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双水相萃取技术应用在医药工业中的展望.doc

双水相萃取技术应用在医药工业中的展望

房Violet
2017-09-17 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《双水相萃取技术应用在医药工业中的展望doc》,可适用于综合领域

双水相萃取技术应用在医药工业中的展望,,,,,,(,)医药工程设计杂志,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,双水相萃取技术应用在医药工业中的展望张珩,张奇,杨艺虹,杨建设,(,武汶化工学院,,,,,,,武汉医药设计院,,,,,,)摘要本文着重介绍了双水相萃取适应和促进医药工业发展的技术特征以及在基因工程药物、酶工程药物、抗生素和天然植物药用有效成份分离和提取应用研究指出双水相萃取技术的日臻成熟必将带来医药工业的更大进步。关键词双水相萃取分离和提取生物活性物质医药工业,表,部分各种类型的双水相体系引言随着人类进入,,世纪以生物医药为主体的医类型形成上相的聚合物形成下相的聚合物药工业发展新时代即将到来与之相匹配的传统分葡聚糖、聚乙烯醇、离技术在处理生物医药产品时处理量小流程长聚蔗糖、聚乙烯吡咯聚乙二醇易失活收率低和成本高不能与医药工业后处理工烷酮聚乙二醇、聚乙烯程要求相适应。阻碍了这些医药产品的工业化进醇、葡聚糖、聚乙烯程。这就要求分离技术有突破和创新。因此新型聚丙二醇毗咯烷酮甲基聚丙分离技术应运而生其中双水相萃取技术以作用条二醇、羟丙基葡聚糖非离子型聚合物,件温和产品活性损失小无有机溶剂残留处理量新离子型聚合物羟丙基葡聚糖葡聚糖大分离步骤少设备投资小操作简单可连续操作易于放大等显著技术优点而广泛应用于医药产聚蔗糖葡聚糖品提取和纯化中展现了巨大的工业化应用前景。乙基羟基纤维素葡聚糖,双水相萃取的技术特征和工艺流程羟丙基葡聚糖、葡聚双水相萃取(,?,,,,,,,,,,,,,,,,,甲基纤维素糖,,,,,高分子电解质州,聚乙二醇羧甲基纤维素钠,,,,)是,,,,年,,,,,,,,,,第一次用来提取生离子型聚合物物物葡聚糖硫酸钠羧甲基纤维素钠高分子电解质,高质。,,,,年,,,,等人发展了双水相萃取技术在羧甲基葡聚糖钠分子电解质羧甲基纤维素钠盐生非离子型聚合物,物分离中的应用为蛋白质特别是胞内蛋白质的分葡聚糖丙醇低分子量化合物离与纯化开辟了新的途径。磷酸钾、硫酸铵、硫非离子型聚合物,双水相体系的形成是两种天然或合成的亲水性聚乙二醇酸镁、硫酸钠、甲酸元机盐钠、酒石酸钾钠聚合物水溶液相互混合由于较强的斥力或空间位阻相互之间无法渗透在一定条件下即可形成双水相体系。亲水性聚合物水溶液和一些无机盐溶液相混时也因盐析作用会形成双水相体系。除聚合物、无机盐外能形成双水相体系的物质还有高分子电解质、低分子化合物。医药工业中常用的双水相毒的并有良好的可调性部分双水相体系见表,。体系是聚乙二醇(,,,),葡聚糖(,,,,,,,)和,,,(,双水相萃取的技术特征,,双水相萃取是一项可以利用不复杂设备并在万方数据磷酸盐重要原因之一是这些体系经药理检验是无温和条件下进行简单操作就可获得较高收率和纯度的医药产品的新型分离技术。其技术特征显著体现和满足了医药工业发展的必然要求和趋势。(,)体系有生物亲和性。双水相体系水分含量高操作简便条件温和分相时间短经济省时。对蛋白质等生物活性物质无毒害并有稳定保护作用。,,,,,,(,)医药工程设计杂志,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,相界面张力小有助于相际间的质量传递为亲水性它杂蛋白则进入另一相。配基主要有:基团亲和配很强的生物活性物质的溶解和萃取提供了适宜的环基型染料亲和配基型、生物亲和配基型还有金属境且均不涉及有机溶剂解决了生物活性物质的失螯合亲和配基、免疫性亲和配基以及单克隆抗体等。