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唑类药物的药理学
Official reprint from UpToDate?
www.uptodate.com?2015 UpToDate?
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唑类药物的药理学
Authors
Elizabeth Dodds Ashley, PharmD, MHS, BCPS
John R Perfect, MD
Section Editor
Carol A Kauffman, MD
Deputy Editor
Anna R Thorner, MD
译审
陈东生, 主任医师,教授
Disclosures:Elizabeth Dodds Ashley, PharmD, MHS, BCPS Nothing to disclose. John R Perfect, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Merck [Antifungal agents (Posaconazole)]; Astellas [Antifungal agents (Isavuconazole)]. Consultant/Advisory Boards: Merck [Antifungal agents (Posaconazole)]; Astellas [Antifungal agents (Isavuconazole)]. Carol A Kauffman, MD Nothing to disclose. Anna R Thorner, MD Nothing to disclose.
公开性原则: 陈东生, 主任医师,教授 没有透露。
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文献评审有效期至: 2015-09 . |专题最后更新日期: 2015-07-06.
引言 — 唑类抗真菌药使治疗全身性真菌感染的选择大大增加。可全身使用的唑类可被分为两组:三唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)和咪唑类(酮康唑)。
有关唑类药物用于各种全身性真菌感染治疗的概述将总结在此。详细的疾病特异性治疗推荐参见其他专题。 (参见“侵袭性曲霉菌病的治疗与预防”和“慢性肺曲霉菌病的治疗”和“成人假丝酵母菌菌血症和侵袭性假丝酵母菌病的治疗”和“口咽和食管假丝酵母菌病的治疗”和“镰刀菌感染的预防与治疗”)
其他全身性抗真菌药,如两性霉素B和氟胞嘧啶,将单独讨论。局部抗真菌药物在甲真菌病和皮肤癣菌感染中的应用也见其他专题。 (参见“Pharmacology of amphotericin B”和“Pharmacology of flucytosine (5-FC)”和“皮肤癣菌(癣)感染”和“甲真菌病”)
临床使用概述 — 三唑类家族成员是一些广泛使用的抗真菌药[1]。这类药物对很多真菌病原体具有活性,且没有在应用两性霉素B时观察到的严重肾毒性反应。新的唑类药物已成为几种严重真菌疾病的一线疗法,例如,对于侵袭性曲霉病,伏立康唑已成为其标准治疗。
目前美国已批准使用5种三唑类药物(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑)。对于临床医师来说,理解每种唑类药物的独特特征很重要,以便于恰当地使用该类药物。
各唑类药物之间在活性谱、药代动力学特性和毒性方面有着重大差异。例如,氟康唑对酵母菌有极佳的活性,但却无法保护机体不受霉菌侵害。伊曲康唑的活性谱较广,但是其生物利用度不一致,这限制了它在严重疾病患者中的使用。伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病的一线药物,但它的生物利用度不可预测且由遗传决定,副作用特殊,并对毛霉菌目(引起毛霉病的微生物)缺乏活性。唑类药物中,泊沙康唑和艾沙康唑的活性谱最广,并且均有静脉制剂和口服制剂可供使用,可解决其他药物存在的一些药代动力学问题。
唑类药物具有显著的药物相互作用,但每种相互作用的程度因各唑类药物的不同而有所不同。具体的相互作用可以使用Lexi-Interact程序确定。相关药物相互作用的一般讨论参见下文。 (参见下文‘药物相互作用’)
早期唑类药物(如酮康唑)的全身性使用,已在很大程度上被三唑类药物所代替,因为后者在全身性真菌病治疗方面药代动力学更有优势,安全性得以提升,并且疗效更好。
作用机制 — 唑类抗真菌药主要通过抑制细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶而起效[2]。这种酶在羊毛甾醇向麦角固醇转化的过程中是必需的,麦角固醇是真菌细胞膜的极其重要的成分。对麦角固醇生物合成的破坏通过增加细胞膜通透性对细胞膜造成重大损害,进而导致细胞溶解和死亡。虽然有这种作用机制,但一般认为三唑类对假丝酵母菌属具有抑真菌作用。对于伏立康唑,已经证明了它对曲霉菌属的杀真菌活性[3]。
微生物活性 — 虽然氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均对大多数假丝酵母菌属菌种表现出相似的活性,但是唑类药物中的每一种药物均具有独特的活性谱[4]。对于这些药物临床使用的详细讨论,参见具体真菌感染的相应专题。
