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美国抗肿瘤药物3期临床试验评价.doc

美国抗肿瘤药物3期临床试验评价

乜许是我太在乎了
2019-01-15 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《美国抗肿瘤药物3期临床试验评价doc》,可适用于医药卫生领域

美国抗肿瘤药物的III期临床设计和评价介绍摘要:抗肿瘤药物的Ⅲ期临床试验是众多临床研究评价阶段中的最后一个阶段,其设计、实施和结果分析通常是学术单位、合作组织、商业主办者以及主管机构之间相互磋商的复杂过程。具备良好设计和正确实施的III期临床试验都有共同的基本要素,包括研究目的、终点、研究人群、治疗计划(包括临床和实验室评价)、统计学考虑(包括样本量和随机化过程)、数据监测和知情同意等。本文概括介绍了与这些要素有关的特殊考虑,内容摘自RamziNDagher,MD和RichardPazdur,MD发表并收录在《CancerDrugDiscoveryandDevelopment》一书中的文章,期望能对正在从事抗肿瘤药物临床研究工作的相关人员提供参考。前言抗肿瘤药物的III期临床试验是指一种新药、联合治疗方案或其他治疗方式,在众多临床肿瘤研究评价阶段中的最后一个阶段。在美国,这些试验通常是由大的合作组织,在国家肿瘤研究所(NCI)的支持下进行的。有些合作组织成立于年代,其中许多合作组织在全球都有附属的临床基地。美国进行成人和儿科血液恶性肿瘤和实体瘤的III期临床试验的主要合作组织列于表。III期临床试验是在专门的肿瘤科室对一种新药或联合疗法进行研究,并与被认为是标准的疗法进行比较。商业主办者通过直接负责临床试验设计和实施,或者通过与合作组织签订协议,常在试验中发挥着积极的作用。由于某些III期临床试验可能对法规方面产生影响,所以这些试验设计通常需要征求主管机构的意见,如美国食品药品管理局(USFDA)、欧洲药品审评局(EMEA)或日本的主管机构。肿瘤的III期临床试验设计、实施和结果分析是学术单位、合作组织、商业主办者以及主管机构之间相互磋商的复杂过程。虽然肿瘤科室进行III期临床试验的目的是对一种新的药物或治疗方案进行研究,并与标准治疗进行比较,但有些情况并没有标准治疗作为对照,因此,单纯的支持性治疗就可以作为合理的对照。虽然此类试验的主要目的往往是为了明确一种新的方法是否优于标准治疗,但有些情况下,有可能一种新的治疗效果与标准治疗相同,只是毒性较低,或者给药方式更加便利(非劣效性分析)。具备良好设计和正确实施的III期临床试验都有共同的基本要素,而且研究方案中应列出这些要素。这些要素包括研究目的、终点、研究人群、治疗计划(包括临床和实验室评价)、统计学考虑(包括样本量和随机化过程)、数据监测和知情同意。下面概括介绍了与这些要素有关的特殊考虑。确定人群患者人群通过规定的、符合条件的标准界定,这些标准包括入选标准和排除标准。通常需要记录组织学诊断。在罕见的例外情况下,由于采取病理检查标本会对患者构成很大的风险,此时可以根据临床、放射学和或试验室考虑等综合因素做出相对肯定的诊断(如,脑干胶质瘤)。病理学评价不仅局限在组织学方面,可能还需要考虑其他因素。通过免疫组化技术或流式细胞仪进行细胞遗传学评价和细胞表面标志物的检查,这将有助于对血液恶性肿瘤和部分儿科恶性肿瘤的正确诊断和疾病分类(,)。最近,已经有分子靶位的药物进入了临床研究()。在许多情况下,所关注的靶位对疾病过程的相对贡献存在不确定性。目前,学术界、商业主办者和主管机构对于在定义研究人群时,是否将分子靶位(并且通过何方法)这一考虑也涵盖在其中,仍然存在争议。