新修订药品GMP实施解答

新修订药品GMP实施解答 新修订药品GMP实施解答(一) 为推动认证工作顺利开展，从本期开始，中国医药报与国家食品药品监督管理局药品认证管理中心联合推出“新修订药品GMP实施解答”专栏，邀请药品认证管理中心专家集中、公开解答企业在新修订GMP认证中出现的疑问，澄清模糊认识。本栏目每周二刊登，希望从事药品GMP管理和检查的人员、药品生产企业予以持续关注。 1、问:我厂冻干车间准备改造，目前正在设备调研，设备厂家建议在灌装线上加装动态监测的风速测定仪，是否必须要有风速测定仪才能通过新修订药品GMP认证, 答:根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十条和第十一条规定，应对悬浮粒子和微生物进行动态监测。没有明确要求对风速进行动态监测，企业可以根据自身的具体情况，经综合评估后决定是否进行风速的动态监测。 2、问:规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测, 答:根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。企业应对采取的监测方法和程序进行评估。尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。 3、问:规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致, 1 第 1 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 答:药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。” 药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险。从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。 4、问:我们无菌车间要进行厂房改造，因为面积受限，工器具灭菌设备只能安装一台湿热灭菌柜，无法安装干热灭菌柜，是否可以, 答:干热灭菌柜的主要作用是去除工器具内表面的热原(内毒素)，仅进行湿热灭菌只能完成灭菌，而无法进行热原(内毒素)的去除或降低。降低热原(内毒素)水平有化学法、稀释法等多种方法，在无干热灭菌柜的情况下，可以采取相应的方法和设备设施，并经过验证或确认，证明该去除热原(内毒素)方法和设备设施的科学合理。 5、问:我们公司的冻干粉针车间正在改造 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ，设备厂商告诉我们一定要使用冻干机自动进出料系统，否则就不能通过新修订药品GMP认证。是否一定需要购买自动进出料系统, 答:采用设计合理性能稳定的自动化系统能够降低生产过程中的人员干预引起的风险，但采用了自动化系统不意味着可以降低人员的无菌操作要求和意识，也不意味着采用人工操作就不符合新修订药品GMP要求。企业应充分评估人工操作的风险，采取相关措施，如:细化操作规程，加强无菌操作技能的 培训 焊锡培训资料ppt免费下载焊接培训教程 ppt 下载特设培训下载班长管理培训下载培训时间表下载 ，提高无菌意识，并在生产过程加强监控，降低风险。 6、问:我们厂正在改造常规化学药品小容量注射剂生产线，有人说称量室一定要有层流装置，是吗, 2 第 2 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 答:药品生产质量管理规范要求为:“第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十三条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。” 对于物料品种较多，称量量较大且产尘较大的口服固体制剂生产车间建议采用专门设计的称量室，称量室的设计宜采用单向流，以达到防止粉尘扩散、避免交叉污染、保护人员的目的。对于称量物料品种较少、称量量较小且产尘量小的物料称量操作，企业可采用适宜的方法达到防止粉尘扩散、避免交叉污染、保护人员的目的。 新修订药品GMP实施解答(二) 1.问:规范要求操作人员应避免裸手接触药品，但是在口服固体制剂生产制作过程中，因原辅料每次来料有差异，制料要根据手感作适当调整，是否必须要戴手套,戴手套有时感知较差，该如何解决这种问题, 答:最大限度地降低药品生产过程中的污染和交叉污染是实施药品生产质量管理规范的目的之一。避免操作人员裸手接触药品，就是为了减少对药品的污染。 根据操作人员的手感来调整制粒操作，是口服固体制剂所用物料和工艺不稳定的表现，说明企业对于口服固体制剂制粒工艺和物料的研究不充分，无法合理确定工艺控制的参数和范围，也难以通过科学的、客观的方法来对物料和生产过程进行控制。所以，操作人员依靠手感调整制粒，不仅会造成产品的污染，还难以确保产品质量的持续稳定。 企业应建立根据历史数据制定的相应物料或产品的内控质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，如:使用粒度、堆密度、紧密度、水分等指标，帮助判别物料的粒径和流动性，以代替传统依靠手感进行各种中间控制的方法，降低药品被污染的风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 2.问:规范中没有提及“消毒剂轮换”，是否说消毒剂可以不轮换, 答:药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定:“应当按 3 第 3 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。” 虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学的要求。企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。新修订药品GMP要求企业对环境监测数据统计分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。 3.问:规范要求“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开”。这里的“生产”是否包括外包装过程(仅加包装盒和说明书),如果只是性激素类药品的外包装，是否需要独立的空气净化系统，其外包装生产车间是否必须与其它生产区严格分开,(注:以上外包装仅指二级包装，与药品没有直接接触。) 答:上述要求主要是从风险角度考虑。一旦高致敏性的β-内酰胺结构类药品、高活性的性激素类避孕药品对其他类药品造成污染，将使患者产生严重后果。 尽管通常认为外包装前的产品已为密封状态，但完成内包装的产品往往外表面还残留有药品。因此，对于这类高致敏性、高活性的药品，应按照药品生产质量管理规范的要求，即生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开，除非企业能够证明完成内包装的产品在进入外包过程区域前已经将表面残留的药品彻底清洁。 另外，还应关注外包装过程可能会出现的内包装破损的处理，如果没有好的措施，同样会造成污染和交叉污染。 4.问:规范要求药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。那么，中药固体车间能否生产中药保健食品，即经过食品药品监管机构批 4 第 4 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 准的中药类保健食品是否能委托通过药品GMP认证的中药类固体制剂生产企业生产, 答:药品生产质量管理规范规定，药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。中药固体车间能否生产中药保健食品，企业应进行详细的风险分析(至少应包括产品的安全性、交叉污染等方面)，确定生产保健食品是否对药品质量产生影响，是否能够生产保健食品。 同时，鉴于保健食品的安全性一般会好于药品，一旦与药品共线生产，令人关注的往往是生产线上残留的药品对所生产保健食品的污染能否被接受。因此，中药固体制剂车间能否受托生产中药类保健食品，还应当符合中药类保健食品的有关要求。 5.问:制剂曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德属一般激素。目前采用独立称量区域、独立灌装区域，与其他非激素类产品共用配制区域(此三个操作间均为全排、不回风)，也有共用品种受激素影响的验证。请问:该品种的生产区域是不是一定要建独立空调系统,假如不建，尚需做哪些工作方可满足规范的要求, 答:药品生产质量管理规范规定，企业应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。 企业应根据产品的特性对是否需要使用专用设施进行风险分析。对某些安全性较差的激素类产品，其微量残留即可导致患者产生严重不良作用。因此，要非常慎重地考虑共线生产带来的交叉污染;通常情况下应该采用独立的空调净化系统;特殊情况下，或者对于那些对患者产生风险程度不高的激素类产品，企业应对生产过程中的污染与交叉污染进行详细深入的风险分析，采取特别防护措施，并验证该防护措施确能将交叉污染的风险降低至可接受水平，最后再通过阶段性生产方式与非激素类产品共用同一生产设施和设备。 5 第 5 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 6.问:规范要求，如果厂房设施设备多品种共用，需进行评估。我公司口服固体制剂有多个品种共用设备，但无特殊品种，也需要评估吗, 答:需要评估。药品生产质量管理规范规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。 无论何种药品，都会对人体机能产生影响。对于不同药品而言，其药理活性和安全性也均不相同。因此，企业应在厂房设计阶段即对产品和工艺进行风险评估，根据不同的风险采取不同措施(必要时还需要验证所采取措施的有效性)，并在投入生产后做好相应的清洁验证，将污染和交叉污染的风险降低至可接受水平，最大限度地保护患者的利益。 国健医药咨询提供专业的新版GMP认证咨询指导服务，咨询电话:400-003-0818 新修订药品GMP实施解答(三) 1.问:规范要求操作人员应避免裸手接触药品，但是在口服固体制剂生产制作过程中，因原辅料每次来料有差异，制料要根据手感作适当调整，是否必须要戴手套,戴手套有时感知较差，该如何解决这种问题, 答:最大限度地降低药品生产过程中的污染和交叉污染是实施药品生产质量管理规范的目的之一。避免操作人员裸手接触药品，就是为了减少对药品的污染。 根据操作人员的手感来调整制粒操作，是口服固体制剂所用物料和工艺不稳定的表现，说明企业对于口服固体制剂制粒工艺和物料的研究不充分，无法合理确定工艺控制的参数和范围，也难以通过科学的、客观的方法来对物料和生产过程进行控制。所以，操作人员依靠手感调整制粒，不仅会造成产品的污染，还难以确保产品质量的持续稳定。 企业应建立根据历史数据制定的相应物料或产品的内控质量标准，如:使用粒度、堆密度、紧密度、水分等指标，帮助判别物料的粒径和流动性，以代替传统依靠手感进行各种中间控制的方法，降低药品被污染的风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 2.问:规范中没有提及“消毒剂轮换”，是否说消毒剂可以不轮换, 答:药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定:“应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。” 6 第 6 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学的要求。企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。新修订药品GMP要求企业对环境监测数据统计分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。 3.问:规范要求“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开”。这里的“生产”是否包括外包装过程(仅加包装盒和说明书),如果只是性激素类药品的外包装，是否需要独立的空气净化系统，其外包装生产车间是否必须与其它生产区严格分开,(注:以上外包装仅指二级包装，与药品没有直接接触。) 答:上述要求主要是从风险角度考虑。一旦高致敏性的β-内酰胺结构类药品、高活性的性激素类避孕药品对其他类药品造成污染，将使患者产生严重后果。 尽管通常认为外包装前的产品已为密封状态，但完成内包装的产品往往外表面还残留有药品。因此，对于这类高致敏性、高活性的药品，应按照药品生产质量管理规范的要求，即生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开，除非企业能够证明完成内包装的产品在进入外包过程区域前已经将表面残留的药品彻底清洁。 另外，还应关注外包装过程可能会出现的内包装破损的处理，如果没有好的措施，同样会造成污染和交叉污染。 4.问:规范要求药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。那么，中药固体车间能否生产中药保健食品，即经过食品药品监管机构批准的中药类保健食品是否能委托通过药品GMP认证的中药类固体制剂生产企业生产, 答:药品生产质量管理规范规定，药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。中药固体车间能否生产中药保健食品，企业应进行详细的风险分析(至少应包括产品的安全性、交叉污染等方面)，确定生产保健食品是否对药品质量产生影响，是否能够生产保健食品。 同时，鉴于保健食品的安全性一般会好于药品，一旦与药品共线生产，令人关注的往往是生产线上残留的药品对所生产保健食品的污染能否被接受。因此，中药固体制剂车间能否受托生产中药类保健食品，还应当符合中药类保健食品的有关要求。 5.问:制剂曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德属一般激素。目前采用独立称量区域、独立灌装区域，与其他非激素类产品共用配制区域(此三个操作间均为全排、不回风)，也有共用品种受激素影响的验证。请问:该品种的生产 7 第 7 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 区域是不是一定要建独立空调系统,假如不建，尚需做哪些工作方可满足规范的要求, 答:药品生产质量管理规范规定，企业应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。 企业应根据产品的特性对是否需要使用专用设施进行风险分析。对某些安全性较差的激素类产品，其微量残留即可导致患者产生严重不良作用。因此，要非常慎重地考虑共线生产带来的交叉污染;通常情况下应该采用独立的空调净化系统;特殊情况下，或者对于那些对患者产生风险程度不高的激素类产品，企业应对生产过程中的污染与交叉污染进行详细深入的风险分析，采取特别防护措施，并验证该防护措施确能将交叉污染的风险降低至可接受水平，最后再通过阶段性生产方式与非激素类产品共用同一生产设施和设备。 6.问:规范要求，如果厂房设施设备多品种共用，需进行评估。我公司口服固体制剂有多个品种共用设备，但无特殊品种，也需要评估吗, 答:需要评估。药品生产质量管理规范规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。 无论何种药品，都会对人体机能产生影响。对于不同药品而言，其药理活性和安全性也均不相同。因此，企业应在厂房设计阶段即对产品和工艺进行风险评估，根据不同的风险采取不同措施(必要时还需要验证所采取措施的有效性)，并在投入生产后做好相应的清洁验证，将污染和交叉污染的风险降低至可接受水平，最大限度地保护患者的利益。 新修订药品GMP实施解答(四) 问题1:非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶、灌封、配料的洁净级别如何划分,它们的辅助功能间与其生产操作间的洁净级别一定要相同吗,如操作间是B级背景下的A级，它的辅助间是B级可以吗, 答:对于非最终灭菌小容量注射剂各工艺步骤应处于何种洁净级别，药品GMP附录1第十三条给出了示例，非最终灭菌小容量注射剂洗瓶可设在D级，灌封在B级背景下的A级，可除菌过滤的药液或产品的配制在C级，无菌配料应在B级背景下的A级。无菌药品的生产操作环境可参照该示例进行选择。 应当注意的是，核心区域的布局应合理，尽量减少辅助功能间的设置，如必 8 第 8 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 须设置辅助间，应尽量减少其对核心区域的影响。辅助间的具体洁净级别应根据在该房间内进行的操作或所存储物料和器具的特性确定。 问题2:我公司将小容量注射剂与大容量注射剂的浓配与稀配放在C级区，提高了浓配的洁净级别，这是否可行, 答:是否可行，需要考虑浓配工序对稀配工序造成的影响是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，浓配过程中可能使用大量物料，有粉尘产生，可造成污染或交叉污染(活性炭的称量、配制等)。企业应考虑能否采取相关措施，确保将粉尘污染或交叉污染的风险降低到可以接受的水平。 问题3:规范要求洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡，如果生产核心区域为A级，那么从核心生产区A级到非洁净区是否至少会有40帕斯卡的压差,如何达到, 答:是的。可由专业的设计院对空气净化系统进行设计，在此基础上，通过送风量与回风量的合理配置以及不同洁净级别的换气次数的差异来达到这一要求。 问题4:相同洁净区不同功能区域之间的压差应当多少合适,无压差可以吗, 答:药品GMP第四十八条规定:洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。 在相同级别的洁净区内不同功能区域内进行的操作有产生交叉污染潜在风险或储存的物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一定的压差，以防止污染和交叉污染的发生。