活和变性问题也无需考虑劳动保护和三废的处理。用磷酸酯,,,,磷酸盐萃取,一干抗素就是这一技若体系选择合适可使菌体、细胞碎片、多糖、酯、核术的应用。酸等杂质与酶迅速分开与常用的亲和层析相比双(,)任何两相体系都不要求特殊的处理就可水相萃取能够在较少的溶液量和较短的操作时间内与后续纯化工艺相衔接。因此应加大过程技术集获得较高产量的产品。成化的力度如将亲和配体与可逆地可溶一不可溶(,)体系能进行萃取性的生物转化。体系可将的聚合相偶联萃取中与目标蛋白质进行专一结合发酵生产过程中的生物转化与下游处理相结合即改变,,值、温度和盐的浓度等参数可产生沉淀生物反应在其中一相中进行同时生成的反应产物导致配体、亲和络合物等与其它不络合的组分分离。被连续萃取到另一相中既解决了产物反馈抑制作此法将双水相萃取和亲和沉淀两个单元操作集合为用造成的产量低的问题而且酶在高聚物溶液中比一个过程既能去除细胞碎片也能使目标蛋白质分缓冲液中更稳定活性更大。因此尤其适于连续生配在上相经沉淀后又可使目标物质与原来的双水产。在双水相体系中进行酶催化的生物转化过程有相成相组成分离这一过程显示出高效和节能的优苄青霉素的脱酰化、青霉素,转化为,一氨基青霉势。双水相萃取还能与凝聚过滤、离子交换层析、膜烷酸等。在双水相体系中进行萃取发酵的有:枯草分膜等技术集成结合。杆菌、淀粉液化芽孢杆菌制,一淀粉酶地衣形芽孢(,)开发廉价新型的双水相体系。成相聚合物杆菌制碱性蛋白酶等。这些制备生产能力与分离效价格昂贵是阻碍该技术应用于工业生产的主要因率均优于单一水相中的间歇操作方法。素磷酸盐会带来环境问题体系盐浓度高无法实现亲和分配并会破坏某些生物物质的活性使其应(,)体系能与细胞相结合操作既节省萃取设用范围受到限制。因此开发廉价的聚合物是该技备和时间又避免了胞内酶的损失。同时体系所需术应用急需解决的问题。葡聚糖可被改进淀粉设备简单仅需可使粗提取液与两相体系充分混合,,,、,,,,,,,,,的淀粉衍生物、,,,,,,,的微生物及放置的贮罐和离心力不高的普通离心机或使两相多迅速分离的分离器。这些设备可是其他两相体系如糖、糊精、麦芽糖糊精、乙基羟乙基纤维素等代替。水一有机溶剂体系所通用的设备如混合器一沉淀聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮已作为,,,的替代品。器系统以及离心分离机。离心机一般为管式离心磷酸盐已被硫酸钠、硫酸镁、碳酸钾等盐取代。同机蝶片式离心机(澄清型离心机和分离型离心时不断有新的体系被开发研究出来如双水相胶束机)。其操作能够容易、精确地运用化学工程中的萃体系更适合分离纯化生物分子易于放大和便于生取原理各种试验参数按比例高倍数放大(,,,倍)产其组成更简单、操作更灵活提取更便捷。还有这种易于放大的优点在工程中是罕见的因此非常去污剂形成的双水相体系和一种新的体系只有一适合连续化生产它可将过滤、离心、盐析等合为一种成相聚合物的双水相体系(如,,,,即环氧乙烷步省去,,,个分离步骤使整个分离过程更经济。(,,)和环氧丙烷(,,)构成的水溶性热分离有的还实现了计算机控制这对提高生产能力实现全过程连续操作和自动控制保证得到高活性和质高聚物)上相几乎,,,,是水聚合物位于下相。这些量均一的产品具有重要意义而且也标志着双水相体系不仅操作成本低、萃取效果好还为活性物质提萃取技术在工业生产中的应用正日趋成熟和完善。供了更温和良好的环境。(,)亲和萃取可大大提高分配系数和萃取专一,(,双水相萃取的工艺流程性。由于目标蛋白质和其他杂蛋白的理化性质相双水相在医药工业上应用的工艺流程主要由三近造成其萃取专一性不高。亲和萃取就将一种和部分构成:目的产物的萃取,,,的循环无目标蛋白质有很强亲和力的小分子配基与一种成相机盐的循环。其原则流程如图,。聚合物共价结合该成相聚合物与另一种成相聚合(,)目的产物的萃取细胞悬浮液经珠磨机破物形成双水相体系进行萃取时目标蛋白质专一性碎细胞后与,,,和无机盐或葡聚糖在萃取器中混地进入结合有配基的那种成相聚合物所在相中其万方数据合然后进人离心机分相。