除了病理学考虑外,适合的指标也可以解决临床关注的、与确定人群有关的问题。虽然许多抗肿瘤药物的III期临床试验重点是放在新诊断的患者,但另外一些试验则是入选了以前接受过某些治疗的患者。以前治疗(手术、放疗或化疗)的程度应当以确认的方式记录。另外一个重要的考虑是确定合适的器官反应的阈值,特别当某些化疗药物的本质是细胞毒类药物时,因为它们对造血系统、胃肠道功能有影响,并且在某些情况下会对肝、肾功能产生影响。由于儿科肿瘤患者的试验常常是与成年人分开,并进行单独的治疗试验。所以入选成年人的III期临床试验通常最低的年龄要求是岁或岁。抗肿瘤药物的许多临床试验从病史的考虑上排除了老年患者。即使老年患者没有被排除,经济问题和严重合并症的发生都会造成老年人在肿瘤临床试验中的代表性不足(,)。为此,某些肿瘤合作组织,例如肿瘤和白血病B小组(CALGB)已经提出了专门针对老年患者的研究方案(,)。虽然希望把符合条件的标准定得窄一点,但这种方法必须权衡拟定治疗干预的人群和保留研究结果的普遍性的需要()。随机化对单臂试验的结果,如果将其与历史对照进行比较可能产生误导作用,因为当前的试验和历史数据,可能在患者的基线特征(如实施状态、以前的治疗情况)、诊断标准、疾病分期、支持治疗、评价和随访等方面都会有差异,即使可以选择相匹配的历史对照或同期对照,但是对已知因素的匹配也不能保证两组之间的未知因素是均匀分布的。在大规模的、有良好对照的试验中进行随机化通常可以达到这一目的()。一个患者经过资格筛查并且同意参加试验后,应当通过中心办公室进行随机化,通过一个独立的程序进行分配治疗。为了保证研究过程中的任何一个时间点,每个治疗组中入选的患者数量基本相等,可以采用一种被称为“区组随机化”的方法:在一个“区组”,或固定数量的患者序列内,治疗组以相等的次数进行分配()。参加随机化III期临床试验的患者,如果已经了解了其预后因素,在解释研究组间的结果差异时,必须把这些因素考虑在内,即可以在随机化时,通过分层过程将预后因素平均分配在治疗组间以达到此目的()。在确定一个特定的分层因素时,所用的类别必须相互不重叠(如,IIIB期与IV期的非小细胞肺癌或者年龄小于岁和≥岁的患者),在随机化时,必须了解患者的分层因素。肿瘤试验中所用分层因素的例子包括疾病分期、实施状态、年龄和地理区域。肿瘤III期临床试验的设计肿瘤的III期临床试验涉及到两个或多个平行治疗组的随机化,每个组采用统一的治疗方法,进行一定疗程的治疗。某些情况下,可以采用其他方法,例如交叉设计或析因设计。图显示了抗肿瘤药物所采用的III期临床试验的设计。在交叉设计中,每个患者所接受的每一治疗作为他们自身的对照。对A和B两个治疗组进行评价时,有一半的患者随机化分配,首先用A,然后用B治疗,另一半患者则先用B,然后用A治疗()。两种治疗之间进行有效性的比较,需要做出许多假设。首先,治疗第一阶段所观察到的疗效不能带入第二阶段。另外,在第二阶段开始时,患者的总体临床状态应当与第一阶段开始的时候相同。因为对于肿瘤患者,交叉设计往往会带来问题,即与某个具体治疗相关的生存期,其受益的重要终点可能因为交叉的方式而被掩盖。另外,初次治疗后,患者的实施状态和对毒性的耐受性可能降低。因此,可能适用于交叉设计的情况包括:评价支持治疗方式的研究,例如对生长因子支持治疗的评价,对止吐药物或疼痛控制药物的评价()。如果同时对个(或多个)不同治疗方法进行试验时,则采用析因设计()。在×析因设计的例子中,我们可以试验两个局部控制的方法(如,手术和放疗),同时试验两个不同的全身化疗方案。在这样的一个×析因设计中,患者被随机分在个治疗组中。因此,这种方法可以同时回答两个疗效问题。