设置相同洁净度级别的不同功能区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小于不同洁净级别的压差。同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防压差梯度不合理或过大而产生污染或交叉污染。 问题5:药品在轧盖完成或灌装封口完成后，其传出通道是通过缓冲还是加装层流送风, 答:药品GMP对于该问题没有明确的规定，但附录1第五条对物料如何进入洁净区进行了规定:“无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁 9 第 9 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。” 药品轧盖或灌装封口后已为密封状态，因此，无论其传出通道采取何种方式，其目的都是为了避免外部对核心区域的环境造成污染。传出通道采取通过缓冲的方式或是加装层流送风的方式均可接受，但设计时必须要注意对核心区域环境的保护，可参照附录1第五条的规定进行。 问题6:B级区域中送风口和回风口的位置如何设定, 答:B级的气流组织为湍流，在设定送风口和回风口的位置时，应当避免B级区域存在气流无法到达的死角。同时，还应考虑B级区气流组织方式对于A级区的影响。 新修订药品GMP实施解答(五) 1.问:固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等, 答:企业生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百九十七条列举了数种防止污染和交叉污染的措施，采用压差控制便是其中之一。 企业采用何种防止污染和交叉污染的措施，应首先综合考虑所生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，进而确定厂房、生产设施和设备多产品共用的风险情形，再根据风险的级别进一步确定采取相应的措施将污染或交叉污染降至可接受的水平，并应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 2.问:对于疫苗生产有毒区排风排出室外时应当怎样处理,如果在末端装有高效过滤器进行过滤，对于高效过滤器该如何检测,有无标准，怎样规定更换周期, 答:企业应当根据有毒区的具体情形选择疫苗生产有毒区排风的处理方式，可能的处理方式有:物理收集、化学处理、综合方法等。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录三生物制品第二十二条规定，来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，过滤器的性能应当定期检查。企业应当首先确定所生产的疫苗毒种是属于哪一类的病原体，若属于第一类、第二类高致病性病原体，来自病原体操作区的空气应先通过除菌过滤器，然后再向外排放。需要注意的是，企业还应遵守卫生部、国家环 10 第 10 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 保总局有关病原微生物安全性、环保方面的法规要求。 对于在空气排放系统末端安装高效空气过滤器，企业应确保该过滤器在使用期间的完整性。应对高效空气过滤器两端的压差进行监测并记录，及时发现高效空气过滤器泄漏、堵塞的情况，并定期进行更换。更换的周期由企业根据监测数据情况及风险控制的策略制定。 3.问:某些激素类产品经过验证后可以和其他类别产品分阶段生产，指的是哪些产品，有没有明确的分类,普通药品的生产线是否可以分阶段生产激素类产品, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第四十六条规定:“生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备”。 该规定的出发点是针对少量或微量即可能对人体健康造成较大伤害的特殊产品，如某些激素类、细胞 毒性类、高活性化学药品，从规范角度给予了一定的要求和建议，旨在最大限度地降低这些药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，最终确保患者用药安全。 某些药品是不是激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，是否可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应由企业根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度，以及药物理化性质(如溶解度等)、给药途径、吸收方式等诸多方面进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施决定。 4.问:某公司现有“性激素类避孕药品”专用生产厂房，该产品属口服产品。现准备在该厂房中生产另一种腔道用雌激素类产品，请问是否可以将这两种药品在同一厂房内通过阶段性生产进行生产, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第四十六条规定，生产性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备，并与其他药品生产区严格分开。 11 第 11 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 企业应首先分析此腔道用雌激素类药品的药理毒理作用的机理，进而分析与原有性激素避孕药共线生产的风险。除非与现生产的性激素类避孕药具有同种药理作用的药品，方可在同一厂房内采用阶段式生产方式进行生产，但仍需要进行具体风险评估，并根据评估结果采取相关措施防止产生交叉污染。 5.问:小容量注射剂生产厂房设计时，同一房间内放置两条洗灌封联动线同时生产同一产品，且两条联动线生产的产品使用同一灭菌柜灭菌，这是否与产品质量需具有可追溯性相违背, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录一无菌药品第六十条规定了无菌药品批次划分的原则:“大(小)容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批;同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯”，但对分装步骤没有明确的要求。 企业应当科学建立划分产品生产批次的操作规程，使生产批次的划分能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。企业应充分考虑如此设计所带来的可能风险，因为一旦出现产品问题，不仅整批产品可能会被调查乃至销毁，而且调查的难度非常大。 同时，企业还应考虑到如何在生产过程中防止污染、交叉污染、混淆和差错的问题，如:在生产操作过程中是否产生相互干扰，是否能保证生产环境达到动态洁净度标准等。 6.问:冻干粉针、小容量注射剂生产线在设计时将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，是否可行, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录一无菌药品第十三条给出了非最终灭菌产品的无菌生产操作示例，直接接触药品的包装材料最终清洗的洁净度级别是D级。 冻干粉针和小容量注射剂的洗瓶与配料通常不宜设在同一区域。企业将洗瓶放在C级区，看似提高了洁净级别，但实际会对配料、除菌过滤等工序的洁净生产区带来更大的微粒和微生物污染风险。并且，这种设计从实际的可操作性及运行管理的经济性考虑也都是不妥的。 如果企业执意将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，则必须要充分评估洗 12 第 12 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 瓶对后续工艺带来的风险，如:微生物的污染、温湿度的影响等，并采取相应的预防或控制措施将风险降低至可接受水平。 新修订药品GMP实施解答(六) 1.问:固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等, 答:企业生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百九十七条列举了数种防止污染和交叉污染的措施，采用压差控制便是其中之一。 企业采用何种防止污染和交叉污染的措施，应首先综合考虑所生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，进而确定厂房、生产设施和设备多产品共用的风险情形，再根据风险的级别进一步确定采取相应的措施将污染或交叉污染降至可接受的水平，并应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 2.问:对于疫苗生产有毒区排风排出室外时应当怎样处理,如果在末端装有高效过滤器进行过滤，对于高效过滤器该如何检测,有无标准，怎样规定更换周期, 答:企业应当根据有毒区的具体情形选择疫苗生产有毒区排风的处理方式，可能的处理方式有:物理收集、化学处理、综合方法等。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录三生物制品第二十二条规定，来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，过滤器的性能应当定期检查。企业应当首先确定所生产的疫苗毒种是属于哪一类的病原体，若属于第一类、第二类高致病性病原体，来自病原体操作区的空气应先通过除菌过滤器，然后再向外排放。需要注意的是，企业还应遵守卫生部、国家环保总局有关病原微生物安全性、环保方面的法规要求。 对于在空气排放系统末端安装高效空气过滤器，企业应确保该过滤器在使用期间的完整性。应对高效空气过滤器两端的压差进行监测并记录，及时发现高效空气过滤器泄漏、堵塞的情况，并定期进行更换。更换的周期由企业根据监测数据情况及风险控制的策略制定。 3.问:某些激素类产品经过验证后可以和其他类别产品分阶段生产，指的 13 第 13 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 是哪些产品，有没有明确的分类,普通药品的生产线是否可以分阶段生产激素类产品, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第四十六条规定:“生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备”。 该规定的出发点是针对少量或微量即可能对人体健康造成较大伤害的特殊产品，如某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，从规范角度给予了一定的要求和建议，旨在最大限度地降低这些药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，最终确保患者用药安全。 某些药品是不是激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，是否可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应由企业根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度，以及药物理化性质(如溶解度等)、给药途径、吸收方式等诸多方面进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施决定。 4.问:某公司现有“性激素类避孕药品”专用生产厂房，该产品属口服产品。现准备在该厂房中生产另一种腔道用雌激素类产品，请问是否可以将这两种药品在同一厂房内通过阶段性生产进行生产, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第四十六条规定，生产性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备，并与其他药品生产区严格分开。 企业应首先分析此腔道用雌激素类药品的药理毒理作用的机理，进而分析与原有性激素避孕药共线生产的风险。除非与现生产的性激素类避孕药具有同种药理作用的药品，方可在同一厂房内采用阶段式生产方式进行生产，但仍需要进行具体风险评估，并根据评估结果采取相关措施防止产生交叉污染。 5.问:小容量注射剂生产厂房设计时，同一房间内放置两条洗灌封联动线同时生产同一产品，且两条联动线生产的产品使用同一灭菌柜灭菌，这是否与产品质量需具有可追溯性相违背, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录一无菌药品第六十条 14 第 14 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 规定了无菌药品批次划分的原则:“大(小)容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批;同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯”，但对分装步骤没有明确的要求。 企业应当科学建立划分产品生产批次的操作规程，使生产批次的划分能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。企业应充分考虑如此设计所带来的可能风险，因为一旦出现产品问题，不仅整批产品可能会被调查乃至销毁，而且调查的难度非常大。 同时，企业还应考虑到如何在生产过程中防止污染、交叉污染、混淆和差错的问题，如:在生产操作过程中是否产生相互干扰，是否能保证生产环境达到动态洁净度标准等。 6.问:冻干粉针、小容量注射剂生产线在设计时将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，是否可行, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录一无菌药品第十三条给出了非最终灭菌产品的无菌生产操作示例，直接接触药品的包装材料最终清洗的洁净度级别是D级。 冻干粉针和小容量注射剂的洗瓶与配料通常不宜设在同一区域。企业将洗瓶放在C级区，看似提高了洁净级别，但实际会对配料、除菌过滤等工序的洁净生产区带来更大的微粒和微生物污染风险。并且，这种设计从实际的可操作性及运行管理的经济性考虑也都是不妥的。 如果企业执意将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，则必须要充分评估洗瓶对后续工艺带来的风险，如:微生物的污染、温湿度的影响等，并采取相应的预防或控制措施将风险降低至可接受水平。 新修订药品GMP实施解答(七) 1、普药口服制剂生产中，由于批量比较大，根据生产实际情况，常出现实际批量不能一次进行总混的问题，由此而产生亚批的现象，这与新版GMP中批的划分出现了分歧，此问题应当如何处理, 解答:新版规定不允许产生亚批,本身亚批的产生就是不符合标准的规定,如果实在不可避免时,应当从以下两个方面进行考虑,使其达到新版的要求:其一对亚批进行全检，其二换更大的混合器进行混合。(前处理的药粉可以当做原料进行处 15 第 15 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 理) 2、生产偏差中时有发生含量测定不符合标准的情况，应当如何对该批产品进行处理，特别是文件管理中如何体现出来, 解答:对于中间产品来说，含量测定不合格应当属于工艺偏差的范畴，应当进行偏差处理，若出现此情况应当对工艺进行验证，以保证产品按照既定的工艺规程生产出符合质量标准的产品，此过程中应当注意规范规定制剂产品不允许返工。 3、中药制剂生产采用饮片投料，经干燥灭菌后各味药材的干燥品与处方量的偏移程度不一致，这种情况应当如何处理, 解答:(应当注意饮片并不是开过片才叫饮片，有的药材只要经过净制后即是饮片，饮片投料应当注意特殊药材的投料折算的问题)。 4、制剂生产中产生的尾料加入下一批次，是否符合法规的要求，加入后生产的产品应当如何制订生产日期和有效期, 解答:首先应当分清尾料和剩余物料的概念，对于尾料进入下一批的生产日期应当按照最早物料的生产日期进行编制生产日期和有效期。并且尾料在加入前必须进行质量检验,相当于重新加工，这个风险要认证评估。剩余物料可以直接加入。 5、提取与制剂生产区分开后，提取物(浸膏)的运输是否需要启动风险评估，如何做, 解答:应当根据产品的性质，对微生物等指标进行监测，防止浸膏在运输过程中的污染。 6、带有PLC控制的设备，PLC的控制验证如何做, 解答:带有PLC的设备的验证可以与设备的确认一起同步进行，确认设备的运行正常即可。 7、年度质量回顾中，口服固体制剂品种多，是否可以选用一个代表性强的品种按剂型来做年度质量回顾, 解答:年度质量回顾中，应当对所有生产的产品进行回顾，如果一个生产剂型所有的产品都常年生产，可以考虑按剂型选几个品种做年度质量回顾。 8、试验室配制用于检验的试剂，是否必须规定有使用的有效期限, 解答:GMP没有规定检验试剂的效期。但是企业应当根据配制的试剂的性质进行科学的制定有效使用期限。 9、2010药典规定微生物限度的检验周期为5日，生产过程中是否可以不等检验 16 第 16 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 结果出来即进入下工序的生产, 解答:验证的目的是为了保证质量，降低检验成本，做了验证有质量保证，可以不用检验。 10、批生产记录中清场合格证，98版GMP规定要求使用正副本做为下批次生产的凭证，而新版GMP中未明确清场合格证的使用情况，生产中应当如何操作, 解答:清场合格证的正副本是98版GMP在执行过程中检查员的误导造成的结果，应当认识清场合格证只是属于生产标识的范畴，它的使用有那么一层意义就是代表此操作间已经生产结束并且清场完毕，没有特殊情况不用进入此操作间，在下一批次的生产开工前应当对上批的清场进行确认，以保证生产环境没被人为污染，清场合格证应当并入上批次的生产记录中，检查员在检查时更注重的是清场的记录和各人员的确认复核情况。 