时间输注催产素子宫催产素受体的含量可下降人子宫肌细胞的体外实验也表明加入催产素1小时后催产素受体的含量明显下降这一作用存在剂量和时间相关性提示大剂量催产素对催产素受体有下调作用12。 催产素仍是美国粮食和药品管理局唯一认可的引产药物17。通过对催产素药代动力学、受体活性和临床资料的 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 认为催产素输注时剂量增加的间隔必须在2040分钟14。也有人认为间隔时间可短至15分钟或长至60分钟。由于体内催产素以脉冲或间歇方式释放又有已结合的催产素受体对未结合催产素的暂时性失活等因素使脉冲给药方式越来越受到重视。在应用催产素引产和增强产力的研究中观察到间隔8分钟的脉冲式给药效果与持续性输注给药效果是相同的并可以降低新生儿高胆红质血症的发生率。 2.促宫颈成熟 羊妊娠期间宫颈上皮组织、肌肉及结缔组织均有较低的催产素受体mRNA的表达在动情期宫颈胶原纤维含有高亲合力的结合位点18。静脉应用催产素与宫颈应用前列腺素E2对人宫颈成熟的作用效果是相同的均可使Bishop评分增至7.08?2.4分19。促宫颈成熟是引产前的重要准备临床上一般应用催产素12U加在5葡萄糖液500 ml中静脉滴注48小时每日1次连续3日也可与前列腺素合用。有4.8病例应用前列腺素E2后发生子宫过激和胎儿窘迫应用低剂量催产素4mU/min的病例则未出现这些反应。离体实验表明催产素促使宫颈的前列腺素E2释放其作用的靶组织是宫颈粘膜上皮组织20。 3.催产素拮抗剂的应用 临床上一直在寻找一种高特异性、没有象硫酸镁、β受体兴奋剂、前列腺素合成抑制剂和钙通道阻滞剂那样对孕妇、胎儿有副作用的安全有效的保胎药物。应用催产素拮抗剂阻断催产素受体以预防和治疗早产是一项较有发展前景的疗法。atosiban1-巯基丙酸-右旋酪氨酸2-乙基-苏氨酸-8-鸟氨酸催产素及其相关肽是一类催产素受体拮抗剂通过阻止第二信使的生成和细胞内钙的升高抑制子宫的收缩以竞争的方式结合催产素受体因而对子宫肌层的激活是可逆的21。其作用消失后组织可恢复对催产素的敏感性不存在由此引起的产后子宫衰弱。其胎盘通透率也相对较低在胎儿血循环中无明显堆积对孕妇的副作用很少。 有人报道对13例无妊娠合并症、孕2735周的 早产孕妇进行了观察。全部患者均接受了每分钟25 μg或更大剂量的atosiban治疗时间为110小时均出现了明显的宫缩抑制。在使用总量达到4.7mg以上时7例患者中6例出现完全性宫缩抑制尽管给予β受体兴奋剂10例患者中3例出现了早产22。给12例早产孕妇应用每分钟剂量为25100 μg的atosiban其中6例取得了完全性的保胎。这6例中2例在23周后分娩。另外3例孕期不足28周均无显著的保胎反应。Goodwin等21采用了随机取样和双盲法以安慰剂为对照观察atosiban对早产宫缩的治疗作用。112例、平均孕期为32周的孕妇中56例采用剂量为每分钟300 μg的atosiban治疗另56例用安慰剂各给药2小时结果证实atosiban组的平均宫缩频率显著低于安慰剂组。 早产时atosiban对由催产素发动的子宫收缩的抑制作用与催产素受体含量呈完全性相关。这种相关性支持在无并发症的早产中催产素是产生子宫收缩的病因的说法。对于妊娠小于28周的孕妇atosiban无明显的保胎作用可能是晚期流产和子宫催产素受体含量升高相关甚少的缘故但观察的例数还很有限。经临床观察初步显示催产素拮抗剂是副作用少、安全有效的保胎药但还需要严格按照随机、大样本、双盲法和安慰剂对照的研究来证实其效果和安全性。 催产素的应用要做到“12个字”即小剂量、低浓度、慢速度、专人守有记录。 【适应证】 催产素引产、催产素催产及OCT试验适应证详见催产素使用知情同意书。催产素引产并不适宜于所有孕妇因此必须明确催产素的使 范围主要应用于: 1催产素催产是指正式临产后以静脉滴注催产素的方法促进宫缩加速分娩进程。适应证无明显头盆不称及胎位异常者。发生协调性宫缩之力导致潜伏期延长活跃期宫口扩张延缓或停滞先露下降延缓。 2。催产素引产是指妊娠28周以后用静脉滴注催产素的方法诱发子宫收缩而终止妊娠。 