但是,所试验的每个治疗方式之间可能存在负面的相互作用或者有重叠毒性的时候,析因设计并非理想。样本量优效性试验在一个III期临床试验中,入选的病例数应当在相应的方案中确定。确定样本量的方法要根据这样一个假设,即随访期结束时,将进行统计学的显著性检验。单侧显著性水平代表获得与实际观察到的大小和方向相同的差异概率。而双侧显著性水平代表在任何一个方向偶然获得与实际观察到的大小相同的差异概率。双侧显著性水平已经被广泛接受,并确认为标准()。如果治疗在有效性上存在差异时,获得在统计学上有显著意义的结果,其概率被称为试验的把握度。一般情况下,一个试验的把握度随着样本量和随访程度的增加而增加。但是,一个试验的把握度也取决于两个治疗方案之间在有效性方面存在的真实差异的大小。试验要有一定的规模,当两个治疗之间有效性的真实差异是被认为有临床意义的最小差异时,通常把握度达到了或。抗肿瘤药物III期临床试验设计种类、平行组随机化试验、交叉试验、×析因设计例子非劣效性试验进行非劣效性分析要保证在采用一种新的药物或治疗方案时,其生存优势,与一种标准药物或治疗方案相关的“对照疗效”不会丢失。非劣效性试验要求在随机化试验的情况下,按照临床可以接受的一个边界,治疗组疗效不低于对照组疗效。为了确定对照疗效,需要外部信息(如,在历史对照与安慰剂相比试验中的有关药物作用),而且对照疗效的某些部分应当保留。当标准治疗的受益相当明显、有精确的评估,并且被认为有临床意义时,则适于采用非劣效性设计。对于保留的对照疗效和在结果分析中采用的边界,应当预先确定。安慰剂和盲法设计在随机化试验的情况下,通过使用安慰剂和盲法设计,可以使临床终点评价中内在的偏倚达到最低限度。肿瘤临床试验不常采用盲法设计和或安慰剂。由于多数肿瘤药物的毒性特征,以及需要采用不同的给药方案和给药途径(口服、静脉推注或连续静脉滴注),使得试验很难进行盲法设计。随着毒性较小的肿瘤药物口服剂型的出现,随机化的安慰剂对照试验正在实践之中。这种设计中,新的口服治疗和安慰剂比较,或者作为“加载设计”(addon),可在一种化疗方案基础上添加所研究药物,与化疗安慰剂进行比较。终点通常在抗肿瘤药物的III期临床试验方案会提出将评价一个主要终点作为临床受益的证据,另外,提出一个或多个与生物学活性或安全性有关的次要终点。在后面各部分将对作为抗肿瘤药物III期临床试验经常考察的终点进行讨论。截止事件终点的时间生存期总生存期(Overallsurvival,OS)的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间,该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。如果在生存期上有小幅度的提高,则可以认为是有意义的临床受益证据。作为一个终点,生存期应每天进行评价,可通过在住院期间、就诊时,通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈,这些相对比较容易记录。确认死亡的日期通常几乎没有困难,并且死亡的时间有其独立的因果关系。当记录至死亡之前的失访患者,通常截止到最后一次有记录的、与患者接触的时间。无病生存期(Diseasefreesurvival,DFS)的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间,该指标也常作为抗肿瘤药物III期临床试验的主要终点。某些情况下,DFS与OS相比,作为终点比较难以记录,因为它要求认真随访,及时发现疾病复发,而且肿瘤患者的死亡原因也很难确定()。