肝脏的神经分布及其功能

肝脏的神经分布及其功能 肝脏的神经分布及其功能 ? 前沿与进展?FrontandAdvance? 肝脏的神经分布及其功能 闫兵李泽信综述张永久冯德元审校 兰州军区乌鲁木齐总医院普外科(新疆乌鲁木齐830000) 【关?词l肝?交感神经系统?副交感神经系统 【中霸分类号】R322.47 【文献标识码】A 【文章铺号】1009-9905(2006)03-0135_o3 肝脏接受交感与副交感神经的双重支配,肝脏神经支配 的广泛性和重要性已毋庸置疑【1],但对肝脏的神经分布及其 功能的研究尚没有足够的重视和更深入的探讨,现就这一领 域近年来的研究现状作一综述. 1肝周神经的分布 肝脏与神经的联系是通过两侧胸7,9交感神经发出分 支及延髓发出左右两侧迷走神经(副交感神经)并形成分支 而实现的,此外还有右侧膈神经的分支].在人的肝十二指 肠韧带内可见蔓状的神经丛,并可分为肝前丛与肝后丛.前 丛由左右腹腔神经节和左迷走神经分支组成,包括胆囊管, 胆囊和胆胰一胆总管分支,其在肝动脉周围形成鞘,并沿肝动 脉进入肝脏;后丛由右腹腔神经节和右迷走神经分支组成, 主要沿肝外胆管和门静脉分布,有分支与前丛神经分支相沟 通.右膈神经的感觉纤维分布于冠状韧带,镰状韧带及附近 的肝包膜内口],尚有部分纤维与肝前后丛结合,随肝丛的纤 维分布到肝内外的胆道系统;同时也发现有部分神经纤维是 经肝静脉途径进入肝实质的.在某些动物,右膈神经也可能 是肝脏副交感神经的来源.大鼠肝的迷走神经支配则主要 是通过迷走神经在贲门上几毫米处发出的,肝支直接支配, 而不是通过腹腔神经丛[4]. 2肝内神经的分布 夏锋等]用Sevier-Munger改良法染色切片显示人与 大鼠肝脏内具有丰富的神经纤维分布,神经纤维粗细不一, 直径1,5m.其中汇管区的神经纤维分布相对密集,纤维 略增粗,神经纤维与肝动脉,门静脉分支血管紧密伴行.肝 小叶内神经纤维相对于汇管区减少,但仍可见神经纤维与肝 细胞相联系,末梢与细胞靠近.人的肝脏标本中汇管区内的 神经纤维分布与大鼠类似,肝小叶内的神经分布较大鼠稍 多.Stoyanova]同样证实在肝汇管区和肝小叶内有大量的 自主神经纤维存在. 肝内的神经走行伴行与肝动脉和门静脉的分支在血管 外膜形成神经丛,并终止于平滑肌细胞来支配肝脏血管.肝 窦内神经分布的透射电镜观察表明,在Diss间隙和肝实质 细胞间有神经纤维存在,一些还被Sehwann细胞包裹;并发 现神经纤维和肝窦细胞或肝实质细胞有密切的接触,接触的 部位常可见有囊泡,囊泡内有致密的小囊可见.Akiyoshi~] 认为虽然还未发现有膜特化结构在肝星状细胞和肝实质细 胞中,肝星状细胞(又称贮脂细胞或ho细胞)的切迹或肝实 质细胞的这些部位可能是突触的凹陷.Nobin等也报道了 神经纤维和Kupffers细胞的密切接触.交感神经是肝内的 主要神经,其主要分布于汇管区血管周围,尚有神经末梢分 支分布于肝小叶内.Gardemann等l_8证明门静脉周围有大 量的肾上腺素能神经纤维,在肝门门静脉旁的大的神经束中 大部分为肾上腺素能神经,而在门静脉分支及胆管旁却偶能 见到;在肝动脉分支周围也常见到肾上腺素能神经纤维,此 外还发现在人和大鼠的肝动脉周围还有多巴胺能神经分布. 应用神经元特异性烯醇化酶(neuron—specific—endolase,NSE) 与儿茶酚胺合成相关酶的抗体发现6O的无髓鞘轴索供应 肝实质,那些供应脉管系统的神经纤维表现为交感神经.同 样,Feher等应用酪氨酸神经肽(NPY)抗体证实了脉管周围 的含NPY的去甲肾上腺素能神经纤维.Miyazawa等应用 抗S-100蛋白和NSE的抗体证明,肾上腺素能神经存在于 肝窦内神经纤维中.近来Akiyoshi等的研究表明,在人 和大鼠的肝汇管区存在胆碱能神经,其主要定位于肝动脉和 胆小管周围.Amenta等亦证实人肝内有胆碱能的副交感神 经纤维存在,这种纤维存在于肝门神经束并沿着肝窦壁分 布. 