11、稳定性考察中，是否需要每个品种都做，可不可以每个剂型选一个或几个品种来做, 解答:稳定性考察应当每个品种、规格都做，这是没有争议的。 12、在原有车间按照新版GMP要求进行硬件改造，应当进行风险评估，此评估应当如何来做, 解答:改造本身就属于变更，当然得做风险评估，评估时应当知道改造什么，会产生怎么样的结果，评做时应当对其有充分的认识。 13、注射剂无菌灌装正在进行时，假如在线监测任意指标(如:尘埃粒子超标)时，正在生产的在线产品如何处理, 解答:应当对其进行充分的风险评估和确认，用数据说明其并不对产品造成直接的影响。 14、新版GMP改造后，可能部分工艺会发生改变，但目前工艺是通过工艺核查批准的工艺，改变后如何进行工艺变更? 解答:改造应当确保生产工艺不发生改变，如果发生改变应当对此变更进行备案后再进行改造，并做相应的工艺验证。 新修订药品GMP实施解答(八) 1、口服固体制剂的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净。这种做法是否符合药品GMP的要求, 答:药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求 17 第 17 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不能仅从一、两个方面考虑问题。如果企业的空气净化系统采取所问问题的方式，企业在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季节环境中可能存在的菌种、芽孢等最差条件，并进行充分验证。空气净化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多时候容易导致产品微生物污染的风险。 2、制剂的原辅料称量室应如何专门设计，或者说在规范上有什么具体要求,专门的措施是指什么,是否所有物料都要在不同操作间进行,如果所用物料种类较多应如何进行设计, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第五十二条规定:制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 称量过程，尤其是某些固体制剂称量是一个产尘量大的过程。且在进行原辅料称量时，一段时间内会对一个制剂产品的多个物料进行称量，如果企业的品种多、产量大，该称量间的使用负荷也较大，还涉及能否进行快速清洁，提高生产效率等问题。 针对这一特点，“专门设计”主要是指称量区域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。这些措施及带来的操作应该是可持续、可操作的。企业应根据生产的实际情况进行设计，可采用强制气流组织的称量罩、相对负压等各种设计方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的风险。 药品生产质量管理规范并没有强制要求所有物料都要在不同操作间进行。企业应对物料进行综合分析，根据物料的特性、活性和毒性等进行评估，来确定是否需要分成不同操作间进行称量。另外，企业在设计称量流程时还应根据各种物料交叉污染的风险考虑规定称量的顺序及相应的清洁控制程序。 3、产尘操作间(如取样、称量、粉碎、混合等)防止粉尘扩散的措施有两种:(1)房间空气直排并保持相对负压，(2)设置捕尘装置。是否采取二者中的一种方法即可, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第五十三条规定:产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或 18 第 18 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 药品GMP没有明确企业必须采取什么样的措施。企业应当综合物料特性、工艺操作要求等多方面因素进行评价，确定采用一种还是多种措施来防止粉尘扩散、避免交叉污染。但应当注意的是无论采取何种措施，都要确保这一种或两种措施的有效性。 4、中控室可以在生产区，与生产共用空调系统，那么进行内毒素、血凝效果(二者均为活性检定)检测是否可行,洁净区环境监测的准备和培养能否也在生产区内的中间控制区进行, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第五十六条规定:生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。中控室进行的检验或测试的项目是那些诸如测试片重、装量、pH、水分等的项目，一般不会给生产线上的产品带来显著影响。检验过程有可能对正常生产的产品产生影响，或导致污染或交叉污染的风险，因此，《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第六十三条规定:质量控制实验室通常应当与生产区分开。 内毒素和血凝效果检测均有可能引入阳性对照，管理不善的话，所用的阳性物质存在影响正常生产的潜在可能性;在中控区内进行环境检测样品的准备和培养，培养基是富营养的物质，易受污染，而培养后一般都有微生物生长，生产区域内易产生污染，因此都不建议在生产区内进行上述试验。企业应对以上的项目进行评估，如果执意要采用所提问题中的方式，则可能需要采取额外的控制措施。 5、仓储区的常温库是否必须对温湿度进行连续监测,是否只对于有特殊储存要求的物料应当连续检测,如果仓库只存放纸箱，是否也需要连续监测温湿度呢, 答:温湿度监测的目的是为了掌握物料所处的环境状况，进而确定对物料的质量是否产生影响。 由于各企业的物料性质、所处气候环境、仓储区控制温湿度的方式等各不相同，药品生产管理规范并没有强制要求一定要对仓库温湿度进行连续监测，但温湿度的监测方式应当满足对于仓储区域内物料或产品的管理要求。 企业应综合考虑物料或产品的性质、所处气候环境、仓储区实现温湿度控制的方式，以及该控制方式的有效性等多个方面因素，确定是否采取连续监测的方 19 第 19 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 式。 6、口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要动态进行吗,若需要，其标准是否与D级一致,什么样的微生物监控措施才是适当的, 答:口服固体制剂的生产一般在D级下进行，通常不需要对产品进行动态微生物监控，而应定期对微生物污染的水平进行监测和评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。 微生物监控所采取的措施应与风险相适应。企业应该结合产品实际、生产管理以及人员管理等自身具体情况来确定可行的监控措施，积累必要的数据进行评估，建立能够识别出污染的指标，最终达到保证产品质量的目的。 新修订药品GMP实施解答(九) 1.问:洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进行 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》对中间控制区域和质量控制实验室如何设置进行了规定:第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险;第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。 由于药品检验(包括中间控制)往往会使用多种试剂、试液，同时会产生实验后的废弃物，所以中间控制实验室的设置，必须要考虑对药品质量的影响。对于环境监测用培养皿的准备和培养能否在生产区内进行，最主要的是评价其对药品生产带来的微生物方面的质量风险。 由于环境监测所用培养基富含营养成分，容易长菌，如在生产区内配制、准备和培养，会极大增加药品生产过程中的微生物污染风险。因此，不建议在生产区内中间控制区进行洁净区环境监测的准备和培养。 2.问:印刷包装材料是否必须储存于专库，同时由专人进行管理, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百二十五条规定，印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。 印刷包装材料上标识了企业信息、产品信息等内容，如外观发生变化将会产生许多不良影响。同时，如果保管不善，流出企业被非法利用，可能对患者造成严重风险，对企业的声誉也会产生不良影响。 为了最大限度地避免混淆和差错，《药品生产质量管理规范(2010年修订)》 20 第 20 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 对印刷包装材料的储存和管理提出了一些要求，如企业应采取设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入;切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运等各种措施。采用专库管理是最好的控制措施之一。但是，是否必须用专库，企业可以在避免混淆和差错的前提下，根据自身情况进行评估后确定。 3. 问:新版药品GMP规定:通常应当有单独的物料取样区。我公司生产普通口服中药固体制剂的企业，所用辅料量很少，是否还需要设立单独的取样间,物料取样区是否可以采取取样车取样的方式, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第六十二条规定，通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。 从生产管理及防止污染、交叉污染、混淆和差错的角度分析，通常情况下，药品生产企业的取样作业较为繁重，应当设立单独的物料取样区。如果企业防止污染和交叉污染的措施得当，风险可控，且取样工作量较小，可以考虑在与生产要求一致的洁净环境下进行取样。 对产生粉尘较多的物料或大批量、多批次的物料进行取样时，因为产生的粉尘会在取样车放置的区域飞扬，不易控制污染和交叉污染;或者取样件数、取样数量、取样器具等的管理在取样车内也不易操作，易产生差错。故以上几种情况不建议使用取样车。 4.问:中药提取车间和制剂车间在一个建筑物内，但左右分开。如果想两个车间的物料共用一个电梯，可以吗, 答:两车间共用电梯，容易产生的质量风险是物料间的污染和交叉污染。企业应对中药提取车间和制剂车间生产的产品、所用的物料进行分析，结合电梯的使用方式来确定共用同一电梯是否会有污染、交叉污染的风险。如风险较大，且采取相应措施后仍不能将风险控制在可接受范围内时，则不能共用;如风险较小，或采取措施后能够将风险控制在可接受的范围内，则可以共用。值得注意的是，如果拟采取控制或清洁等防止污染或交叉污染的措施来降低风险，需要在该措施实施后进行评价。 21 第 21 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 5.问:生产区内如何设置休息区,是否一定要进行完全隔离呢,对于原料药生产企业，原料药的合成区内如何设计休息区, 答:药品生产质量管理规范对于休息室的要求主要是从对生产区、仓储区和质量控制区是否造成不良影响的角度进行了要求。从药品GMP的角度出发，只要休息区不会影响生产区、仓储区和质量控制区，采用何种方式设置均可行。 实际设置休息区时，企业还要考虑相关操作对于在休息区人员的影响如安全、劳动保护等因素。例如:原料药的合成区域若为防爆区域，且按照甲类防火建筑设计，那么在该区域就不能设计休息区。原料药生产还经常使用大量毒性有机溶剂，还应符合保证员工职业健康安全的相关法律法规。 6.问:设备所用的润滑剂、冷却剂是否必须采用食用级的,不与药品直接接触的地方是否可以不采用食品级滑润油，如液体灌装机的传动部分, 答:药品生产质量管理规范对于设备所用润滑剂的使用提出了要求，要求不得对药品或容器造成污染，并应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。 除非出现不能的客观情形，都应当使用食用级或级别相当的润滑剂。因为润滑剂一旦对产品产生污染，可能导致药品的安全性受到影响。如果某些设备因一些特殊原因不能使用食用级或级别相当的润滑剂，则需要设备具有严格的密封保障设施，并定期维护该设施，同时还要考虑维修时防止对洁净区的污染。 新修订药品GMP实施解答(十) 1.问:如果在向中国食品药品检定研究院购买法定标准品和对照品时，由于缺货，无法买到，导致企业原辅料无法全检，应如何处理, 答:企业应当首先考虑从法定机构购买标准品和对照品。如果由于缺货而无法买到，应及时向国家食品药品监管局及中检院反映。 企业也可以使用自制工作标准品或对照品对物料进行检验，药品生产质量管理规范也对标准品或对照品的管理提出了明确要求，企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。 22 第 22 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 如果确实在法定机构无法购得对照品或标准品，企业可通过其他经验证的方法对原辅料进行质量检验，或使用按要求管理的自制工作标准品或对照品对原辅料进行检验，并应及时关注国家相关部门的对照品或标准品的发布信息。企业一旦购买到法定标准品或对照品之后，应重新对前一阶段所用的工作对照品或标准品进行标化，以及时纠正标准品或对照品的检验误差或偏差，进而对该期间所检验的原辅料进行风险评价，最终确认对产品是否造成影响。 2.问:我公司对直接接触药品的包装材料(玻璃安瓿、胶塞、PVC和铝箔)没有能力进行全检，现在只是要求包材生产企业随货同行的供应商出厂检验报告书，自己只检查外观和尺寸，是否可以, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百二十条规定:与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。但考虑到药品生产企业对药包材的检测能力，企业应至少从三个方面控制此类包材的质量:第一是对供应商审计，对供应商的生产和质量管理体系进行深入审计;第二是供应商的质量检验，确认供应商的质量检验能力;第三是科学建立公司的内控质量标准。 以上三个方面，均应基于公司对直接接触药品的包装材料对产品产生质量风险的综合评估基础之上。例如，注射剂产品，如无法对玻璃安瓿进行全检，则企业必须对玻璃安瓿供应商的生产安瓿的起始物料、生产过程和质量管理体系进行审计;企业还应定期委托其他有能力的单位对安瓿进行全检，不仅确认安瓿质量，同时也确认了安瓿生产企业的检验能力;最后，企业还应当根据产品的风险程度制定内控质量标准，如耐水性、折断力等检测。 3.问:药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么,《药品生产质量管理规范(2010年修订)》未明确规定洁净室的技术标准，例如:换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测确认时应采用何种标准, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第四十二条规定:“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”。企业应结合产品和工艺特点确定洁净区的温度和湿度范围。 关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有所涉及，如:《医药工业洁净厂 23 第 23 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 房设计规范》(GB50457-2008)、《洁净室施工及验收规范》(GB 50591-2010)等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测方法可参考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等国标。 ISO14644对洁净室的技术标准也有很强参考意义，另外国家食品药品监管局药品认证管理中心组织编写的《药品GMP指南》中也列出了一些要求，如换气次数 D级动态标准:6-20次/h;C级动态标准:20-40次/h;B级动态标准:40-60次/h等。 新修订药品GMP实施解答(十一) 1.问:我公司的天平、酸度计、压力表、压差计量具等均按照规定由法定计量检定机构定期检定。但一些易损的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校准，是否被认可, 答:校准是在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 药品GMP并未强制必须由法定计量检定机构进行校准。《药品生产质量管理规范(2012年修订)》第九十二条规定:应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。如果企业具备校准的硬件设施设备、经过培训的人员和经过验证的方法，企业完全可以进行校准工作。 应该注意的是，无论由法定机构检定还是企业自行校准，企业都应关注校准的科学性和规范性。并且，对于某些法律法规要求的强制性检定，企业必须按照相关的法律法规的要求进行。 2.问:注射剂中辅料活性炭的用量，是否一定要严格称量准确投入使用,例如，依工艺处方比例按100%，95%或110%投料有影响吗,称量时是否必须要加除尘罩除尘,因为活性炭易飞扬，操作过程虽然不难，但是房间难以清洁。 答:企业应该按工艺规程中设定的投料量进行投料，该工艺规程应依据批准的注册工艺建立。如果企业认为按100%，95%或110%投料对产品质量没有影响，那么企业应该提供相应的数据证明其没有影响，并已在注册文件中被批准。否则，应按注册法规要求报相关部门批准或备案之后才能执行。 24 第 24 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 称量过程中，企业应采取有效的措施控制粉尘的扩散，避免交叉污染。设置除尘罩也是控制尘埃扩散的一种控制措施。企业应关注捕尘设施的选择，应便于操作、清洁、维护等，避免交叉污染的风险。 3.