肿瘤患者常有合并症(如,心血管病),这些合并症可能会干扰对DFS的判断。并且,肿瘤患者常死于医院外,不能常规进行尸检。疾病进展的时间疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)的定义是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。使用TTP的潜在优点包括:与使用生存期终点相比,其所需的样本量比较少,且随访时间比较短。另外,如果存在交叉疗效,那么TTP的差异不会被第二种治疗所掩盖。通过将影像学检查所观察到的改变,并与延迟新症状的出现或延迟症状恶化这些情况联系起来分析,对于提高该终点的评价很有意义。使用TTP作为抗肿瘤药物试验的终点还存在很多困难。首先,多数试验并不是盲法设计,这样就有可能将偏倚引入到有关TTP的决策过程中。第二,患者必须定期进行评价,基线和随访诊查时要完全确定所有的病变部位,而且同样的评价技术和评价方案都要用于所有的患者,以便使TTP的判断具有充分的理由。第三,究竟多大的差异才能确定临床意义,这个问题难以确定,因为多数指标是每个月检测次,TTP差异的大小可能很相似。其次对缺失数据的处理和数据截止时间的决定也存在困难。治疗失败的时间治疗失败的时间(Timetotreatmentfailure,TTF)的定义是指从随机化开始至出现疾病进展、死亡、由于不良事件退出、患者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。TTF的本质是一具有综合特性的指标,所以,可造成为了达到毒性的降低,而潜在影响了预期疗效的产生。鉴于这种情况,TTF不常用作肿瘤III期临床试验的主要终点。病情减轻、患者报告的结果和与健康相关的生活质量除了生存期,与患者受益有关的终点还包括病情减轻或症状控制等有关的受益指标,例如疼痛减轻或止痛药用量减少。这些终点通常是作为患者报告的结果。通过盲法设计,与药物的生物疗效相联系(如,缓解率),这些指标都可以增加此类终点的可信度。用于检测这些终点的工具应当相对简单,并预先设计好,而且可根据预期的结果进行改进。与健康相关的生活质量方面的检测指标包含在许多临床试验中,它可以提供患者对治疗作用的看法。但是,其在使用上有很多的局限性。这些指标在研究者和患者的报告中可能存在很大的偏倚,特别是在非盲法设计的试验中。由于文化的因素,如没有多种语言版本的检测指标,这可能会限制此类终点在多中心、多国的III期临床试验中得到一致的应用,而这种试验会逐步走向全球化。另外,也难以对这些检测结果进行解释,因为存在数据缺失、多个终点以及与基线多重比较等问题。鉴于这些检测的许多指标并没有在肿瘤患者中进行事先的验证,所以必须在统计学分析方案中进行校正。肿瘤客观缓解肿瘤客观缓解的定义是针对实体瘤而言,即肿瘤大小比基线值缩小,这是经常在II期临床试验中进行评价的一个终点。该终点提供了一种具有生物学活性治疗的最初证据,并提供了在III期临床试验中进行进一步临床研发的可信终点评价。肿瘤缓解通常是许多III期临床试验中的一个次要终点。对于此类情况,通过肿瘤缓解数据,可以为那些疾病更相似的、并且不太难治的患者,提供一种针对治疗有效性的评价终点上比一般II期临床肿瘤试验的评价终点更好的指标。生存期和TTP等终点,治疗效果和疾病的固有特点都对终点的持续时间有影响,肿瘤客观缓解则与其不同,肿瘤缩小通常完全是由于治疗的结果。在评价肿瘤缓解时,必须考虑缓解的持续时间。缓解率包含了完全缓解(CR)和部分缓解(PR)。疾病稳定(SD)和轻微的缓解(MR)不计入缓解率中。评价缓解数据的局限性之一是,因为要借助每个判读者的判断结果,而这些判读者的经验和技术不同,所以带有主观性。