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Cell:miRNA与心血管疾病(一).doc

Cell:miRNA与心血管疾病(一)

天天笑笑快乐
2019-05-18 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《Cell:miRNA与心血管疾病(一)doc》,可适用于医药卫生领域

Cell:miRNA与心血管疾病(一)miRNA与心血管疾病心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源,miRNAs在心血管疾病中充当多种多样的角色,或可反映心脏和血管对损伤的易感性,及哺乳动物对于持久心血管功能的依赖性。对心血管疾病小鼠模型和人类活检标本的miRNA分析揭示了miRNAs的标记模式可用于诊断多种心血管疾病,包括心力衰竭、心肌病、心肌梗死、动脉粥样硬化、局部缺血和血管生成。在小鼠中开展功能获得和丧失研究也验证了特异miRNAs在多种心血管疾病的病理生理学中的重要性。如同在癌症中一样,大量miRNAs在心血管疾病中的功能也是作为致病压力相关信号通路的调控因子(图A)。例如,心脏压力通常会引发过度生成细胞外基质(ECM)和胶原沉积导致纤维化,造成心室腔硬化和心律不齐。在纤维化和ECM过度生成相关的心血管疾病中miR下调,意味着这一miRNA充当了纤维化性疾病的一致性调控因子(图A)。这一miRNA可靶向编码多种胶原蛋白亚型和其他ECM蛋白的广泛mRNAs,因此在心血管疾病过程中miR下调可促进纤维化。在成纤维细胞中TGFβ信号作为纤维化的关键驱动因子,触发了miR下调。由于miR能够阻碍过度生成ECM,导入这一miRNA有可能是治疗心血管系统及其他系统中纤维化的一种有效的方法。然而,miR过度表达似乎也是有害的。以血管扩张为特征的动脉瘤就是由于ECM成分丧失引起,因此miR活性有可能会导致疾病恶化。因此,利用反义寡核苷酸抑制miR刺激ECM生成,可缓解小鼠主动脉瘤的主动脉扩张。图在心脏压力信号通路中发挥功能的miRNAs(A)miR和miR家族成员充当压力信号通路调控子,分别调控纤维化和心肌增殖与存活。(B)miRa和miR可逐渐增强心脏重塑和血管发生调控因子,因此其功能是作为压力信号的调控因子。(C)miRa可直接靶向它的激活子SRF,以这种方式抑制成体心肌细胞过度的SRF活性,后者可导致心力衰竭。(D)miR,miRa和miRaa参与了正反馈回路,稳定激活信号通路促使病理性心脏重塑和血管生成。(E)miR簇可双重靶向平滑肌分化的正负调控因子。通过这一缓冲活性,这些miRNAs维持了这一细胞类型的独特表型可塑性,使得细胞对损伤作出反应性增殖。miR家族成员也可作为重要的压力信号调控因子,调控损伤应答性心肌细胞增殖和存活(图A)。在新生儿发育过程中,心脏中miR家族上调的同时会伴有心肌细胞不可逆地退出细胞周期,丧失再生潜能。在心肌梗死(MI)之后这一miRNA家族进一步上调,会造成不可逆的心肌细胞损伤和心脏功能障碍。这些miRNAs在局部缺血性心脏病理学中也有着一致的关键作用,用LNA修饰的寡核苷酸抑制miR家族成员,可保护啮齿类动物在心肌梗死后防止心肌细胞凋亡。

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