许多自主神经包含的不仅仅为经典的神经递质,也包含 一 些调节肽,如酪氨酸神经肽(NPY)和它的C侧链神经肽 (C—PON),降钙素基因相关肽(CGRP),肠血管活性多肽 [作者简介]闫兵(1973一),男,陕西省宝鸡市人,硕士,主治医师,主要从事普外科基 础与临床工作. in403@126.com 中国现代普通外科进展2006年6月第9卷第3期 (VIP),P物质(SP)等在肝内神经中与经典神经递质相共 存m].其中一些肽类可能具有辅神经递质的作用. 3病理状态下肝内神经分布的变化 Ungvary和Donath在结扎胆管后观察了豚鼠肝内神经 分布的继发性变化,证实在肝门部和肝纤维板中的肾上腺素 能和胆碱能纤维均有增多.Honjo和Hasebe报道在人肝硬 化时纤维化区域的有髓神经纤维数量增加,Miyazawa等也 发现慢性活动性肝炎时在正在发展的纤维隔中S-100和 NSE阳性纤维明显增生.进一步的研究表明,在任何病因 引起的肝硬化中肝窦内的神经纤维完全消失,这一结果被 Scoazee应用免疫电镜和神经细胞粘附分子抗体(NCAM)加 以肯定,Kanda等也应用突触素(synaptophysin)抗体实验加 以肯定.KibaE"认为正在发展的肝硬化中神经纤维的降解 可能是肝损伤的最初结果.而在肝硬化时肝实质神经分布 异常可能是门静脉血流异常的原因l1. 最近有关于人类肝移植后肝内神经分布的报道表明,移 植后肝实质内的神经纤维很快即消失,而肝门部的神经纤维 消失速度相对较慢,大约在6周后消失;肝门部神经的恢复 再生最早亦需要在移植后32周,肝实质的神经再生则不能 发生[133. 4肝内神经的调节功能 从以上的资料可见肝脏拥有广泛的神经支配,不仅肝脏 血管受自主神经支配,而且肝实质细胞和非实质细胞如 Kupffers细胞,肝窦内皮细胞和Ito细胞等均受交感神经和 副交感神经的支配.肝自主神经通过其末梢释放的神经 递质来调节肝脏的生长,免疫效应,血液循环及物质代谢等 功能.移植肝因失去自主神经支配而导致上述功能受到影 响l1.Hideyuki等研究认为视上核(SCN)通过多突触的 自主神经通路来调控肝脏的基本生理功能,Stayanova则认 为自主神经系统在肝脏病理生理过程中有着同等重要的调 节作用. 4.1自主神经对肝脏生长的影响肝交感神经末梢释放去 甲肾上腺素(NA)作用于肝细胞a.肾上腺索能受体,启动并 刺激DNA合成,增强肝细胞微环境中的HGF,TGFa,EGF 及其他肝营养因子的促有丝分裂作用;对抗转化生长因子B (TGF-~)对肝细胞的抑制有丝分裂作用.NA还可以引起 C—los,Cmyc等原癌基因的表达,起着有丝分裂启动因子的 作用.此外,肾上腺素能物质尚能激活胰岛素受体及其 功能,因而NA也能增强胰岛素的促生长作用.George 等去肝脏交感神经后发现肝细胞的DNA合成及有丝分 裂受到抑制.目前研究认为,HGF,EGF及胰岛素等肝营养 因子可以阻断肝细胞凋亡,而TGF—B能诱导正常肝细胞及 肝癌细胞的凋亡.交感神经递质能增强以上生长因子的作 用且能对抗TGFB,因而交感神经可能具有抑制肝细胞凋亡 的作用.同时,Harmasakil】也证实了去肝脏交感神经会使 肝细胞凋亡显着增加,并使肝细胞增生减少. Ohtake等2研究发现切断迷走神经肝支将抑制肝再 生.Katsuaki在肝脏部分切除的大鼠见到,切断迷走神经肝 支可使DNA合成暂时发生障碍,使肝再生作用延缓.Mar— tin等【实验发现切断迷走神经肝支会使胰岛素敏感性降 低而产生胰岛素抵抗.由此可见,肝脏失去迷走神经支配会 发生利用胰岛素障碍,可能会使胰岛素促肝细胞生长作用减 弱并加速肝细胞凋亡. 邹小明等研究发现,移植肝部分切除会导致肝再生延缓 及预备能减弱,孟照华等选择性切断大鼠肝左叶自主神经后 发现,该肝叶发生了萎缩及肝叶上的肿瘤细胞大量凋亡.大 量实验显示,肝脏的生长可能是交感与副交感神经的一种协 同作用,涉及到神经和体液等多种因素.交感和副交感神经 相辅相成,虽然在再生早期或全过程中两种神经调控作用的 重要性大小尚难定论,但在这一组成中去除其中一种都将不 利于肝脏的生长而造成不良的影响. 4.2自主神经对肝脏免疫效应的影响研究表明,在体内 交感神经的活动主要起抑制免疫效应的作用.近年Neuhu ber等.研究显示,肝内多种免疫细胞受神经支配,自主神 经系统调节着肝脏的免疫功能,肽能初级传人纤维能加重免 疫性肝损伤,而肾上腺素能交感神经则能减轻这种损伤. Coughlin和Ohtake研究显示.