问:我公司准备异地新建一个生产厂，称量室应该设计在仓库还是在生产洁净车间内, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第五十二条规定:“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行”。 企业称量室的设置，在防止物料的污染和交叉污染的前提下，应可根据企业的生产流程进行设计。例如，企业由仓储部门集中配料，则可在仓库设置专门的称量室;若由生产部门从仓库领料后在生产车间称量，则宜将专门的称量室设置于生产车间。 新修订药品GMP实施解答(十二) 1.问:激素类药品的空气净化系统，其排风应当经过净化处理，安装中效过滤器能达到要求吗, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(例如空气净化系统)，并要求其排风应当经过净化处理。其主要目的是符合安全和环境保护的要求，其次才是防止污染和交叉污染。 为防止激素类粉尘扩散至周围环境中，企业应从产品对安全环保和人员健康保护方面的影响来确定排风的过滤器级别，并应对净化处理的效果进行监测和评估，以满足安全环保的要求。为了确保环保和安全，甚至有时更换过滤器时都需要采用密闭方式，如bag-in bag-out系统。值得注意的是，《医药工业洁净厂房设计规范》(GB 50547-2008)9.6.3规定，青霉素类、激素类等产品生产区的排风应经高效过滤器过滤后排放。 2.问:在设计微生物试验室时，考虑到我公司QC占地面积较小，阳性检测和菌种传代能否在同一房间内完成, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》对此没有明确的具体要求。阳性检测和菌种传代二者均属于有菌操作，建议在生物安全柜内进行。但应当注意，阳性检测和菌种传代的目标菌之间不应产生交叉污染，企业应当有保证防止 25 第 25 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 交叉污染的措施，例如每次实验结束后要对操作环境以及整个实验环境进行消毒，所有与菌种有关的试验废弃物均应经灭菌处理后丢弃等。 3.问:药品GMP要求配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百一十六条规定:配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。 众所周知，药品生产的称量和配料操作在整个工艺过程中至关重要，为了最大限度降低这一操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和差错等风险，要求这一操作应当由他人独立进行复核。独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，而不是形式上签个名，也不是机械地重复称量。 复核可以通过不同方式来实现，如:经确认的称量系统在称量时，操作人员进行核对;或者是称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关信息，复核人员一一进行核对等等。复核人还应有称量数据记录或确认记录。复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如:物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。采取自动化方式称量所用的复核内容可能还会根据自动化的程度不同而有所不同。 企业在设计复核操作程序时需考虑到可操作性，而不是形式地、机械地要求。问题中所述的再量取一次，则是有一定的机械性，可操作性也不强，反而增加污染或差错的风险。总之，企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自身的有效的复核方式，确保所配制的每一物料及其重量(或体积)能够避免混淆、差错，避免污染和交叉污染。 新修订药品GMP实施解答(十三) 1.问:药品GMP要求已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干,采用空调加大通风干燥方式是否符合此要求, 答:微生物在潮湿的状态下极易繁殖，已清洁的设备在清洁、干燥条件下存放的目的就是为了降低受到微生物污染的风险。至于已清洁的生产设备是否清洗完毕后必须立即烘干，应当采用何种方式进行干燥，药品GMP中并没有明确的规定。 26 第 26 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 企业可以采取任何有效措施来使设备达到干燥状态，例如，使用压缩空气吹干等。在大多数情况下，应在清洗完毕尽快进行干燥，不能在潮湿状态下长时间存放，如果潮湿状态保持的时间过长，企业应当证明此保存时间的合理性。另外，企业在干燥措施的设计过程中应当考虑经济性和可操作性，并防止所用的干燥措施对已清洁的设备产生二次污染。 2.问:化验室的仪器维修后是否要进行重新确认或验证,如HPLC更换氘灯或换电路板、修理进样器后，必须进行IQ\OQ\PQ吗,还是重新进行校准就可以了, 答:分析用的检验仪器也属于药品GMP所要求确认的范围，其维修后是否需要重新确认或验证、需要确认到何种程度，需经过风险评估来确认。风险评估的出发点就是检验仪器维修对原有的检验仪器性能确认结果的影响程度。 如果维修涉及到影响仪器检测的准确度和精密度，一般均须重新确认，甚至需要进行全面的IQ\OQ\PQ。但是，很多时候，可能仅需进行PQ，甚至还可能仅仅是进行重新校准就足够了，这需要企业根据仪器对检测结果的影响程度而决定。企业应针对检验仪器能否持续满足标准，是否能保证检验结果准确性和稳定性而进行评价，最终决定再确认的情形。 3.问:自动或电子设备的校准和检查，在实际情况中会遇到一些不好拆装的设备或仪器，比如由PLC控制的温度，或由一些温度模块控制的，这一类可否用其它的比对法来进行校准或检查, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中规定了校准的定义:在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 药品GMP对校准过程中使用计量标准器具提出了要求，要求其应当进行校准，且应当符合国家有关规定。而对如何校准，是否必须采用法定的检定规程则没有明确规定，只是要求应当按照操作规程和校准计划定期进行校准和检查。 校准的目的是确保生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器的示值准确性。如果企业采用其他的科学比对方法能够达到这一目的，也是允许的。一旦采取这种方式，企业应当将所采取的方法规范化，使其能有效判定或控制校准结果的有效性。 4.问:我公司准备自己对原水水质进行定期监测，但检测指标不知道如何确定，是按照饮用水的国家标准进行检测吗,如果是这样，那我们直接使用城市自来水是否就可以不进行定期检测了, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百条规定:应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 27 第 27 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 对原水水质定期监测的目的是为了保证制药工艺用水的质量。毋容置疑，企业使用的原水无论是地下水、地表水或市政供水，都应定期监测。如果是饮用水，其检测标准可以参照饮用水的国家标准;若原水并非饮用水，则需要企业自行制定相关标准(应当在厂房设施的DQ阶段建立而成，通过考察原水的质量进而指导纯化水制备的设计)。 同样原因，企业使用城市市政供水也应定期进行检测，从而及时发现原水水质的变化而采取应对措施，能够降低纯化水的质量风险。 5.问:纯化水系统和注射用水系统，用紫外线定期消毒等是否就可以了,若不行，应该用什么方法, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求企业应对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，而没有强制要求消毒的方式方法。紫外线消毒效果的影响因素较多，如紫外线波长、强度、照射时间、水层厚度等，不易控制，可作为消毒的辅助手段。 纯化水系统和注射用水的消毒有多重方式，例如:纯化水系统可采用巴氏消毒或纯蒸汽灭菌，注射用水可采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌等。而紫外线仅仅是辅助的方式，可以延长消毒周期，但其效果十分有限。 企业可以根据自身的设备情况以及消毒周期来确定具体的消毒和灭菌方式，并对其进行充分的验证。但一般情况下，不建议纯化水系统和注射用水系统仅仅采用紫外线定期消毒这一种方式。 (本栏目由本报和国家局药品认证管理中心联合推出。本期问题由国家局药品认证管理中心解答。有关解答内容只限于所提问题本身，仅供参考。) 新修订药品GMP实施解答(十四) 1.问:我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器因没有预留验证口，导致无法进行PAO(气溶胶)检测，是否有其他方法进行检测，使隧道烘箱能符合GMP的要求, 答:药品生产企业是高效过滤器的使用者，在安装之后应进行检漏测试。检漏的目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺陷。 检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以测试是否泄漏。企业可参照《高效空气过滤器》(GB/T 13554-2008)的要求，进行检漏的测试。 2.问:我公司有些异型片或丸不适宜自动机器装瓶，采用手工装瓶是否允许, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第三十七条规定:“操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。”该要求并非强制要求必须采用自动包装，而是考虑了操作人员裸手接触药品所可能产 28 第 28 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 生的污染。企业应针对采用手工包装的方式，采取各种防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施，并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至可接受的水平。 3.问:我们公司有一老注射液车间准备进行改造，能否用一台空调系统给不同级别区域(万级、十万级)送风, 答:药品生产质量管理规范只是要求企业最终要做到何种标准，而不是要求企业如何进行工作。如果企业有可能用一台空调系统给不同级别区域(万级、十万级)送风，经验证，能够满足药品GMP标准的要求，也是允许的。 用一台空调系统给不同级别区域(万级、十万级)送风，其成本往往高于两个系统分别送风。企业应当与设计单位进行沟通，从运行的角度对该空调系统进行前期设计，关键是要确保相应的洁净区域满足工艺的要求。 4.问:制药用水微生物污染达到警戒限度时，应当按照操作规程处理。请问，警戒限度、纠偏限度的具体数值如何确定, 答:警戒限度、纠偏限度的具体数值应考虑制药用水的用途、制备过程以及制水用水循环系统的设计和运行方式，由企业评估后自己制订。 警戒限度、纠偏限度的制定依据是注射用水系统的历史运行数据，应通过统计学的方式进行制定，但绝对不能超过药品GMP要求的标准。 5.问:我公司为大型药品生产集团公司的一个子公司(独立法人)，集团层面已对所有物料供应商进行了审计，我们子公司可否直接使用其审计结果和报告, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第十章第七节对供应商的评估和批准进行了详细说明。能否直接使用集团公司的审计结果，还是要以集团公司对供应商的审计是否能够确保子公司所生产产品的质量为标准进行判断。例如，集团公司对供应商进行审计时是否包含了子公司产品对物料的特性要求、物料使用的反馈情况等内容。 新修订药品GMP实施解答(十五) 1.问:药品生产所用物料应当符合相应的质量标准，那么，企业是否可 以建立项目少于法定标准的内控标准进行每批物料的全项检查, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第102条规定:药 品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量 标准。第164条还规定:物料和成品应当有经批准的现行质量标准;必 要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。 对于制剂产品所用的物料而言，对于相关法规中明确要求进行全项 检验的，应进行全项检验。除此之外，企业应根据物料对产品质量的影 响程度，建立企业内控质量标准，其检验项目可能少于或多于法定标准， 但质量标准整体不能低于法定标准。并且，无论如何，企业应该具备物 料的质量控制能力。但这并不意味着企业一定要购买所有所需的仪器设 备并培养专业的技术人员，可以在现有法规允许的范围内寻找外部的合 同检验能力。 对于原料药生产所用的物料，有一些特殊性:(1)《药品生产质量 管理规范(2010年修订)》附录2原料药第15条规定:应当对每批物 料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应 29 第 29 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 商检验报告可以用来替代其它项目的测试。(2)应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。(3)工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。 无论如何，企业所采取的各种措施应当能确保所用物料符合法律、法规的规定和国家强制性标准。 2.问:供应商确定由质量部门批准，是否必须是“最终批准”,如果是质量部同其它部门共同批准，可以吗, 答:评估和批准物料供应商是质量负责人的职责之一，是否可与其他部门共同批准，药品生产质量管理规范并未明确说明。 企业可以结合自身情况，从科学管理的角度出发决定是否需要其他相关部门共同审批。但值得注意的是，程序设计应当保证“企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估”和“质量管理部门应对质量评估不符合要求的供应商行使否决权”的原则。 3.问:我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器，因没有预留验证口，导致无法进行PAO(气溶胶)检测，是否有其他什么方法进行检测，使隧道烘箱能符合药品GMP的要求, 答:高效过滤器的正确安装是无菌药品质量的重要保证，应在安装后应进行检漏测试，其目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺陷，以确保其工作状态正常。 检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以证明是否泄漏，企业可参照《高效空气过滤器》(GB/T 13554-2008)的要求，进行检漏的测试。 ,.问:我公司有些异型片或丸不适宜自动机器装瓶，采用手工装瓶是否允许, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第37条规定:“操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。”该要求并非强制要求必须采用自动包装，而是强调应避免操作人员裸手接触药品而导致的产品污染。 针对采用手工包装的方式，企业应采取各种防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施，并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至可接受的水平。 新修订药品GMP实施解答(十六) 30 第 30 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 1.问:我公司有一个最终灭菌小容量注射剂品种已生产多年(8?F0<12)，请问如果该品种沿用注册批准的热处理条件，生产线是否也必须通过培养基模拟灌装试验,在热处理之前的产品是否绝对不允许带菌, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录一第六十一条规定:“无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平，SAL)不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。” 如按照问题的描述，这个产品应该属于最终灭菌(残存概率法)的无菌产品，采用残存概率法(8?F0,12)灭菌，应当保证产品中灭菌后的SAL不高于10-6，不需要进行培养基模拟灌装试验。 最终灭菌的无菌产品由于灭菌工艺的灭菌能力存在差异，企业应按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第五十八条的规定:“应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。”对灭菌前产品的微生物负载进行监测，以确认能够满足灭菌能力。 2.问:我公司生产用于PET-CT扫描用的正电子无菌药品，按照GMP要求，我公司每批药品留样数量为完成除无菌检查和热原检查的两次全检量，是否意味着成品留样不必做无菌检查和热原检查了, 答:产品留样是按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样的目的是按照法规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用，而非用来常规检验。 留样除非用于药品质量追溯或调查，一般不用来进行检验。一般情况下，留样不能破坏包装的完整性，但保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。 3.问:对于30?以下储存的产品(成品)，若不采取措施，在夏天运输过程中可能会超过30?。