适应证 1妊娠合并症经治疗无效继续妊娠将严重威胁母儿的生命时 2部分妊娠并发证如妊娠高血压疾病等经治疗无效病情严重威胁母儿安全时 3胎膜早破》35周胎肺成熟宫颈成熟可引产 4过期妊娠 5胎儿畸形、死胎等 【试验操作常规及注意事项】 试验使用催产素滴速调节方法?催产素加入葡萄糖液中静脉点滴。?初始滴速为滴分以后每分钟增加滴至每分钟有次宫缩持续秒为止滴数不再增加。?正常宫缩建立后如无严重减速监护记录至少分钟以上。 试验注意以下事项?必须住院进行并有急救胎儿窘迫准备。?一旦发生宫缩过强立刻减慢滴速或停药。?发生连续迟发减速应仔细观察及处理以免损伤胎儿。?备有氧气及宫缩抑制剂 【禁忌证】 骨盆狭窄或头盆不称的活胎。 需选择性剖宫产分娩的异常胎位如臀位及横位等。 子宫过渡膨胀如多胎妊娠、巨大胎儿或羊水过多而行子宫容积减少之前。 妊娠合并严重心血管异常、心肺功能不良、血液病如高血压、心脏病、严重的血小板减少性紫癜等。 胎盘早剥或胎盘边缘超过子宫内口。 畸形子宫或疤痕子宫妊娠如双角子宫妊娠、子宫肌瘤剔除术或剖宫产术后妊娠。二级及以上医院慎 高位广泛的严重阴道狭窄广泛的大面积阴道尖锐湿疣宫颈癌影响胎先露入盆的子宫下段及宫颈的较大肌瘤和活动期的生殖器疱疹。 严重的宫内感染或妊娠高血压疾病病情尚未稳定。 严重胎盘功能减退或胎儿窘迫。 子宫不协调收缩所致产程延长。 对催产素过敏者。 13 先子宫破裂 14 无催产素监测条件者。 15 》5胎以上的经产妇和高龄初产妇慎用。 16 半水过多多胎妊娠大儿为相对禁忌 【使用常规及注意事项】 使用催产素前必须向孕妇本人及其家属说明催产素的必要性和利弊及方法签好催产素使用同意书。行阴道检查观察骨盆情况及行宫颈评分如分必须先用催产素促宫颈成熟如宫颈成熟使用催产素前须行试验按试验操作常规进行阴性者继续使用催产素并须行持续胎心宫缩监护及录图。 静脉滴注葡萄糖液调节至滴分然后加入催产素摇匀排出滴管中首部分的液体后滴入催产素。由专人直接监护其胎心率、宫缩及宫口开大情况下间歇分钟增加催产素滴分刚开始使用催产素须行试验者按照试验操作常规调速。 宫缩调节〔宫缩持续时间秒宫缩间期分〕潜伏期宫口开大活跃期早期宫口开大活跃期晚期宫口开大。 初次用催产素必须十分小心并严密监测特别在开始的分钟一旦发生过度反应必须立即中止滴入催产素除个别出现过敏反应者须同时进行抗过敏处理外停药后期血浆浓度将会迅速下降。 如人工破膜后加滴催产素应在破膜后小时未临产才用该药。 一般先用催产素加入液体中静滴滴速一般不要超过滴分如宫缩不满意可以次将催产素用量加大到或加入中静滴但每次须把滴速调至滴分重新调速一旦调到有效宫缩后小时宫颈逐渐扩张、展平。如引产小时无效者第二天可重新开始应尽量避免夜间使用催产素。 对于怀疑为假临产或不协调性宫缩乏力均不应使用催产素可在使用镇静剂如安定或度冷丁抑制假临产或恢复协调的子宫收缩后再考虑使用催产素。 对于羊水过少、胎儿生长受限或怀疑胎盘宫减退的情况使用催产素须慎重向家属交待清楚使用风险特别是强调胎儿窘迫可能行试验如足月尽快行人工破膜观察羊水情况结果一切正常后严密监护下使用。 【?一旦发生宫缩过强立刻减慢滴速或停药。?发生连续迟发减速应仔细观察及处理以免损伤胎儿。?备有氧气及宫缩抑制剂 监测 1、催产素催产时静脉滴注瓶上应作醒目标记。并有专人守护观察孕妇血压、脉搏、宫缩频率、持续时间及强度、胎心率每15-30分钟记录一次。同时密切观察产程进展。若10分钟内宫缩超过5次、宫缩持续1分钟以上或听胎心率有变化应立即停滴催产素。同时应注意催产素过敏问题。其表现为胸闷、气紧、寒战甚至休克。 2、出现有效宫缩后潜伏期持续滴注4-6小时活跃期2小时产程无进展原则上应停用催产素重新估计有无头盆不称及胎位异常存在必要时阴道助产或剖宫产结束分娩。 3、产后应密切注意阴道流血情况预防产后出血发生。 并发症及其处理 1、催产素过敏立即停药并使用抗过敏药物及对症处理。 2、强直性子宫收缩立即停药。外源性缩宫素在母体血中的半衰期为16分钟故停药后能迅速好转必要时使用宫缩抑制剂。如25硫酸镁20ml加入25葡萄糖液20ml内缓慢静脉注射5分钟。沙丁胺醇舒揣灵4.8mg口服。 3、子宫破裂立即停药。急诊剖腹探查行子宫修补术或子宫切除术。 4、羊水栓塞按相应的常规治疗。 5、胎儿宫内窘迫立即停药。吸氧、宫缩抑制剂的应用、胎儿监护、可剖宫产终止妊娠做好新生儿复苏准备工作。