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第28章 成人运动神经元病 (海外修).doc

第28章 成人运动神经元病 (海外修)

劈腿de年代谁相信真爱
2019-06-14 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《第28章 成人运动神经元病 (海外修)doc》,可适用于医药卫生领域

第章成人运动神经元病介绍普遍认为成人运动神经元病(adultmotorneurondiseaseMND)是肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosisALS)的同义词。在美国ALS泛指成年期发病的运动神经元病所有类型也特指成人运动神经元病最常见的发病类型散发性获得性肌萎缩性侧索硬化症。在英国则相反成人运动神经元病通常是指肌萎缩性侧索硬化症所有类型。实际上成人运动神经元病是一组疾病包括肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症(primarylateralsclerosisPLS)、进行性肌萎缩症(progressivemuscularatrophyPMA)、进行性延髓麻痹(progressivebulbarpalsyPBP)、成人发病型进行性脊髓性肌萎缩(spinalmuscularatrophySMA)以及X连锁隐性脊髓延髓肌萎缩症(spinobulbarmuscularatrophySBMA)。单纯上位运动神经元病症状被称为原发性侧索硬化症单纯延髓病症表现可被称为进行性延髓麻痹,单纯下位运动神经元病症表现被称为进行性肌萎缩症。原发性侧索硬化症、进行性延髓麻痹、进行性肌萎缩症所表现出来的症状是否为肌萎缩性侧索硬化症的特有症状还是仅为肌萎缩性侧索硬化症临床表现的一部分仍有争议。见图曾有报道原发性侧索硬化症具有良性病程的表现和常染色体显性遗传特点。肌萎缩性侧索硬化症亦称为LouGehrig病因美国著名的棒球选手LouGehrig曾患此病而得名。年肯尼迪首次描述了X连锁隐性脊髓延髓肌萎缩症因此X连锁隐性脊延髓肌萎缩症也称为肯尼迪(Kennedy)病。图原著页本章为准确描述成人运动神经元病将用肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、进行性肌萎缩症、进行性延髓麻痹、成人发病型进行性脊髓性肌萎缩和X连锁隐性脊髓延髓肌萎缩症等术语。在成人中肌萎缩性侧索硬化症远比其他病更常见。本章将重点阐述肌萎缩性侧索硬化症的流行病学、遗传学和诊断方法。肌萎缩性侧索硬化症的电生理学诊断方法、药物治疗和康复治疗措施其大部分皆可适用于成人运动神经元病的任何一种类型。概述肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症是进展迅速的神经肌肉疾病同时累及上、下运动神经元引起肌痉挛、弥漫性肌萎缩和肌无力等症状。绝大多数ALS病例具有后天性和偶发性。约为家族性肌萎缩性侧索硬化症(familiala突变位点上SMN的拷贝数量越多SMA的临床症状越轻。但相同的SMN拷贝数量SMA表型和疾病的严重程度却有所不同因此不能仅以SMN拷贝数量来预测SMA严重程度。SMN蛋白广泛存在于身体的很多组织中目前对其功能尚未完全了解。SBMN(Kennedy病)遗传学SBMA是一种遗传性疾病好发于成人选择性侵犯下位运动神经元发生退变而引起延髓、颜面部和肢体肌无力、肌肉萎缩。临床症状类似于ALS但不同的是ALS均累及上、下运动神经元退变而SBMN仅累及下运动神经元退变。另一引人注目的是Onuf’s核为雄激素敏感性脊柱脊髓运动神经元核它在SBMA中发生退变与ALS发病无关。