此类药品还需要对运输条件进行确认吗,如果需要，对这类运输条件的确认以什么方式体现合适, 答:药品的储存条件是通过稳定性考察最终确定的。为了保证药品的质量，所以其运输、储存都应该严格执行药品包装上明示的储存条件。企业在药品前期研究阶段应对其稳定性有较为全面的了解，并根据获得的相关稳定性知识对产品储存、运输过程中存在的风险进行评估，并根据评估结果确定是否应采取相应的控制措施。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百零五条规定:“物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。”如产品不能够短时间耐受30?以上的温度，那么企业应该采取措施进行监视或控制，例如可以在运输车内或产品包装箱内装入能够传导数据的温湿度监视设备，绘制药品运输过程中的时间-温湿度曲线，从而确认运输条件能否满足药品质量的要求，或采用有温度调节的运输车辆进行运输，并针对运输车辆的温湿度控制保证情况进行确认，进而保证产品质量在有效期内稳定。 4.问:我公司的物料管理采用电脑系统自动化管理(ERP/SAP)，对于这点，在GMP中有没有明确的要求, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百零九条规定:“使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。” 31 第 31 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 采用计算机系统进行物料和生产管理的，应对计算机系统进行验证，确保系统的有效性和适用性。并且，计算机软件变更时应按企业的变更管理规程进行控制。 无论何种管理方式，物料管理达到的目的是一致的。除上述有关要求外，采用电脑系统自动化管理(ERP/SAP)还应符合GMP有关物料管理的原则要求。 新修订药品GMP实施解答(十七) 1.问:我公司对进厂原料的每一包装都核对标签上的物料名称、批号、生产厂家等信息，抽样进行检验，是否可行,如核对后信息全部符合要求，则可确认为每一包装内的原辅料正确，是这样吗, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百一十条规定:应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。其目的是确保所用原辅料的标签不被贴错，从而导致差错的风险。 采用逐件检验的方式，还是采用逐件核对的方式，应至少考虑以下内容: (1)生产商或供应商的类型和性质，以及他们对药品GMP的理解程度; (2)原辅料生产商的质量保证体系; (3)原辅料的生产条件; (4)原辅料的性质以及所用到最终产品的性质。 如果供应商为原辅料的生产商，并对该生产商进行了审计，确认其已建立了相应的生产质量管理体系，能够确保单件原辅料的标签不会贴错，并且其历史上也没有贴签差错的出现，可以考虑采用核对进厂原料每一包装标签上物料名称、批号、生产厂家等信息来替代对每个包装逐一检验的方式。 若供应商为经销商，企业在确认生产商的质量管理体系基础上，应对经销商进行审计，确保原辅料在整个流通环节，其质量不会受到不良影响，这样也可以采用核对包装标签的方式。 但是，如果供应商为经销商，又无法知晓其生产商或者未对生产商进行审计，其贴错标签的风险会很大，不建议采用核对核对包装标签的方式。 2.问:我公司生产化学原料药。许多外购原辅料没有规定有效期，我公司规定没有有效期的化工生产用原辅料复验期一般为2年，第二次复验后规定下次复验期缩短为1年或使用前再复检，这符合要求吗,没有稳定性数据支持也可以吗, 答:企业可以对未规定有效期的原辅料根据其质量稳定性做出复验期的规定。对于没有有效期的化工原料，企业可根据物料的性质、储存的条件、用途和 32 第 32 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 使用的历史情况来决定该物料的复验期。将复验期逐步缩短是一个很好的管理措施，尤其是对于某些不稳定的物料，例如某些生化产品或某些抗生素中间体。 复验期原则上应该有稳定性数据支持，也可以根据企业对物料的使用历史经验和相关知识来确定。企业最好能对没有有效期的原辅料进行稳定性方面的考察，根据考察数据及趋势分析来确定物料的最长贮存期限和复验期，在最长贮存期限内复验合格都可以使用。 3.问:对于原料药生产企业，改变其原料药生产所用主要物料的供应商，是否必须进行工艺验证及稳定性考察,2008年的《已上市化学药品变更研究的技术指导(一)》中只要求对比评估即可。 答:应该根据具体情况来判定是否需要做工艺验证和稳定性考察。 一般情况下，主要物料是企业根据风险评估结果来确定的，其对原料药的生产和质量具有重大的影响。因此，若其供应商发生变更，尤其是当新供应商采用不同的生产工艺生产该物料时，往往会对原料药的生产工艺和所生产的原料药质量或稳定性产生影响。企业应当对此情况进行研究，宜进行工艺验证并对原料药成品进行稳定性考察，从而确定新的供应商提供的主要物料是否符合工艺和产品质量要求。 4.问:我公司之前规定的标签物料平衡为100%，但实施起来非常困难，标签物料平衡是否可规定为一个范围, 答:药品GMP并没有强制要求标签的物料平衡为100%。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第二百一十五条规定:在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。这是考虑到标签进货验收和使用过程中，其数量往往无法精确确定。企业可以确定一个适当的范围，该范围应考虑标签供应商的生产质量管理水平和企业正常包装时的标签损耗水平，可通过历史统计数据得出。在使用过程中如果超过此范围，应视为偏差。但是，离线打印批号、生产日期、有效期后的标签，其平衡限度应为100%。 除此之外，企业还应采取有效措施严格管理，防止标签出现混淆、差错和流失。 (本栏目由本报和国家局药品认证管理中心联合推出。本期问题由国家局药品认证管理中心解答。有关解答内容只限于所提问题本身，仅供参考。) 33 第 33 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 新修订药品GMP实施解答(十八) 1、问:我公司在原辅料进厂接收时未自行编制公司内部的物料批号，仍使用供应商提供的批号，是否允许, 答:GMP没有强制要求企业必须自行编制物料批号。企业仓储区内的原辅料 应当有适当的标识，要有指定的物料名称和企业内部的物料代码，还要有接 收时设定的批号，目的是使物料有唯一性的标识。如果直接采用供应商的批 号，可能会存在标识并非唯一，存在不易追溯的风险。如果企业在原辅料进 厂接收时自行编制公司内部的物料批号，仍坚持使用供应商提供的批号，应 采取额外的控制措施，确保每一批物料的唯一性，避免混淆。 2、问:GMP规定，使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。我公司使用的是ERP管理系统，是否属于完全计算机化仓储管理系统,完全计算机化仓储管理系统是一个什么样的系统, 答:国内药厂所用的计算机管理系统通常是ERP或SAP系统，该类计算机系统一般由多个模块组成，与企业的仓储管理其他相关的硬件和软件紧密相关，是否属于完全计算机化管理系统应通过企业对该系统的应用广度和深度来识别。GMP的管理原则是防止混淆、差错、污染与交叉污染，这也适用于计算机化仓储管理系统下的物料管理过程。企业如果能够通过计算机自动管理手段(无纸化)来确保物料不出现混淆、差错的可能，则可以被视为完全计算机化仓储管理系统。例如:仓储的货位管理并非依靠人工肉眼来检查，而完全靠计算机处理;物料入库、出库的识别不是依靠操作人员肉眼进行识别，而是依靠条码读取等方式进行的，则基本上属于完全计算机化仓储管理系统。 3、问:在仓库存放的用于制剂生产的原料药已超过其有效期，经检验，仍符合质量标准，该物料是否可以继续使用, 答:不可以。已超过有效期的原料药，即使经检验仍符合质量标准也不能继续使用。 4.问:我公司的标签采用的是切割式标签，在实际发放过程中采用的是称重折算方式，是否可行, 答:药品GMP没有对标签发放的方式进行明确规定，只要能够避免混淆和差错，确保用于药品生产的标签正确无误，企业可采取各种方式实施管理和控制。 采用称重折算方式的前提是能够准确地对标签进行计数。若标签质量均一，通过称重折算能够对标签进行准确计数，则可以采用此方式进行发放。企业应当采用适当的方法对此进行确认。 5、问:应当如何确定物料的复验期，确定的物料复验期能否超过其有效期, 答:物料是指原料、辅料和包装材料等。化学药品制剂的原料是指原料药;生物制品的原料是指原材料;中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物;原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。对于用于化学药品制剂的原料(即原料药)，其复验期不得超过其有效期。对于其他制定有有效期的物料，其复验期也不应超过有效期。对于没有规定有效期的物料，应根据物料的稳定性、储存条件以及使用的历史情况，由企业自行制定物料的复验期。 新修订药品GMP实施解答(十九) 34 第 34 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 1.问:我公司采用药典方法对成品进行放行检验，是否还需要按照药典附录的要求进行相关方法学的验证,检验方法的确认和验证有何区别，如何进行药典方法的方法学确认, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求检验方法应当经过验证或确认，第二百二十三条对检验方法验证或确认的情形进行了详细规定: 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求: (一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验; (二)符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证:1.采用新的检验方法;2.检验方法需变更的;3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法;4.法规规定的其他需要验证的检验方法。 (三)对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。 因此，对于按照药典进行检验的化学检验方法不需要验证，仅需要对其进行确认即可。 检验方法验证的目的是证明所采用的方法适合于相应的检测要求;而检验方法确认的目的是证明已验证的检验方法在某试验室中的实际测试条件下确实适用于该物料或产品的检验。基于此目的，检验方法的确认和验证有着很多不同。药典的检验方法的确认属于检验方法转移确认的一种，应当通过不同人员的重复试验来重点考查该方法的准确度和专属性等内容，可参考USP <1226> Verification of Compendial Procedures进行。 2.问:我公司主要生产滴眼剂(非最终灭菌)，该剂型所用内包材(塑料滴眼剂瓶和内塞)在第三方公司经过环氧乙烷灭菌，之后到我公司内塞清洗机进行清洗，目的是除去粘在内塞上的异物，再在我公司经臭氧灭菌并干燥后用呼吸袋包扎密封。我公司这种做法是否能被认可,滴眼剂瓶和内塞使用臭氧灭菌可以吗, 答:臭氧灭菌方法有其局限性，往往不能保证被灭菌物体的100%灭菌，通常其被作为消毒方法来使用。 企业可先对包材进行清洗，再进行环氧乙烷灭菌后使用，或采用负离子气吹的方式对经过环氧乙烷灭菌后的滴眼剂所用内包材进行清洗。总之，滴眼剂塑料内包材的最终一次灭菌不宜采用臭氧，而应当尽量采用能够穿透塑料的环氧乙烷进行。 3.问:滴眼剂的内包材经环氧乙烷灭菌后采用三层塑料袋包装运入生产车间，在K级清外包间除去外包装纸箱和第一层塑料袋后进入C级气锁间，在C级清外包间除去第二层塑料袋进入B级气锁间，再到内包材接收间，由内包材接收间到灌封机时再除去第三层塑料袋进入瓶子震荡器，之后进行灌封生产。这种传递方式符合新修订药品GMP的要求吗,如不符合，应如何调整, 答:这种方式是可以的，企业应当在灭菌后注意三层塑料包装材料的无菌，以及滴眼剂内包材经包装后的完整性和密封性的保持。 无论采用何种传递方式，均应当考虑如何确保所包装内包材的无菌性能，从而避免最终产品的染菌风险。 4.问:我公司所用注射用水循环系统周期性地采用纯蒸汽灭菌，灭菌时仅测量回水口的纯蒸汽温度，同时保持各个注射用水使用点的蒸汽能够稍微泄露， 35 第 35 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 不积存冷却水，这样做是否就可以了，还是必须要寻找整个循环系统的冷点并进行确认,如果需要，那么最冷点如何确认, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求企业应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒并有相关记录。如果企业采用纯蒸汽对所用注射用水循环系统进行周期性灭菌，当然是可以的。 通常而言，采用纯蒸汽灭菌过程中，各使用点应不积存冷凝水，并且考虑保持整个管道的温度均匀性，灭菌过程中可采取保持使用点稍微泄露蒸汽的方式。 在对注射用水循环系统的消毒过程中，新修订药品GMP并未强制要求进行冷点寻找和确认的工作，如果进行最冷点确认，可采用表面温度计、加长热电偶导线等多种方式进行。 新修订药品GMP实施解答(二十) 1.问:由于生产车间改造，我公司正在重新进行纯化水系统和注射用水系统的验证。以前纯化水系统和注射用水系统的PQ是连续监测21天水质符合要求即可，现是这样执行是否还可以, 答:纯化水系统和注射用水系统的PQ应当分为3个阶段，其中第一阶段和第二阶段都可以是21天或30天，期间进行密集监控，这主要是考虑系统最初开始运行时的功能情况，确认现有SOP能确保水的质量在一定时间内保持稳定。 如果第一阶段和第二阶段PQ数据表明水系统运行稳定，一般情况下，第三个阶段还应持续进行一年时间，以进一步证明水系统的长期稳定性。 2.问:我公司所用说明书是整箱包装，但每箱内有6个用牛皮纸包装的小包装，根据生产部门领料单，我们拆箱发放小的包装后，仓库会剩余部分未打开的小包装，这算是散装印刷包装材料，必须用密闭包装容器进行包装吗, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百二十四条规定:“印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆”。 药品GMP的目的是为了降低混淆、差错的风险，说明书的储运过程也是如此。从问题描述来看，企业的说明书最小包装为牛皮纸小包装，并且发放时是按照该最小包装进行发放的，如果该最小包装上清晰的标示出了说明书的规格、批号等相关信息，能够避免与其他说明书的混淆和差错，则可以采用非密闭容器进行储运。如果该最小包装不能被清晰标示，则应当将其采用密闭容器进行包装储运。 3.问:我公司的生产是连续进行的，即设备在批与批之间只进行中间清洁，并不是每批之间都进行清洗(即每批生产之间只进行清场)，这种方式是否被认可,如果被认可，那么下一批产品的生产日期是否需要按上一批产品的生产日期制定, 答:药品GMP是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 当生产质量稳定，不易被微生物污染且生产环节能够进行有效控制的产品时，考虑采用阶段性的生产方式组织生产。但必须经过全面的评估并制定规范的 36 第 36 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 管理程序，且须完成相应的全部清洁验证工作。应明确规定出连续进行生产的批次和时间，换批次生产时，设备可以只进行中间清洁(如:仅清除残留在设备表面的物料并不进行清洗)。如果生产工艺涉及较剧烈的反应或操作条件，前批残留的少量物料(产品)可能产生降解或蓄积，并可能影响最终成品质量的，则换批次生产时要考虑进行彻底清洁，或者经过验证。 总之，采用阶段性的生产方式组织生产，需要企业结合产品生产情况自行确定，前提就是确保产品不受到生产过程中污染、交叉污染等的影响，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。其有效期的确定也遵从固定的原则。 4.问:包衣片生产过程中，所制颗粒符合制定的质量标准，但所压的素片不符合质量标准。此时，我们将素片重新粉碎，然后再进行制粒、混合和压片，这种行为是返工吗,是否被允许, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》给出了返工的定义:将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 在本问题中，素片需要被重新粉碎，并重新进行制粒、混合、压片，而不是返回到之前的压片工序，并且粉碎过程也不包括在原生产工艺中，所以不属于返工而是属于重新加工的一种。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百三十四条规定，制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。因此，问题中的情形是不被允许的。 从对产品的影响分析，片子重新粉碎，然后再进行制粒、混合和压片所得的素片，与原辅料混合后进行制粒、混合和压片所得的素片，二者从溶出度、溶出速度甚至生物利用度方面会有很大差异。 新修订药品GMP实施解答(二十) 1.问:冻干粉针剂轧盖外观不合格，是否可以将其药粉取出，在下批冻干产品的配料时一起溶解，然后再过滤、灌装、冻干，这种行为属于返工吗,是否被允许, 答:按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》给出的返工的定义，考虑到冻干产品的处方中都会加入部分辅料，此种操作行为一般情况下也不属于返工。 冻干粉针剂扎盖外观不合格后，如将其药粉取出，在下批冻干产品的配料时一起溶解，然后再过滤、灌装、冻干，这种行为尽管使产品的无菌属性上得到了保证，但是，其余的质量属性，如产品的杂质(残留溶媒)、晶型等等是否受到影响，会直接关联到产品的稳定性能否得到保证，是否会影响到产品的有效期等问题。因此，一般情况下，这种行为不被推荐。