通过选择合适的双水相组成一般使目标蛋白质分配到上相(,,,相)而,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,)医药工程设计杂志,,,,,,,,,,,,,工业上一般先用超滤等方法浓缩发酵液再用,,,盐或,,,,,,,双水相萃取酶和蛋白质这样能提高对生物活性物,,髓一盐或,阱,,,,,,鲫系统质的萃取效率。最后用层析等技术进一步纯化以得到产品。,双水相萃取技术在医药工业中的应用工,霸:’嘲,下相。,上勺(细胞碎片杂蛋白、核酸、多糖),赫目前双水相萃取技术在医药工业中的应用主要是提取经生物转化的基因工程药物和抗生素从,分离厂,动植物组织中提取生化药物从天然植物中提取药用有效成份。《产物)(,,,、杂蛋自,,(,基因工程药物的分离与提取基因工程药物通常是经生物合成而得到的其目的的产物在转化液中的浓度很低且对温度、酸、细胞碎片、核酸、多糖和杂蛋白等分配到下相(富盐碱和有机溶剂较为敏感容易失活和变性若以常规相)。分离手段处理产品的收率较低且纯度不高而双水第二步萃取是将目标蛋白质转入富盐相方法相萃取技术可以保证产物在温和的条件下得以分离是在上相中加入盐形成新的双水相体系从而将蛋和纯化。其中有代表性的工作是用,,,,,,,,磷酸白质与,,,分离以利于使用超滤或透析将,,,盐从重组大肠杆菌(,(,,,,)碎片中提取人生长激素的(,,,)采用三级错流连续萃取处理是为,,,,,回收利用和目标产物的进一步加工处理。若第一步收率达,,,。同样用,,,,,,,,,,,,。双水相系萃取选择性不高即上相中还含有较多杂蛋白及一统从重组大肠杆菌中分离,,收率,,,。些核酸、多糖和色素等可通过加入适量的盐再次仪、一干扰素和,,一干扰素的提取则是双水相亲形成,,,,无机盐体系进行纯化。目标蛋白质仍留和萃取技术的应用。提取仅一干扰素是采用,,,在,,,相中。一磷酸酯,磷酸盐双水相系统经两次萃取从重组大(,),,,的循环:在大规模双水相萃取过程中肠杆菌匀浆液中提取分配系数达,,,。较好的反成相材料的回收和循环使用不仅可以减少废水处萃取条件为,,,一磷酸酯、磷酸盐、,,,(,其技术理的费用还可以节约化学试剂降低成本。,,,的优点是省去高速离心去除细胞碎片的步骤能耗较低收率、纯度均较高最后仅。一干扰素存在于磷酸回收有两种方法:一种是加入盐使目标蛋白质转入盐相其中,,,含量仅为,(,,左右这对进一步纯富盐相来回收,,,(图,)另一种是将,,,相化很有利。而采用,,,一磷酸酯,磷酸盐双水相可通过使,一干扰素完全分配在上相杂蛋白几乎全在下离子交换树脂用洗脱剂先洗去,,,再洗出蛋白相且,一干扰素浓度越高分配系数越大纯化因质。常用的方法是将第一步萃取的,,,相或除去子高达,,,收率,,,用这一技术与层析技术相结(部分蛋白质的,,,相循环利用(图,)。合组成了一套新的分离流程已成功地用于工业生陇,循环产。,(,酶工程药物的分离与提取酶在医药方面的应用一是作为药用酶二是用作化学合成药物中的酶催化剂。迄今双水相萃取技术已广泛应用于生物大分子、细胞、细胞器、蛋白质、酶、核酸、病毒、细菌、海藻、叶绿素、线粒体、菌体图,连续双水相萃取流程等的分离与提取几乎所有的酶均可用此技术仅通过调节,,、聚合物和盐的种类或浓度选择合适的(,)无机盐的循环:将含磷酸钠的盐相冷却结分离条件就可进行理想的分离纯化。目前双水相萃晶然后用离心机分离收集。其它方法有电渗析法、取技术已成功应用于已较大规模提取纯化的酶有几膜分离法回收盐类或除去,,,相的盐。十种典型例子见表,。其中成功地实现从微生物万方数据医药工程设计杂志,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,),表,几种典型的双水相提取酶蛋白的例子相当长的时间内人们都认为双水相萃取技术细胞只能用于大分子的分离最近发现用双水相萃取技收率分配纯化酶菌种浓度相系统术处理小分子如抗生素和氨基酸等取得了比较理想(,)因子系数(,)的效果开辟了双水相萃取技术应用的新领域。