●氟康唑的抗菌活性局限于酵母菌,并对一些地方性真菌(组织胞浆菌属、芽生菌属、球孢子菌属和副球孢子菌属某些种)有临床活性,但它抗地方性真菌的效果不及伊曲康唑。一般而言,它对假丝酵母菌属有极佳的活性,但是对光滑假丝酵母菌(C. glabrata)的活性较差,对克鲁斯假丝酵母菌(C. krusei)则无活性。它对隐球菌属的活性极佳。
●伊曲康唑比氟康唑的活性谱更广,包括地方性真菌、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)和曲霉菌属。该药也可有效对抗着色(棕-黑)霉菌。
●伏立康唑对曲霉菌属各菌种和其他透明丝孢霉菌的活性较强,包括尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)和镰刀菌属各菌种。其也可有效对抗着色霉菌。伏立康唑在体外对克鲁斯假丝酵母菌和耐氟康唑的光滑假丝酵母菌均表现出了优良的活性。
●泊沙康唑和艾沙康唑的引入扩大了唑类药物的活性谱,使其进一步涵盖了毛霉目,同时还保持了对酵母菌和霉菌的活性[5-7]。
●酮康唑对地方性真菌、皮肤癣菌和假丝酵母菌属有活性。(参见上文‘临床使用概述’)
药代动力学 — 没有哪两种三唑类药物具有相同的药代动力学特征。了解该类别中每种药物在代谢和消除方面的差异很有必要,以便在有真菌感染风险的复杂患者人群中安全有效地使用这些药物。理解这些药物之间以及某特定药物的不同剂型之间在生物利用度、代谢和毒性方面的差异也很重要,因为确实存在着不一致(图表 1)[8]。
氟康唑 — 氟康唑有口服制剂和静脉用(intravenous, IV)制剂,其亲水性很强,且口服后几乎完全吸收;据报道,其生物利用度超过90%(图表 1)[9]。氟康唑的吸收不受食物或胃pH值的影响。还有一种静脉用制剂,如果胃肠道(gastrointestinal, GI)吸收或动力受损,该制剂较实用。
单剂量的氟康唑广泛分布至体液和组织中,只有10%-12%与蛋白质结合[10]。尿和前列腺组织中测得的浓度较高。
氟康唑可充分分布到脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中,CSF中浓度可达到血清浓度的60%-80%[11,12]。氟康唑在玻璃体中的浓度为血清中浓度的20%-70%[13,14]。
其血清半衰期较长(约24小时),因此可采用一日1次的给药方式。氟康唑的代谢程度极低;单剂量氟康唑的80%以上以原型经尿排泄。因此,肾功能受损的患者必须调整剂量[9]。
伊曲康唑 — 伊曲康唑的胶囊和口服溶液广泛可得(图表 1)。某些国家还使用一种静脉制剂,但美国已不再使用。
伊曲康唑的生物利用度变化很大。胶囊制剂的生物利用度接近55%,而伊曲康唑溶液(含环糊精)在空腹状态下的生物利用度比胶囊高近30%[15]。由于生物利用度上的差异,胶囊和口服溶液不应互换使用,且溶液为首选。然而,溶液引发的胃肠不适更常见,且一些患者不能耐受该剂型。
每种剂型的最佳给药条件不同:
●伊曲康唑胶囊需要食物和酸性的胃内pH值以促进溶解[16]。可以通过同时摄入可乐[17,18]或蔓越橘汁促进吸收,而干扰胃内酸性的药物会损害吸收。使用质子泵抑制剂时,吸收受损最严重[19],应该避免这种情况;使用组胺H2受体阻滞剂时,吸收受损程度为中等[17,20,21];而使用抗酸药时吸收受损程度最小,因为抗酸药的作用持续时间较短。
●相反,口服溶液的生物利用度不会被胃pH值所改变。为达到最佳吸收,应在空腹时给药;即使有食物摄入,口服溶液达到的血清浓度也比胶囊高[21,22]。
羟丙基-β-环糊精被用于溶解静脉用制剂和口服制剂。已知该赋形剂会在肾功能受损的患者体内蓄积,因此,静脉制剂仅限用于肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)大于30mL/min的患者。因为环糊精赋形剂不能从口服溶液中被吸收,所以只要有可能,患者因尽早转而服用任何一种口服制剂。
伊曲康唑的半衰期相对较长,接近25-50小时,因此如果一日用量不超过200mg,可以一日给药1次。然而,当每日需要400mg时,应分为2次给药以达到最佳吸收。
约99%的伊曲康唑及其活性羟基代谢物与血浆蛋白结合。未结合的伊曲康唑高度亲脂,并广泛分布于人体组织中,在肺、肾和表皮达到高浓度[23]。在皮肤、指甲、肝、脂肪组织和骨中也观察到较高的浓度(比相应的血清浓度的3倍还高)[24,25]。在CSF和眼睛中仅检测到痕量。
伊曲康唑在肝脏中的代谢量较大(主要通过细胞色素P450 3A4),非活性代谢物的排泄则主要通过尿液和粪便[26]。活性药物不会出现在尿中,故不能依靠伊曲康唑来治疗泌尿道感染。一种肝脏代谢产物,羟基伊曲康唑,具有生物活性,其活性与母体化合物相似[27]。
伏立康唑 — 伏立康唑口服片剂的生物利用度超过90%(图表 1)[28]。与高脂饮食同服时,口服生物利用度降低约30%。优选空腹服用,即餐前或餐后1至2个小时服用[28,29]。混悬液粉末与片剂具有相等的口服生物利用度。口服制剂中不含环糊精[28]。然而,伏立康唑的静脉制剂中含有磺丁基醚-β环糊精赋形剂,已知其可以在肾功能受损的患者中蓄积。因此,静脉制剂的使用仅限于CrCl大于50mL/min的患者。然而,值得注意的是,在严重感染需要静脉给药的情况下,伏立康唑静脉制剂可以安全地使用[30]。
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