但是如果企业对产品的了解足够 37 第 37 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 深入，能够证明产品质量不会因此受到影响，企业也可以采取此种方式对轧盖外观不合格的药粉进行处理。 2.问:粉针分装，往往会遇到不同批号的无菌原料药，有些企业规定不同批号的无菌原料药不能做成同一批粉针制剂，我们规定两个不同批次的无菌原料药可以混合均匀后使用，分装成同一个粉针的制剂批次。这是否被允许,如果允许，有效期应如何制定, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录1无菌药品第六十条规定:粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。因此，如果不是同一批无菌原料药是不能分装成同一批粉针制剂的。 如果企业在使用之前，将两种无菌原料进行均匀混合，可以说混合成为了一批新的待分装无菌原料，此时，可以分装成一批粉针制剂。但是，企业还需要保证自己生产行为的法规符合性，例如混粉过程是否符合注册的批准工艺。 至于有效期，企业应当根据产品的稳定性研究结果来制定，应当保证产品在有效期均能保证其满足注册批准的质量标准。有效期与生产日期紧密相关，《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百八十六条规定:除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。所以，企业应当综合考虑生产工艺、产品稳定性、甚至所用原料的情形，最终建立自己企业产品的生产日期如何确定的标准操作规程。 3.问:药品或物料标签上的贮存要求是“室温”，药典中定义的室温为10~30?。那么，物料在冬天贮存时，是否必须进行库房升温至10?以上, 答:药典中没有“室温”的定义，只有“常温”的定义。“常温，系指10~30?”。药品或物料标签上的贮存条件为“室温保存”时，可参照药典“常温”的要求进行贮存。冬天仓库温度低于10?时，是否需要采取升温措施，应主要从药品和物料的稳定性角度考虑。 如果药品或物料很稳定，如大部分固体制剂和常规的物料，一般没有太大的风险，冬天储存时，无需将库房升温至10?以上。但是，某些药品或物料，例如某些液态或半固态的药品或物料(某些液体制剂或软膏剂等药品)，低温可能会影响质量，则应相对慎重，需考虑是否会由于温度降低对药品或物料的性质造成影响。 总之，企业应针对所生产药品或所使用的物料质量和温湿度的关系进行科学判断，根据企业药品和物料的特性制定合适的储存条件。 4.问:药品的生产工艺参数往往是一个范围，在工艺验证时，是否对规定工艺参数的上限和下限分别进行验证，还是对上、下限条件进行分析，以最差条件进行验证, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百三十八条规定:企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 在工艺设计阶段，企业就应当对关键参数进行确认，特别是那些直接影响产品质量的工艺参数，应当建立了可接受范围或限度。因而，药品生产阶段的工艺验证不同于研发期间的工艺研究，不是对工艺参数进行优化，而是证明能连续、稳定地按工艺条件生产出合格的产品。 38 第 38 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 “最差条件”这一概念，现在更多的出现在无菌相关验证过程中。进行无菌相关验证过程时，应当考虑影响无菌的因素的最差条件，在最差条件下进行验证，以证明无菌的措施或工艺是可行的。 新修订药品GMP实施解答(二十二) 问题1.我公司常年生产多个制剂产品，仓库物料存放较多，现在采用的方式是每个批次货位卡上贴一个状态标识，这是否足够,还是必须保证原辅料每件都要贴有状态标识, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百一十二条规定了对原辅料的标识要求:仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容: (一)指定的物料名称和企业内部的物料代码; (二)企业接收时设定的批号; (三)物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样); (四)有效期或复验期。 物料状态标识的主要目的是为了防止物料在储存转运的过程中发生混淆，例如，可以避免让待检或不合格的物料由于状态标识不清楚而错误发放使用。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》并没有明确是否需要每件上都要贴有状态标识。实际工作中，考虑到企业在物料交接时需要确认，在每件上贴有标识更能有效避免差错。如果企业能充分证明有相应的管理措施，能保证不会产生物料混淆的情况，也可以采取每个批次货位卡上只贴一个状态标识等各种方式来对物料进行标识。 无论采用哪种方式，企业都应考虑既能有效控制混淆风险又能兼顾可操作性，确保物料不出现混淆的情形。 问题2.由于市场需求的原因，我公司某片剂产品的生产批量并不固定，是否每个批量都必须做验证,比如做了300万片的验证，如果再生产250万片批量、150万片批量、500万片批量，是否都要做验证,批量的界限是怎样规定的, 答:工艺验证的目的是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 药品生产企业应当采用经过验证的生产工艺进行生产，并保持持续的验证状态。如果批量是影响产品质量的主要因素，则必须每一批量进行验证，之后才能生产。 批量是否是影响产品质量的主要因素，需要企业结合产品开发、日常生产乃至文献报道等多个方面的知识和经验进行判定。 一般情况下，批量如果变动较大，则往往会引起一些工艺参数，甚至是关键工艺参数的变化，进而影响产品质量。例如混合量或混合时间不同;温度敏感物料的压片设备使用时间不同等;引湿性物料工艺暴露时间不同等等，可能都会对最终产品的质量有不良影响。 除非企业能够确认在一定范围内的生产批量变化不会影响产品质量，否则，企业应针对批量的变化进行相关的工艺验证。 总之，企业应该结合影响产品质量的各种因素，并通过科学知识和经验的判断，对批量的范畴进行评估，最终确定是否每个批量均须进行验证。 新修订药品GMP实施解答(二十三) 39 第 39 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 1.问:我公司有个产品每年最多生产1批，甚至有时2,3年才生产一批，但已经生产20多年了，这个产品的工艺验证必须要连续生产,批产品吗,是否可以采用回顾性验证的方式, 答:首先，采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。其次，确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 应当注意，药品的工艺验证必须通过连续3批产品的生产来进行，这并非药品GMP所强制的，而仅仅是依据传统经验所形成的。工艺验证的目的是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。企业是否采用连续生产3批产品的方式进行验证，需要根据自身情况确定。 非常年生产的品种由于是不连续的生产，工艺参数被干扰变化的因素会很多，所以必须充分考虑工艺参数被影响的因素，一旦工艺参数的变化超出了已验证过的范围，则应当重新验证。 另外，随着产品生命周期的延长，我们所认识的产品的质量属性会发生变化，直接的表现就是产品的质量标准可能会发生变更，此时，应按照采取新工艺的方式进行验证。还有，产品质量属性和工艺参数间的关系也会逐渐被我们所深入了解，如果发现了新的关联性，则也应按照采取新工艺的方式进行验证。最后，如果工艺参数、质量属性以及他们之间的关系没有任何变化，则可采用回顾的方式，确认产品工艺处于持续稳定状态。总之，企业应当根据对产品工艺参数和质量属性的认识程度，自行确定所采取的验证方式。 2.问:我公司传递窗采用的是紫外线消毒，根据消毒技术规范(2002版)安装规定照度的紫光灯后，是否还需要进行验证, 答:紫外线消毒的原理是靠紫外线照射微生物破坏其DNA结构，使之失去繁殖和自我复制的功能，从而达到消毒的目的。 用紫外线消毒物品表面时，应使照射表面受到紫外线的直接照射，且应达到足够的照射剂量。因此，传递窗若采用紫外线消毒，应当对紫外灯的强度进行监控，可不进行验证。 紫外线的消毒效果有一定局限性，仅能对所照射到的表面进行消毒，建议同时采用消毒剂擦拭，效果更好。 3.问:我公司为新建药厂，厂房、设施、设备的验证是否可以由供应商完成,例如空气净化系统，由系统的设计方进行验证和确认，完成相关文件，这些文件经我们公司批准，是否可以接受,验证和确认文件是全英文的，是否可以, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百三十八条规定:企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。 首先应当明确，验证主体是药品生产企业本身。在此基础上，才能进一步讨论验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 由谁制定，由谁进行确认。问题中，相关验证文件由药品生产企业批准，最终均能够保证被确认的对象有效，从理论上而言没有什么不可以。 但是，完全将厂房设施和设备的验证委托给供应商进行有时不能达到验证的效果，因为供方可能是建筑或设备方面的专业人员，但其对产品特性的了解一般 40 第 40 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 不如生产企业人员，而设施设备的验证是必须结合产品特性开展的，其验证结果是为生产产品而服务的。 至于文件是全英文合不合适，药品生产质量管理规范没有进行强制要求。企业应考虑企业的人员素质:首先，企业人员应当能够对这些文件认真进行审核，否则无法进行批准;其次，无论由哪方来完成验证，必须确保本公司相关人员完全读懂这些文件，并掌握验证的内容、过程和结果。 (本栏目由本报和国家局药品认证管理中心联合推出。本期问题由国家局药品认证管理中心解答。有关解答内容只限于所提问题本身，仅供参考。) 新修订药品GMP实施解答(二十四) 1. 问:我公司生产注射剂，所用辅料系国外企业生产，已经使用多年，但因辅料用量较小，生产商一直不接受现场审计。现在是否必须进行现场审计，经过回顾分析及风险评估后，能否免除现场审计的环节, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第二百五十五条规定:质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权，主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素;第二百五十六条还规定:应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。供应商采用何种方式审计，企业应针对物料对产品的影响程度进行判断，一般情况下，应对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计。但在实际工作中，很多供应商不接受现场检查，此时，应至少对供应商的非现场质量审计方式进行评估，并结合该物料历史使用情况，广泛搜集该供应商的相关信息，综合判断该供应商是否能够持续确保所供应物料的质量。同时，企业还应加强质量回顾分析调查，严格控制质量波动的离散性，建立严格的警戒线。总之，企业应确保所使用物料的质量稳定性。如果主要物料供应商不接受现场质量审计，对于药品生产企业属于高风险事件，企业应采取各种可能措施来降低该风险。 2. 问:在最终灭菌小容量注射剂生产过程中，我公司所用除菌过滤的滤芯重复使用。为确认重复使用次数，需进行相关验证，这类验证需要涵盖哪些项目，哪些内容, 答:作为最终灭菌的小容量注射剂生产所使用过滤器与非最终灭菌的无菌产品使用过滤器的目的有所区别，风险级别也不相同。相对而言，最终灭菌产品的过滤风险要小于非最终灭菌产品的过滤风险。最终灭菌小容量注射剂使用除菌过滤，其目的主要在于降低灭菌前的生物负荷量，所以在使用方面的要求也可以降低。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录1无菌产品规定同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，主要是针对非最终灭菌产品的过滤除菌作出的要求。除菌过滤的过滤器使用清洗后，在其组织结构里都会有一些沉积物，影响下次的使用效果，其完整性测试的标准可能也会发生变化，并且，过滤器重 41 第 41 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 复使用还可能出现非预期的溶出物、脱落物。考虑到药品的安全性，以及过滤器本身的使用寿命，为了保证除菌过滤的滤芯重复使用后的效果，无论是否非最终灭菌产品，只要重复使用了过滤器，均应对其进行确认或验证。应当结合过滤器重复使用的方式和产品的工艺要求对过滤器的重复使用进行研究。在该过程中，应模拟过滤器实际重复使用的最差条件，应当包括多次清洗、多次灭菌、单次流量和总流量、压差、流速、温度和微生物污染水平等等，并至少应考虑过滤器的清洗过程和次数、灭菌的条件/次数、清洗后的细菌挑战试验、存放条件、完整性测试数值的变化等因素。建议企业与过滤器生产厂家同时开展或委托其进行该研究，最终依照研究试验结果确定该过滤器的最大使用次数。 新修订药品GMP实施解答(二十五) 1.问:原料药专用生产设备(单一品种)在进行清洁验证时，是否还需要检测活性成分的残留量,按目测残留无可见物料为标准是否可行, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百四十三条规定:清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 单一品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证，从风险的角度看，专用设备上的活性成分残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确认是否存在相关杂质(降解产物、反应物)的残留，该残留是否能够确保药品的安全性和有效性。 如果为生产单一品种的专用设备，应综合评估原料药(或中间体)在相关设备上的性质，是否有高活性的杂质产生、该杂质在本清洁方式下残留的标准能否达到等。通常情况下，清洁验证需要通过取样检测的方式来证明，不能仅以目测无可见残留为指标。 目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的检测标准。 2.问:物料平衡计算必须是每道工序吗,如输液的流水生产线，在灌装时，机器读取的灌装数并不十分精确，我们可否在生产结束后，即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡，一批次只计算一次可以吗, 答:物料平衡计算考查的就是生产工序的物料平衡。工艺规程应包括生产操作预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度。工艺规程还应当包括待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。 计算物料平衡的目的是确认每道工序没有发生混淆、差错。物料平衡是否合理，能够反映企业的生产是否正常，如有偏差能及早发现，并及时处理。尽管新修订GMP没有强制要求每步工序都应进行物料平衡，但企业应根据自身生产管理情况，确定哪些步骤应当计算物料平衡，以及物料平衡的限度。 以问题中的大输液为例，如果仅在生产结束后，即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡，不计算灌装工序的物料平衡，则很可能无法发现灌装过程中可能出现的偏差，后续的标签等包装材料的物料平衡也难以计算，最终可能无法 42 第 42 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 确保产品质量。对于该问题的情形，企业应当对灌装机的计数设备进行维修调试并进行确认，使其可以帮助该工序完成物料平衡。 扫描二维码，关注国健医药咨询公众微信账号，了解更多医疗器械相关信息。 新修订药品GMP实施解答(二十六) 1.问:清洁验证过程中，如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均未改变，还需要做再验证吗, 答:清洁验证的目的是证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 确认和验证不是一次性的行为。关键的操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 如果影响清洁效果的任何因素都没有发生变化，清洁验证能够持续证明清洁效果得到保证，可以不需进行再验证。但是，随着生产批次的增加、生产设备的损耗、人员或物料的更替等等的变化，生产条件可能会发生迁移，因此原有的清洁方法是否持续有效需要进行重新确认。 企业应当采取措施定期确认清洁的有效性，确认清洁验证是否保持了持续的验证状态，最大限度地降低污染和交叉污染的风险。 2.问:我公司每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，结果表明工艺和产品都很稳定，是否还需要进行产品工艺的再验证, 答:产品质量回顾分析是用来确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准是否适用的。做好产品质量回顾分析，能够使企业及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。 验证是证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。工艺验证是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百四十四条规定:“确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。” 