肝的再生与其免疫活性呈负 相关,所以去除肝脏交感神经后,可能通过增强肝脏的免疫 活性来抑制其生长,至于迷走神经切断后抑制其再生的机制 是否有免疫效应增强的参与尚未可知.此外,移植肝因失去 交感神经支配可能会使其免疫效应增强而加剧移植后的排 斥反应,排斥反应的发生或加剧必然导致肝细胞凋亡的增 加.. 4.3自主神经对肝脏血液循环的影响KurosawaL2研究 发现,刺激肝脏交感神经会引起肝血流量明显下降,而去交 感神经后肝脏总血流量却无明显变化.但后者肝动脉和门 静脉间的血流平衡发生了明显变化,肝动脉血流量显着增 加,门静脉血流量显着减少.同时发现,刺激大鼠迷走神 经对肝血流量无明显影响;切断支配肝脏的迷走神经,大鼠 的肝脏血流量仍无变化,提示迷走神经对肝血流量无张力性 影响.然而,大鼠肝脏完全去神经20min,肝脏的微循环灌 注量明显减少,其具体机制未明l2. 目前通过多种肝移植动物模型研究发现,移植肝也因失 去自主神经支配而发生微循环障碍1.辅助性部分原位肝 移植(APOIT)术后移植肝可能更易发生微循环障碍而使移 植肝门静脉血流减少_2,并导致移植肝缺血及门静脉中肝 营养因子相应减少,引起肝细胞凋亡增多和增生减少. 4.4自主神经对肝脏物质代谢的影响Parfenova认为, 门静脉及肝内的感受器能够感受血中的氨基酸,葡萄糖,胰 岛素,胰高血糖素,离子浓度及渗透压的变化,并通过肝迷走 神经将肝代谢信号传递给下丘脑和大脑皮层网络结构,从而 反馈调节肝脏的物质代谢.研究发现,去除肝交感神经纤维 可降低肝脏胆固醇的合成,而损伤副交感神经却可以促进肝 脏胆固醇的合成;选择性切断肝迷走神经可失去酪氨酸氨基 转移酶的昼夜节律性,并降低肝内细胞色素P450的含量. 进食后门静脉及肝内血糖浓度增高,通过迷走神经的反射调 节使肝脏摄取葡萄糖增加,肝糖原合成能力增强;迷走神经 肝支被切断后,葡萄糖代谢的调节能力显着减弱[z93. Dubovaia[..j报道,迷走神经切断术能有效的抑制或延迟二 乙基亚硝类致癌物导致肝癌的发生,其机制是迷走神经切断 闫兵,等.肝脏的神经分布及其功能 后通过降低肝内6一磷酸葡萄糖,三磷酸腺苷及谷丙转肽 酶而发挥其抑制作用的. 5问题与展望 肝脏神经支配的研究虽已取得了一些初步的成果,但对 神经的分布和功能仍还有待于更进一步的研究.特别是对 肝脏有无神经支配对肝脏生理和病理的影响知之甚少;例 如,APOLT中两肝功能竞争的发生是否与移植肝失自主神 经支配导致肝细胞增殖与凋亡的失衡有关,至今无人探讨. 该领域的深人研究对肝脏的功能,肝脏的病理生理认识,乃 至肝脏疾病的内科治疗和外科手术都必将产生重大的影响. 参考文献 [1]TimmermansJP,GeertsA.Nervesinlivers:superfluousstruc tures?Aspecialissueoftheanatomicalrecordupdatingour viewsonhepaticinnervationEJ].AnatRecBNewAnat,2005, 282(1):4. E23张培林主编.神经解剖学[M].北京:人民卫生出版社,1998.143— 163. [3]NatsisK,ParaskevasG,PapaziogasB,eta1."Pesanserinus"of therightphrenicnerveinnervatingtheserousmembraneofthe liver:acasereport(anatomicalstudy)[J].Morphologie,2004,88 (283):203—205. [4]ShimazuT.Progressandperspectiveinneuro—hepatology.In: ShimazuT.Liverinnervation[M].JohnLibbey,1996.57. [53夏锋,何振平,王晓丽,等.大鼠肝脏内神经分布的形态学观察 [J].第三军医大学,2003,25(22):2025—2028. 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