SBMA典型临床表现与脊神经后根神经节的感觉神经元核的退变有关常出现于运动功能障碍之前。除神经系统症状外SBMA患者还表现出一系列雄激素不敏感综合征的特异指征睾丸萎缩、生育力低下、男性乳房发育、雄激素水平增高等。SBMA和基因突变有关雄激素受体基因第一个外显子三核苷酸CAG拷贝序列重复扩展。健康个体CAG三核苷酸序列一般重复而受累个体CAG三核苷酸序列至少重复次。SBMA有不同的临床表现而表型表达与CAG拷贝重复无关。这与肌强直性肌营养不良和弱X综合征相反三核苷酸拷贝数量直接与疾病的严重程度有关。目前常规血清学试验(DNA分析)可用于诊断SMA和SBMA。无家族史和无男性乳房发育的患者中也发生SBMA因此ALS临床表现的所有男患者均应进行SBMA鉴别诊断。据统计儿童中SMAII、III型患病率高达万分之一般人群中万分之成人SMA和SBMA中则非常罕见。MND诊断评价ALS和其它成人MND诊断主要采用排除法。通过病史与体检筛查MND临床症状和体征然后进行MND鉴别诊断以排除类似MND病例。已知只有在FALS患者中可检测到可溶性超氧化物歧化酶(SOD)突变基因如果在Kennedy病和少数成人SMA病例中检测到SMN突变基因就可确定其诊断。大多数ALS以及其变异型PMA和PLS应采用电生理检查手段、化验检查、神经影像学方法极个别患者需要通过肌肉活检来鉴别以排除其它疾病诊断。最后便用EI标准来评估ALS诊断的正确性。临床表现ALS患者以局部肌无力为主诉的占少数患者主诉全身肌无力或痉挛极个别患者表现为全身肌束震颤或呼吸衰竭。病变可发生在大脑和脑干的任何一个运动元所在的部位上。见图。大多数ALS患者出现明显的肌束震颤症状。良性肌束震颤综合征亦以肌束震颤为主诉但其神经系统检查是正常的且病情不再进展。ALS可在运动神经系统支配的任何一个部位出现临床症状。图原著页图世界神经病学协会ElEscorial关于ALS诊断修订标准疑为MND应详细了解患者的家族史进行全面的体格检查和神经系统检查。通过神经系统的检查可发现上运动神经元和下运动神经元异常表现。MND患者的精神状态、非运动神经元颅神经功能、感觉功能检查、小脑功能检查是正常的。MND症状相当隐匿进展缓慢亦出现罕见的运动功能障碍模式。功能障碍表现最初可不明显但实际动作的能力下降。著名棒球运动员LouGehrig就是一个例子人们发现他身患MND后他的棒球实力经过年的职业生涯才明显下降(图)。上运动神经元受累患者常出现四肢活动不灵或四肢僵硬的症状。肌无力为前庭脊髓束和网状脊髓束失去脑干对它的控制而引起痉挛所致。尽管下运动神经元受累发生肌肉萎缩但因存在异常反射的扩散、肌阵挛以及短促反射检查时可出现肌痉挛和反射亢进。过去病理反射是诊断MND的金标准如Babinski征、Hoffman征、下颌反射等。足趾伸肌瘫痪患者引出Babinski征时伴有阔筋膜张肌的收缩其诊断价值同趾伸肌伸展试验一样重要。有学者认为在诊断MND方面角膜下颌反射可能比延髓下颌病理反射更具有敏感性和特异性。图ALS病变的大脑和脑干区域图 ALS大脑和脑干病变区域患者下运动神经元受累通常以肌无力表现为主诉。另外还可伴有肌萎缩、肌束震颤、痛性肌痉挛等症状。痛性肌痉挛发生在大腿、手臂和腹部等任何部位。腹部或其它躯干痛性肌痉挛是诊断ALS的重要线索。可出现肌无力、肌萎缩、肌张力增高、肌束震颤等症状。很多神经肌肉疾病中均可发生颈软症状ALS肌无力患者中也常出现颈软症状出现颈软的两个最常见的原因为ALS和重症肌无力。大小鱼际肌常先发生肌萎缩。肌束震颤虽不是诊断ALS的必要条件但在无任何临床指征时应先考虑到可能是ALS。最近的研究认为近ALS患者首先出现大腿无力症状继而出现手部肌无力和延髓支配肌群无力最后是全身无力。极少发生单纯呼吸肌无力症状。图见原著页图LouGehrig患病后年职业生涯中的棒球能力延髓肌无力的症状和体征包括构音障碍、吞咽障碍、垂涎和误吸。