多,,,,,,,,,。延胡索酸数抗生素都存在于发酵液中提取工艺路线复杂能,,,,,,,,,,(,,(,,,,,,,,,盐酶耗高提取过程易变性失活。而双水相萃取在抗生,,,,,,,天门冬氨素中具有较大的应用价值萃取提取涉及到各类抗,,,(,,(,,(,,,,,,,,,,盐酸酶生素。异亮氨酰,一内酰胺类抗生素是抗生素家族中应用最多,,,,合,(,,,,,,,(,,(,,,,,,,盐成的一类主要由青霉素类和头孢菌素类构成。对青酶,一半乳糖霉素进行工业化意义的双水相萃取是结合传统工艺,(,,,,,(,,(,,,,,,,,,盐苷酶溶媒萃取法进行的。先以,,,,,,,,(,,。):,,。,,,,粗,,,,,,亮氨酸脱,,,,(,,,,(,系,,,氢酶,,,,,,,,,甲醛脱氢统将青霉素从发酵液中提取到,,,相后用醋酸丁,,,,,,,,,,,,,,,,盐酶酯(,,)进行反萃再结晶处理,,,,,,青霉素,,,,,,,,,发酵液得青霉素晶体,(,,,,纯度,,(,,,三步操作,,,,,,’乙醇脱氢,(,,(,,,,,,,,,盐总收率,,(,,,。与传统工艺相比它可直接处理,,,,,酶葡萄糖异发酵液免去了发酵液过滤和预处理减轻了劳动强,,,,,,,,,,(,,(,,,,,,,,,盐,,构酶,,度将三次调节,,值改为只调一次减少了青霉素青霉素酰,(,,,,,,,(,,(,,,,,,,盐的失活。将三次萃取改为一次萃取大大减少了溶化酶媒用量缩短了工艺流程显示了双水相萃取技术在延胡索酸,(,,,,,,,(,,(,,,,,,,盐酶抗生素提取中潜在的应用价值。对头孢菌素的研究是应用双水相萃取技术直接从发酵液中提取头孢菌细胞碎片中提取纯化甲酸脱氢酶其分离经,次连素其最佳操作条件是,,,,,,、(,,。):,,。、,,续萃取已达处理,,,,湿细胞规模处理的酶蛋白,,,,可实现头孢菌素,与副产物去乙酰头孢霉素含量已高达,,,,收率为,,,一,,,,由于工艺简的有效分离收率为,,(,,。单原材料成本较低产品的价格也有大幅度降低。在大环内酯类抗生素中采用双水相萃取研究工业上直接从发酵液中分离提取蛋白质和酶绝大了红霉素的提取系统分别为,,,(马来酸酐和环多数是用,,,作上相成相聚合物葡聚糖、盐溶液氧乙烷共聚物),磷酸盐,,,,磷酸盐和,,,,葡和羟甲基淀粉的其中一种作下相成相物质。从动物聚组织中提取酶制剂的最新研究是采用双水相亲和萃糖考察了,,和添加中性盐的影响。当,,,,时取技术从兔肌中提取乳酸脱氢酶(,,,)选用进口,,,,磷酸盐对红霉素的分配更为有效当添加中性盐(,,,,、,,:,,。)时红霉素的分配系数迅速增大,,,,染料,,,,,,,,,,,、,,,,,,,,,,,以及同时开发研究还涉及选用新型成相剂、成相剂的回,,国产,,种活性染料作为亲和配基改变了把亲和基配,,,,,,,,磷酸盐从牛肝和猪肾中提取结合到成相组分上的传统做法。采用,,,,无机盐、和回收超氧,,,,羟丙基淀粉系统和游离染料对,,,亲化物歧化酶(,,,)过氧化氢酶和,一氨和分基酸氧化配设计二次萃取工艺流程纯化因子达,收率达酶(,,,)进行研究和工业化开发也是很有,,,以上萃取过程稳定可靠并且聚合物和染料得意义的工以充分循环使用。,,,还可从猪肉中利用染料配基作。的,,,,葡聚糖双水相系统提取。除此之外采用,(,抗生素的分离与提取万方数据收、纯化和再利用等问题。除红霉素外对大环内酯类抗生素的研究还有乙酰螺旋霉素系统为,,,,磷酸盐其分配系数可达,,以上这说明乙酰螺旋霉素在,,,,盐系统内的分配具有极大的不对称性。而对丙酰螺旋霉素的研究采用,,,,磷酸盐上相中,,,通过大网格吸附树脂吸附丙酰螺旋霉素再通过颗粒活性炭脱色,,,溶液可继续使用萃取收率有较大提高。在多肽类抗生素中对万古霉素的双水相萃取是在,,,,,,,和,,,,磷酸盐系统中进行的添加少量的,,,,。、,,:,,。或,,,,等中性盐是一种提高抗生素分配系数的有效方法同时不同,,值也医药工程设计杂志,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,),,,,,,,,,,,,,,,,,会影响分配系数。