验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。产品是否需要进行再验证，以及再验证的周期确定为多少，均应当根据产品质量回顾分析情况进行。企业应当对产品质量回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，由此确定再验证工作计划进行的时间。总之，无论产品质量回顾分析的结果如何，关键的生产工艺和操作规程均应当定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。 3.问:我公司生产口服固体制剂，由于市场需求不同，经常出现同一批产品不同包装规格的情形，我们采用的方式是在内包装时分成不同包装规格，不同批号。例如:“XX胶囊”投料100万粒，批号为110506，铝塑包装时将其中40万粒作10粒/板，批号定位1105061，其余60万粒作12粒/板，批号定位1105062，这是否允许, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》规定了“批”的定义:“经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品”。 43 第 43 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 问题中所述情形，属于产品经过同一生产过程，仅在包装规格中进行了区分，每一包装规格均具有预期均一质量和特性，因此可以划分为不同批号。 但是，在企业生产管理过程中存在多个管理难点，如:两种待包装半成品易发生混淆，物料平衡不易进行计算，批生产记录和包装记录不易追溯等等。企业应采取相应控制措施，避免由此产生的问题，并将这些措施文件化，确保所有的操作和产品具有可追溯性。 新修订药品GMP实施解答(二十七) 1. 问:对于有电子签名日期的自动打印记录、图谱，是否还需要手工签注姓名和日期,例如HPLC系统，其系统进入、图谱打印均有权限控制，并经过了确认，该HPLC图谱还必须手签名吗, 答:如果企业的电子记录和电子签名系统均经过了相关验证，能够保证电子记录及电子签名的合法性和唯一性，并有每次修改的记录及安全措施。同时，企业将以上这些内容形成了文件化的标准操作规程和相应记录，可以不需要操作人员再用手工签注姓名和日期。但是，复核人员进行复核时，仍应进行手工签名，并签署日期。如果企业无法完成以上工作，无法达到电子签名的控制要求，不能确保电子签名的安全性和唯一性，则必须要采取手工签名等相应的措施。 2. 问:自动打印的记录纸为光感性材料，过一段时间后打印内容会变淡，甚至消失，此类原始记录是否可复印后再一同附在批记录中, 答:药品生产企业的记录应当有一定的保存时限。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百六十二条规定:每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。如果由于记录形式的原因而导致不易保存，企业应采取相应措施达到保存期限的要求。本问题中打印内容变淡，甚至消失，很多时候是油墨的问题，有机材质的油墨不稳定，其本身易氧化导致字迹发生变化，可以改变使用的油墨进行打印记录。问题中所提出的“原始记录复印后再一同附在批记录中”的方式也是记录保存的一种有效控制措施。 3. 问:我公司批准的供应商，印刷包材实样/稿样、取样、有效期，均有独立的文件或清单，如独立的经批准供应商清单，独立的印刷包材实样、样稿管理，独立的取样管理文件等。这些内容是否还必须在质量标准中体现, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百六十五条规定:物料的质量标准一般应当包括:(一)物料的基本信息:企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码;质量标准的依据;经批准的供应商;印刷包装材料的实样或样稿。(二)取样、检验方法或相关操作规程编号;(三)定性和定量的限度要求;(四)贮存条件和注意事项;(五)有效期或复验期。药品GMP对物料质量标准的内容进行要求是为了确保质量标准的可应用性。如果这些信息均有独立的文件或清单，形成了相应的书面文件，并经过了批准，则企业可以在相应的质量标准中参引这些文件或清单，而不必再将这些文件或清单的内容重新编写到质量标准之中。 44 第 44 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 新修订药品GMP实施解答(二十八) 1.问:我公司生产中药注射剂(非最终灭菌小容量注射剂)，其浓配工序可否放在D级区,因为制剂所用原料药为非无菌原料(原料药生产级别为D级)，考虑原料药来源级别和浓配污染风险大，我们拟将浓配布到D级区，是否可行, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录一无菌药品中第十三条给出了无菌药品的生产操作环境示例。C级和D级均为无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。非最终灭菌产品的无菌生产操作示例中，C级可进行:灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;产品的过滤。D级可进行:直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。 从物料角度来看，如果品种为富营养性的品种，容易长菌，并易形成污染。从微生物控制角度考虑，企业应该将生产的主要工序至少放在C级区。 从工艺和设备角度来看，如果企业采用密闭程度较高的生产设备，且工艺中有浓配和稀配，浓配的工艺目的是降低所用原料的微生物、微粒、热原(细菌内毒素)等负荷负，则可将浓配操作放在D级，但稀配操作应至少放在C级。 总之，企业应当根据产品特性、工艺和设备等因素，综合分析，最终确定无菌药品生产用洁净区的级别。 2.问:我公司仅有一个地址，但生产品种较多，受权人可以转受权给其他人吗(长期或短期),如果是委托生产，受权人可以转受权给受托方质量人员吗, 答:受权人可以转受权给其他人。但是企业必须对转受权人进行相应的培训、考核和确认工作，以确保其知识和能力，并能有效履行产品放行职责。 在委托生产中，委托方质量受权人不可以转授权给受托方质量人员。产品质量由委托方负责，委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督，并确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。 3.问:有些包装材料没有有效期，如何进行操作,有些原辅料也没有有效期，只注明复验期是否可以, 答:有效期和复验期的确定均依据稳定性试验考察数据而制定。原辅料应当按照有效期或复验期贮存。 对直接接触药品的内包装材料没有有效期的情形，企业应在供应商审计过程中关注内包材生产商的稳定性考察、留样数据及其历史经验知识，为制定内包材的复验期提供支持。必要时，可要求内包材生产商对内包材进行相关考察，结合考察数据制定有效期或复验期。 对于外包材，药品生产企业关心的往往是包装的牢固程度，以及颜色、字迹等信息，包材生产商往往没有更多的技术数据，企业可根据历史经验，自行设定相应的有效期或复验期。 对于没有有效期的原辅料，企业应根据物料性质、储存条件、用途、使用的历史情况来决定该物料的复验期。原辅料复验期原则上应该有稳定性数据支持，也可以根据企业对物料的使用历史经验和相关知识来确定。 45 第 45 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 新修订药品GMP实施解答(二十九) 1.问:制剂使用的原料有专家建议一般是按照100%投料，如果特殊情况也可适当提高投料量，但不要超过标示量的上限。如果一种药品的主药标示量很低，是微克级的，在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，在实际生产过程中投料量可达到标示量的1.2倍，这样是否合理,有些灭菌降解幅度数大的原料，我们投料量也达115%，这是否允许, 答:企业应当确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 产品的生产处方应当与注册申报的相一致。本问题中，微克级的主药成分在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，从而在生产过程中增加生产处方中的主药投料量，以这种方式来控制产品的标识量很不科学。企业应针对活性炭和过滤器对该药品的吸附情形进行研究，也可考虑重新研究生产工艺，但最终必须按法规要求进行相关注册申报(补充申请)更改药品生产处方或生产工艺。 对于灭菌降解幅度数大的药品，说明该药品的热稳定性较差，应考虑其降解物质是否会对药品的安全性产生影响，并进行研究，不可以简单增加其生产处方的投料量解决产品的含量问题。 总之，企业应在产品前期研究过程中确定大生产的生产处方，如:工艺中是否被吸附，或者是否需要折干折纯投料等等。一般来说，在生产处方和工艺不变的情况下，应严格按照注册批准的工艺进行生产，如处方工艺有变化，应按要求进行相应的研究、审批或备案工作。 有些企业，为满足市场需求，生产计划部门会将小幅提高计划批量的投料量，来确保成品批量满足市场需求。例如，计划生产1万片，投料时按照1.02万片的生产处方投料，这是可以的。 2.问:我公司生产多种口服固体制剂，现在车间内有一个操作间放置了多台热风循环干燥炉，为提高生产效率同时又避免交叉污染，我们在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产，这样做是否可行, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百八十八条规定:“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。”第一百九十七条又列举了多种防止污染和交叉污染的措施。 问题中，一个操作间放置了多台热风循环干燥炉，通常情况下干燥工艺的上料和收料过程尘埃扩散较大，为避免对其他干燥设备(非密闭)的污染或交叉污染，企业采取在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产的控制措施。 从一般经验判断，这种控制措施是不够的，产品存在混淆或交叉污染的风险较高。所以不推荐一个操作间内同时生产不同产品。如果企业坚持采用这种控制方式，应当检查该方式防止混淆、污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，例如，是否会与其他产品混淆，其他产品是否被污染，被污染的水平是否可接受等等。 新修订药品GMP实施解答(三十) 46 第 46 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 1.问:药品GMP要求在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。那么，高活性物料和产品指什么样的产品和物料, 答:高活性物料和产品，就是具有较高活性的物质，可参考其药物研究资料中的相应指标来进行评价。企业对产品或物料进行评估之后，应根据评估结果采取相应的控制措施，以期达到可接受的水平。 2.问:我公司有一条生产线生产多个固体制剂品种。每次生产结束后进行清场，由质量管理部门来最终确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，由生产人员对前次清场情况进行确认。这样做是否可以,还是必须由质量管理部门进行确认, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》仅规定了需要在生产结束后进行清场，并在下次生产前对前次清场情况确认，但没有强制要求必须由质量管理部门进行确认。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百九十四条规定:“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认”;第二百零一条规定:“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录”。实际工作中，企业由于产品和生产质量管理方式不同而对清场工作的风险划分等级不同。有些企业赋予质量管理部门对生产后的清场情况监督或复核以及生产前对前次清场情况进行确认的职责，有些企业的这些职责则全部由生产管理部门负责，还有一部分企业将生产前、生产后的清场确认或复核分别交给生产管理部门和质量管理部门。企业可根据自身产品和生产质量管理方式，确定由哪个部门进行清场情况的确认。但是，无论由哪个部门执行这些职责，企业均应保证清场的效果。 新修订药品GMP实施解答(三十一) 1.问:我们生产的是小容量注射剂。由于配液罐较大而灭菌柜容量有限，因此一批药液灌封后要分两柜灭菌，灭菌和热原检查均按柜次取样检查，如保证产品生产的追溯性，我们对产品的批号制定为同一配液罐一次配制的药液为大批号，每一灭菌柜次为亚批号，产品出厂批号是大批号加亚批号的形式，配液之前是大批号，从灭菌开始到灯检再到包装按亚批号分开记录，这样做妥否, 答:批号是用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。如何分批，如何编制批号，如何对批和批号进行管理，企业需要根据自身情况进行分析并自行确定。 问题中，企业形成了自己的批号管理系统，能够确保每一个产品批次的生产过程均可追溯，这样做是完全可以的。但企业应当注意结合自身对批的管理，完善好包括取样、检验和成品放行等药品生产活动在内的相关标准操作规程。 47 第 47 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 2.问:公司溶配间中有两个液体罐，一个用于溶解原料，另一个用于中间产品贮存，有可能溶解的与中间贮存的是不同批次的(同时生产两批)，这被允许吗, 答:两个液体罐同时生产，可能存在的风险是混淆和交叉污染。企业应当结合自身情形对该风险进行评价，如:设备的密闭情况、物料的转运情况、是否同时开盖操作等等，并根据这些情形决定是否采取控制措施从而使风险降低至可接受水平。 3.问:为了节约时间，有时我公司生产过程中在中间体检验结果未出之时就开始进行下一步工序。是否可以不等中间产品、待包装产品的检验结果就进行下一步操作, 答:企业在产品生产过程中设置相应的中间体检验项目并进行中间体检验，这是基于企业对产品和工艺的理解并结合对产品和工艺的控制情况而最终确定的，说明中间体的检验对下一步的生产有指导作用，能够确保或维持工艺的稳定性。 既然设置了中间体检验项目并进行了中间体检验，企业就应当等待中间体的检验结果，否则，下一步操作就可能存在质量风险。 但是，生产过程中，有时确实出现时间紧任务重的情况，此时，企业可能会考虑承担下一步可能的质量风险，不等检验结果即进行下一步生产。 GMP不推荐采用这种方式。但是，如果这种情形只是偶发，企业能够进行相应科学的质量风险方面的评价，并按照相应的偏差程序进行批准，也并非被禁止。但如果多次出现这种情形，则企业需要考虑生产质量管理资源和管理方式能否满足生产和质量管理的要求。 4.问:口服固体制剂生产过程中，由于总混设备体积有限，从而导致批量较小。如果采取验证的方法，证明产品是均一的，操作步骤:先总混两锅，再分别从两锅中各取一半再次总混，验证产品是均一的，可以吗, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》规定了批的定义:经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 均一性是批的一个关键属性。问题中，企业已经注意到了这个关键属性。但是，采用问题中所述的解决方式来证明批的均一性则是几乎不可能的。口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。如果不是同一台设备一次混合，很难保证物料的均一性。 48 第 48 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 另外值得注意的是，并非一台设备一次混合所生产的产品就一定是均一的，尤其是那些混合之后还需要经历某些工艺步骤才能得到的最终成品。 新修订药品GMP实施解答(三十二) 1.问:成品的某项项目检验结果可以引用其中间产品的检验数据和结果吗,例如，片剂在压片后进行内包装，压片结束后检测鉴别、含量均匀度等理化项目，而内包装之后仅取样检测微生物限度，最后成品放行的检验报告数据采用压片之后的理化项目数据和内包装之后的微生物限度数据，这样做是否可行, 答:放行，系指对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。一般情况下，如果企业对成品进行质量评价，能够确认中间产品的关键质量属性到成品时未发生变化，中间产品的检验结果能够代表成品放行前的检验结果，则可以引用中间产品的检验数据和结果。 企业如果采用这种方式，则必须对中间产品的关键质量属性到成品状态时的变化情形进行科学研究或评价，确保中间产品的检验数据能够代表最终包装完成的成品。应当注意，并非所有中间体的关键质量属性到最终放行时都不会产生变化。 2.问:原料药生产所用原料是否也必须每批留样,其留样时间如何确定, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》明确要求制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对留样作出了详细要求，而对于原料药则没有详细规定，但在第十二条(七)中明确规定:物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验。 原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。一般而言，原料药生产所用的起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。 3.