这些症状和体征是因上运动神经元或下运动神经元功能异常(受损)累及延髓支配的肌肉而致。上运动神经元受累所致痉挛性构音障碍指征为声音发紧和语塞、语速减慢、声音低沉、辅音发音模糊、元音失真、音调间断等。下运动神经元功能异常(受损)所致弛缓性构音障碍表现为说话带有鼻音或鼻漏音音调和说话抑扬顿挫失去变化词句不正常地缩短伴有吸气声。主诉有咀嚼困难和吞咽困难、鼻返流、饮水呛咳均提示为构音障碍。查体中以下试验可评估面部和延髓支配肌群的功能:瞬目反应、鼓腮、吹哨张口闭唇多音节发音如“puh”“kuh”“tuh”和“ah”。检查肌束震颤、肌萎缩应包括舌肌的肌力和活动度。(舌部的检查应包括肌束震颤、肌萎缩、肌力和活动度。筛查上运动神经元功能异常(受损)时应进行咽反射和下颌反射检查。假延髓病是假性延髓麻痹的一种症状是指皮质脊髓束(皮质延髓束)运动神经元受损引起上运动神经元的一系列临床症候群。患者发生与情绪无关的强笑、强哭。边缘系统失去对运动抑制的控制导致假性延髓病有时亦称为“情感失禁”。患者呼吸衰竭最早出现的体征是夜间睡眠欠佳、易醒、晨起头痛、白天疲倦、失眠(思睡)、梦魇和端坐呼吸等。其他体征有叹气、咳嗽无力和咳痰困难、呼吸肌无力等。继而出现呼吸功能异常劳力性呼吸困难、气喘、反常呼吸、进食时呼吸困难、浅快呼吸、明显的呼吸肌副肌收缩、鼻翼扇动等。进而进展为呼吸衰竭红细胞压积升高、血清氯化物下降、呼吸性酸中毒伴有代偿性代谢碱中毒以及高血压、肺心病等。ALS常发生恶病质、疲劳、神经肌肉等不适症状和体征。“ALS恶病质”是指部分患者体重减轻的一种现象其因是肌肉萎缩和能量摄取过度减少。由于基础代谢率加速消耗皮下脂肪和腹膜脂肪。个月之内ALS恶病质患者体重减轻以上。由于再生神经末端突触处神经肌肉接头传导阻滞及兴奋收缩偶联缺失的双重原因ALS患者出现严重的肌肉疲劳感。应注意骨折或扭伤经久不愈的患者。患者常因无力而摔倒或受伤(如踝关节扭伤)后恢复较差这类患者运动功能的恢复可能达不到受伤前的水平。其它常见的骨骼肌肉症状包括颈背痛、肩周炎致肩痛、屈肘和踝趾屈肌挛缩和爪形手等。患者长期不运动骨密度下降继发骨质疏松性骨折或应力性骨折。ALS进展患者可出现一些罕见症状和体征如感觉减退、自主神经功能障碍和直肠膀胱功能障碍、眼外肌麻痹、压力性褥疮和重度痴呆等。ALS患者表现为完全的运动功能障碍但部分患者感觉异常可能与神经受压或压迫性神经炎有关也有报道体感诱发电位和感觉定量试验检测出亚临床功能异常。鉴别诊断采集病史和体格检查后医生可指导患者接受进一步的诊断性试验。主要以下运动神经元、上运动神经元、延髓或上、下运动神经元混合型的临床表现作为鉴别诊断依据。ElEscorial标准为保证选到病情类似患者进行ALS临床试验年世界神经病学联盟制定了诊断ALS的EIEscorial标准。最近大多数的临床试验都采用这一标准来招募患者。年对此标准进行了修订提高了诊断的灵敏性和准确性。该标准将ALS诊断划分为个级别:确定、很可能、实验室可能、可能、可疑。换言之将运动系统划分为四个区域:延髓、颈、胸、腰骶每个区域必须存在上运动神经元和下运动神经元的临床病理表现。根据上下运动神经元症状出现的区域来明确诊断级别。图概括了五个诊断级别。肌无力、肌肉萎缩和肌束震颤为下运动神经元受累的诊断依据。病理反射阳性、肌阵挛、假性延髓麻痹是上运动神经元受累的诊断依据。电生理学检查可确定下运动神经元在受累区域和未受累区域的功能异常表现。神经影像学和临床实验学手段有助于ALS的鉴别诊断。电生理学诊断试验MND有SMA、Kennedy病、PMA、SALS和FALS等不同类型所有类型具有一般的电生理学特点每一种类型在疾病进展不同期具有各自的特点。MND电生理学的一般特点包括感觉神经传导速度(nerveconductionstudiesNCS)正常、疾病不同时期动作电位波幅正常或降低、末端潜伏期正常运动神经传导速度正常。