而细胞碎片、蛋白质和其他杂质则分配在下相。移,(,天然植物药用有效成分的分离与提取出上相并升温诱导则形成水和浓缩的,,,,两相中草药是我国医药宝库中的瑰宝已有数千年此时蜕皮激素和,,一羟基蜕皮激素大部分分配在的历史但由于天然植物中所含的化合物众多特别几乎不含,,,,的水中而,,,,可回收利用。,结语是中草药有效成分的确定和提取技术发展缓慢使我国传统中药难以进军国际市场。因此采用具有双水相萃取正在成为以生物制药为主体的医药工业高水平发展的一项重要技术手段。尽管它目前较高选择性和专一性的双水相萃取技术对中草药有效成分的提取是一项很有意义的工作。仍不十分成熟理论与技术均存在一定的问题但只要我们不懈努力加强双水相萃取的基础理论研究利用双水相萃取中草药有效成分具有代表性的工作是对黄岑甙和黄岑素的分离。黄岑甙是中草药寻找更加廉价的成相物质提高萃取专一性可以相信,,,,技术的日臻成熟必将带来医药工业的更大中具有代表性的一类药物它是黄岑中具有药用价进步。值的主要有效成份有抗血小板凝集、抗肿瘤、降血脂、降压利尿和清除自由基等作用。由于黄岑甙和黄岑素都有一定的增水性在,,,,,,,,,:,,,。系参考文献统中主要分配在富含,,,的上相且两种物质分配,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,系数为,,和,,。同时分配系数随温度升高而降,,:,,,,,,,低且黄岑甙的降幅比黄岑素大通过一定手段去掉,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,溶液中的,,,浓缩结晶可得到黄岑甙和黄岑素产,,,,,,,(,,):,,,,品。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,:,,,,蜕皮甾族化合物的提取则是简便、快捷、便宜的,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,温度诱导双水相萃取技术应用的成功例子。蜕皮激,,,,,,,,,,,,,,:,,,素和,,一羟基蜕皮激素是某些疾病的诊断指示剂,王忠贵主编(生物工业下游技术(北京:中国轻工业出版社,,,,亦为杀虫剂其提取是用新型的,,,,,,一,,一(收稿日期:,,,,,,,,),,,,(即,,,环氧乙烷和,,,环氧丙烷的无规共聚物),羟丙基淀粉温度诱导双水相系统提取中蜕皮激素和,,一羟基蜕皮激素进入富含,,,,的上相(上接第,,页),,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,纶网也可采用无纺布。部分要求较高的场所可选,,,),,手、,,(株)产品说明纶网也可采用无纺布。部分要求较高的场所可选,黄翔(组合式空调机组过滤段的改进设计(空调与洁净技术用活性炭纤维网、纳米纤维滤材起到杀菌消毒、祛(,,,,(,):,,,,除异味等作用。,吕伟、邬守春(室内空气品质问题综述(空调与洁净技术(,,,,(,):,,,,设计人员应对回风口过滤的作用引起重视以,程南方、李京飞(制剂车间洁净度不符合要求的原因及解决办法保证末端设备的使用寿命及换热效率。从而保证室(山东医药工业。,,,,(,):,,,,内空气品质及空调系统的正常运行。有关部门也应,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,(,,,,,,,(,):,,,,,,,,,组织专家及技术人员制定相关的行业标准对回风,,,,,过滤器的效率加以限定以便更好的满足人们生活、工作的需要及产品生产工艺对生产环境的要求。(收稿日期:,,,,,,,,)参考文献,许钟麟(空气洁净技术原理万方数据

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