另外,肿瘤缓解数据的评价和解释相关的方法学问题包括:需要预先确定检测的病变,所采用的影像学技术(如,影像扫描的性质、所用的切面的类型等)可能有变异。最近,世界卫生组织(WHO)、美国NCI和欧洲肿瘤研究和治疗组织(EORTC)联合采纳了一套新的肿瘤缓解判断标准,确定了可评价的病变,这些标准可以用于新的影像学方法,例如螺旋CT和磁共振成像(MRI)()。在实体瘤肿瘤试验中,这些标准正被广泛采纳()。表中列出了实体肿瘤和某些血液系统恶性肿瘤临床试验中常用的肿瘤缓解的判断标准(,)。表肿瘤临床试验中常用的缓解判断标准数据监察在进行III期临床试验的过程中,必须保证临床研究的完整性和可靠性,以便可以解释最终的结果,并且能应用到临床实践中。为了实现这一目标,数据监察委员会(DMC)或数据监察安全委员会(DMSB)通常担负不间断地对III期临床试验的安全和疗效数据进行审查的任务。这通常是根据所采用的治疗,进行数据审查的唯一组织。申报者、研究者和主管机构在试验进行过程中均不了解治疗的分配情况()。对于肿瘤临床试验的DMC或DMSB的成员,应当包括肿瘤治疗学、生物统计学和伦理学方面的代表。为了提供客观的建议,其成员应当仅限于一直独立于申报者和研究者的人员()。如果中期数据表明已经出现了治疗受益,或者所评价的治疗方法伤害过大,监察委员会可以建议提前终止试验或者对方案进行修改。做出提前终止试验或者对设计进行修改的决定时,必须进行认真考虑,因为早期中期的结果可能有误导作用。这个决定可能会造成不可逆转的后果()。统计学监察程序有助于监察委员会对安全和疗效数据的审查。虽然统计方法和监察委员会所采用的停止试验的规则会有很大的差异,但这些方法只是作为指南。常用的方法是成组序贯(groupsequential)设计。如果根据这种方法要求早期终止试验,需要远远超出常规终止试验标准的结果。这种方法要求提供非常强有力的治疗差异的早期证据,并且随着试验的进展,会“放宽”该标准。这种方法依赖于治疗组间疗效差异的p值。一种非常规的方法是采用贝叶斯方法()。采用这种方法是指向参加试验的临床医生征求意见,请他们说出对常规治疗和试验治疗之间预期差异的意见。根据这些意见形成一个“乐观派”和“怀疑派”的优先分布。将这些优先分布与每年的DMC会议上的试验数据相结合。通过DMC决定这些信息是否使得怀疑派或乐观派发生了转变。DMC和DSMB必须保证中期数据的保密。中期结果的保密可以最大限度地减少对早期信息普遍猜测的风险()。做好保密工作可以通过不断地及时增补研究受试者,确保遵守研究治疗方案,保证对结果检测指标的客观和全面评价。虽然有证据支持公布中期的结果,但是,应该让患者自己根据数据做出选择,这些数据可以合理地促使不同的人做出不同的选择()。这种做法基本上已经不再采用。结论抗肿瘤药物的III期临床试验通常是商业主办者、合作组织、当地学术团体和主管机构相互多次磋商的结果。DMC或DMSB在肿瘤的III期临床试验的进行中也发挥着重要作用。其作用是促使此类试验能够安全实施并符合伦理学规范。采用生存期作为主要终点的前瞻性、随机化设计,这通常是评价一种新药或治疗方案受益的首选方法。应当鼓励使用各种办法,尽量减少终点选择和分析中的主观性和偏倚。通过随机化,可以将截止事件发生的时间(Timetoevent)作为终点。随机化方法可以用标准治疗方案作对照,得到有意义的、与新的治疗方案有关的毒性比较信息,还可以将已知的因素和未发现的潜在因素均分到治疗组间。总之,随机化方法为新疗法的选择提供了统计学方面的可信度

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