问:我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不超过12小时，但实际工作中最多也超不过8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过验证,8小时的时限也是否必须要通过验证, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第五十七条规定:应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。建立间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相应的效果。 49 第 49 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。企业根据灭菌工艺能力确定可接受的最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配制至灭菌的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大范围之内。 问题中工艺规程规定的时限应当是经过验证的。如果最长的12小时时限已经过验证，根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。 4.问:检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管部门认可的机构培训后发证上岗, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》对检验人员提出了要求:质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 该规范没有强制规定企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人员检验的准确性。企业可采取理论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。 新修订药品GMP实施解答(三十三) 1.问:检验方法确认和检验方法验证的区别是什么,哪些检验方法或在何种情况下，要做“检验方法确认”,我公司常年生产成品的检验均采用药典方法，是需要做检验方法验证，还是需要做检验方法确认, 答:药品生产质量管理规范没有明确检验方法确认和检验方法验证的区别，但无论是方法确认还是验证，其目的都是为了确保检验数据准确、可靠。 一般说来，检验方法的验证是证明所采用的方法适合于相应物料或产品检验要求。制定质量标准、采用新的检验方法、或已有检验方法进行方法学变更之时需要验证该检验方法对该物料或产品的适用性。 检验方法的确认是证明通过已验证的方法进行产品测试的实验室条件适合于该物料或产品检验的过程。经验证的检验方法或药典等法定标准收载的检验方法，在实验室批准使用该方法前或当实验人员或实验仪器发生变化后需要进行检验方法的确认，确保该测试条件下与原先的检验结果一致。 采取药典方法，企业在第一次使用时应当进行检验方法确认。但如果这个法定检验方法已经在实验室成功实施了较长时间，且实施过程中未发现该检验方法不适用，则企业不再需要进行方法的确认。应当注意，并非所有检验都需要进行确认，一些通用的检验方法如:pH值测定、干燥失重、炽灼残渣等可根据情况无需确认。 2.问:原辅料和内包装材料的留样时间不超过有效期吗,如果产品放行后二年已超过有效期，是不是只需留样到有效期, 50 第 50 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 答:关于物料的留样，《药品生产质量管理规范(2010年修订)》规定:制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样;除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。 原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。问题中的留样如果超出了有效期，由于时间的原因物料性质可能发生了变化，难以达到留样的目的。此时，留样的期限可以相应进行调整，即可只留样到有效期。 新修订药品GMP实施解答(三十四) 1.问:每批注射剂产品的留样至少确保两次全检(无菌、热原等除外)，请问装量差异、可见异物微粒等检查项目也要计算在内吗, 答:产品留样的目的是按照法规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用。因此，留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。 两次全检的量主要考虑是一些项目可能因为检验原因产生误差需进行复试，或市场出现问题时的质量追溯和调查。对于注射剂而言，无菌检查和热原检查往往不具有代表性，一旦出现问题，检测留样也无法说明问题，因此不要求留样。而装量差异和可见异物这些不随时间和环境变化而变化的项目，如果在放行之前产品检验均合格，留样也应当合格，所以，药品GMP不强制对该类项目进行留样。但是，考虑到如果市场上的产品相关项目出现问题，对留样进行检验在一定程度上也能说明一些问题，因此企业可根据自身情况自行确定是否对这些检验项目留样。 2.问:生产时，我公司在车间进行配料，同批同种原辅料、物料可集中存放，但无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放。是否必须将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，并作好标识, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百一十七条规定:用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。 药品GMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，这里所有配料集中存放应该指称量配料结束后的物料，集中存放，并要求做好标识，是为了降低混淆和差错的风险。 如果企业在车间进行配料，无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，则应当采取等同效果的措施，以避免混淆和差错风险，例如每次配料只配一批产品所用的物料，配好的物料单独存放等措施。 3.问:制剂生产用每批原辅料均应留样，是否指高风险剂型(如大输液和小容量注射剂),片剂等一些低风险制剂也需要每批留样吗,这样留样量实在太大了。另外如果原辅料供应商没有发生变更，且质量审计很好，是否可留代表性样品三批即可, 答:无论高风险制剂还是低风险制剂，生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样。物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。 51 第 51 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。 4.问:试验室所用容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基均须进行质量检查，那么周期是什么样的,培养基的检查是每批检查还是配制后每个灭菌批次均须进行检查,应当做到什么样, 答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第二百二十三条规定，物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:(八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第二百二十六条规定，试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求:(三)应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验; 企业应当分析哪些因素会影响检验工作质量，并根据科学知识和经验采取相应的控制方法进行控制。通常而言，企业应根据储存条件、使用环境、效期以及对其自身性质的了解等情况科学确定容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量检查周期。 通常情况下配制后每个灭菌批次的培养基均应当进行培养基的适用性检查，因为配制和灭菌过程可能会影响培养基的培养效果。企业应当分析自己所提出的这两种控制方式对于培养基培养性能的影响并可采用相应的检查方式，例如，如果购进的是无菌液体培养基，则可在购进时按批进行检查。 新修订药品GMP实施解答,三十五, 1.问:我公司生产非最终灭菌的生物制品～半成品经历配制和除菌、超滤工艺～成品又经历配制和除菌过滤工艺。那么～半成品和成品的配制和除菌工序可否在C级区进行, 答:该问题与产品生产工艺有直接关系。虽然半成品和成品均有除菌工序～但是企业应知晓两者对过滤前的工艺控制和过滤后的工艺控制对洁净级别有无区别～是否有可能造成交叉污染。这一点必须结合工艺工序和控制参数来确定。 除此之外～在什么样的级别进行操作～还须综合考虑企业的设备、设施、生产操作和清洗、灭菌以及过滤器安装的方式。 2.问:生产非最终灭菌的小容量注射剂,西林瓶灌装,～是否可以使用灌封轧盖一体机,如果不采用灌封轧盖一体机～单独轧盖机使用捕尘设备能被认可吗,因为我们做过实验～使用捕尘设备可能会对气流组织形式有影响。 答:《药品生产质量管理规范,2010年修订,》没有规定企业必须使用什么样的设备。通常轧盖会产生颗粒～所以灌封和轧盖不宜采用简单的灌封轧盖一体机～要根据灌封轧盖一体机的具体结构来定是否可以使用～但必须确保轧盖工序 52 第 52 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 的金属细屑不影响到产品的灌封工序。并且～还应进行动态和静态的确认～尤其应该关注动态生产时～轧盖操作是否会对灌封区域的气流组织和尘埃粒子等造成的影响。 如果已确保已压塞产品的密封性～单独的轧盖操作可以在C级或D级背景下的A级送风环境中进行～一般不需使用额外的捕尘设备。如果采用捕尘设备～需保证操作层面的气流组织形式为单向流。 3.问:公司建立了短时间停电空调系统处臵相关SOP～停电30秒后空调系统恢复～经过验证～洁净室内洁净度仍能符合规定。那么～洁净区在空调系统停机后～空调系统在已验证时间内,30秒,再次开启是否还必须要进行洁净度测试后才能使用。 答:通常而言～如果已经验证该系统停机30秒以内再次开启～实际工作中可以不进行洁净度测试而直接使用洁净室。但是～企业还是应当根据洁净区域是否为高风险操作区～是否为重要程度较低操作步骤的洁净区而采取不同的方式～例如～对于进行非最终灭菌产品灌装的高风险操作区～可能至少需要同步进行环境监测。而对于器具清洗等区域～可能根本无需进行洁净度测试。企业应根据自身生产工艺和厂房设施设备的情况自行决定。 4.问:炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。相应专用设施是否认可在同一建筑物内不相邻的不同空调控制系统,如果在同一建筑物内相邻是否被认可呢, 答:为降低污染和交叉污染的风险～《药品生产质量管理规范,2010年修订,》附录3生物制品第十八条从设施的角度提出了要求:致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。该三产类品使用专用设施,而并非要求厂房严格分开,后～污染和交叉污染的风险即可降低至可接受水平。 三类产品可采用在同一建筑物内相邻的不同空调控制系统～但应注意空调系统的排风出口和新风进口处可能的交叉污染～并在设计时采取相应的有效处理措施。 新修订药品GMP实施解答,三十六, 1(问:我公司原料药精制间使用高浓度乙醇～送风方式为顶送～原排风采用的是余压阀形式～现按新修订药品GMP要求拟进行改造～请问采取何种排风方式为好～譬如顶送顶排、顶送侧排或其他方式, 答:《药品生产质量管理规范,2010年修订,》并未规定空调系统的送排风 53 第 53 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 口布臵方式～企业应根据原料药车间的工艺平面布局及设备的布局具体情况来决定。同时～厂房的设计还必须符合相关消防安全的要求。 2(问:原料药的留样～其目检观察是否需要检查每个批次,是否需要拆开包装检查,尤其是批次很多的产品,, 答:《药品生产质量管理规范,2010年修订,》第二百二十五条规定～每批药品均应当有留样,如果一批药品分成数次包装～则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品,留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同～原料药的留样如无法采用市售包装形式的～可采用模拟包装,如果不影响留样的包装完整性～保存期间至少应当每年对留样进行一次目检观察。如有异常～应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。 因此～对于原料药而言～每批产品均应留样并进行留样观察。但是～如果包装为不透明包装形式～若无特殊情况～则无需破坏包装进行观察。 3.问:自制工作对照品或标准品的标化方法是采用药典方法吗,能采用除高效液相色谱法外的其他检验方法吗, 答:《药品生产质量管理规范,2010年修订,》第二百二十七条规定～企业如需自制工作标准品或对照品～应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程～每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化。 企业标化工作对照品的方法应能够保证工作标准品的准确性。除此之外～还应确保标准的有效传递～具有溯源性。标化方法可以采用法定药典的方法～也可以采用非药典的方法～但无论采用何种方法～均应满足对专属性、准确性等的基础要求。现在～很多标准品的标化方法均采用高效液相色谱法～但是～也并不排除液相色谱法的标化方法。无论如何～企业应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程～保证工作标准品的准确性和溯源性。 新修订药品GMP实施解答,三十七, 1.问:变更控制一定要把变更分成主要、次要变更吗,能不能不分类或分成2类以上,能否在SOP中规定所有变更都按照同样的审批程序进行管理, 答:通常情况下～变更会进行分类。对变更进行分类有利于提高变更管理的效率。因此～《药品生产质量管理规范,2010年修订,》第二百四十二条规定:企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类,如主要、次要变更,。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学 54 第 54 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 依据。 如果企业结合自己的组织机构和管理防护～对变更分为更多的类别～是完全可以的。但是～分类越多～相对应的变更管理的流程可能就越多～哪一种变更应当按照哪一个流程执行～需要事先严格定义～并严格执行。相反～如果企业对变更不进行分类～则意味着所有的变更都需要按照最严格的流程进行管理。 对变更的分类～需要企业结合自己的实际情况进行设计。通常情况下～分成主要和次要两类进行管理效率比较高～但无论是分成两类～还是多个类别～或者不分类～企业都应当建立相应的变更管理操作规程～规定变更的申请、评估、审核、批准和实施进而评估其对产品质量的潜在影响。 2.问:口服制剂,如软胶囊,、软膏,外用,改变辅料供应商～除做三批小样评估～三批验证外～是否还需要进行长期稳定性试验和加速稳定性试验, 答:《药品生产质量管理规范,2010年修订,》第二百四十四条规定～改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时～还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期～则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 应当说～改变辅料供应商这个问题过于笼统。不同的辅料在制剂中所起到的作用是不同的～有些辅料直接影响到药效和释放速度～如:胶囊剂中有改变流动性的辅料、有控制释放度的辅料,软膏中部分辅料会使油相和水相的互溶度影响到乳化效果～而有些辅料则可能对产品质量基本没有什么影响。所以～对于影响产品质量程度不同的辅料变更供应商后～企业所需做的确保产品质量的工作也不尽相同。这也是为什么药品GMP规定～改变主要物料供应商的～需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。 问题中～企业对于所有辅料供应商变更都进行了工艺验证～但在是否进行稳定性考察时却产生了疑问。最初至少三个批次的药品质量进行评估是基本要求～企业对于产品处方和工艺的理解～以及变更前的充分评估和风险控制决定了企业在变更实施后是否需要对变更后的药品进行稳定性考察。 3.问:化学原料药生产工艺变更～经过三个生产批次完成了工艺验证并进行了持续稳定性考察～表明不影响产品质量～是否需要经药监部门批准或备案, 答:企业应当根据“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”的要求评估变更的级别～并按要求完成相关研究～无论最终判断是否影响产品质量～均应按照《药品注册 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》等相关法律法规来判断并执行相应变更是否需要经药品监管部门批准或备案后方可实施。 4(问:我公司作为原料药生产企业～有些原料药质量标准中的性状项有溶 55 第 55 页 共 56 页 新修订药品GMP实施解答 解性方面的描述～公司还必须每批检查溶解性吗, 答:《药品生产质量管理规范,2010年修订,》第二百二十三条规定:企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。 原料药,产品,质量标准中的性状项有溶解性方面的描述～说明该原料药的溶解性可能受到工艺或所用辅料的影响～并且～产品的溶解度可能直接影响到制剂的生产进而可能影响制剂的生物利用度。所以～作为原料药生产企业～所生产的每批原料药产品均应当按照注册标准的方法进行全项检验。 56 第 56 页 共 56 页