然而因快速传导纤维明显受损导致运动神经动作电位幅度明显下降传导速度也可下降至正常低限的。针电极试验(needleelectrodeexaminationNEE)显示电位募集减少运动神经单位动作电位幅度(motorunitactionpotentialsMUAPs)正常或增大伴或不伴有某些疾病病程特有的重塑证据以及发生异常自发电位包括正锐波、纤颤电位、束颤电位、复杂性重复放电(complexrepetitivedischargesCRDs)等。MND不同类型具有不同的自发性电位表现形式。脊柱肌肉萎缩常染色体隐性遗传SMAsI–IV的电生理学特点是由脊髓前角细胞退变程度和病程阶段所决定。所有类型SMA中NCS感觉是正常的。复合动作电位(CompoundmotoractionpotentialsCMAPs)随着肌萎缩程度而下降。由于运动元轴突广泛损害SMAI型远动传导速度异常缓慢。SMAI型中MUAPs丢失程度最大。只有一小部分MUAPs快速激活。神经再支配的恢复无法代偿前角细胞的受累程度因此常见到低波幅MUAPs。因肌纤维退化肌源性疾病亦可见到低波幅、多相性、运动单元电位时限缩短。其他类型SMA中见到MUAPs大波幅(或mV)是因为每个运动单元随着运动单元重塑过程而其支配纤维数量增加的结果。这些大波幅运动单元也随持续时间的增加而趋于多相化变化。发生重塑证据为卫星电位的出现。在部分患有SMAII的老年患者中亦可见到MUAPs其病因尚不清楚。NEE在SMAI患者中在脊柱旁的许多肌肉中可见到纤颤电位和正锐波扩散传播。纤颤电位和正锐波普遍存在于SMA慢性期患者中随着年龄增加其出现频率也增加。CRDs常见于SMAII和SMAIII中束颤电位较I型更为常见。Kennedy病NCS远动功能异常类似于MND其他类型。一般来说患者虽无感觉异常但常见感觉神经动作电位(sensorynerveactionpotentialSNAP)缺失或减少。NEE表现为MUAPs波幅增大波幅时限和病程相一致。检查的所有肌肉中纤颤电位和正锐波表现明显。束颤电位则在肢体、面部和舌部肌肉中多见。成人非遗传性MND长期以来Lambert标准作为ALS肌电图诊断的标准。以下四种情况可明确ALS的诊断。(a)将头部视为一个肢体五个肢体中三个肢体出现正锐波和或纤颤电位。一个肢体受累至少有两块由不同周围神经和神经根支配的肌肉去神经支配。(b)正常感觉NCS。(c)正常运动传导检测若CMAP波幅极低传导速度可下降至正常下限的。(d)针电极试验中MUAPs募集电位减少。最近Cornblath等研究了名ALS患者尽管CMAPs动作电位波幅降低但其末端潜伏期和F波潜伏期不超过正常上限的运动传导速度不会下降到正常下限的。PMA的EDX在ALS中是完全一致的需根据体格检查是否存在上运动神经元表现进行鉴别诊断。PLS中EDX检查是正常的PBP中仅头部和颈部的肌肉去神经支配。EI与Lambert’s标准在EDX诊断上略有不同EI标准较广。EI修订标准根据EDX将临床可疑ALS诊断为很可能ALS使更多的患者参与到临床试验中通过临床试验明确或许是ALS或者很可能是ALS。EIEscorial标准中EDX强调四个脊髓区域(延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓)中必须在两个区域支配的肌肉群发现去神经支配时才能确诊为ALS。颈髓或腰骶髓区域至少由不同的神经根和周围神经所支配的两块肌肉发生EMG变化延髓和胸髓一块肌肉发生EMG变化即可明确诊断为ALS。因此如果患者左臂和胸椎旁肌肉去神经支配因仅涉及到一个肢体符合EI标准却不符合Lambert标准。舌和双臂肌肉去神经支配因涉及到三个肢体和两个区域(延髓和颈髓)因此符合Lambert标准和EI标准。ALS进展初期不少临床疑似ALS患者不符合EDX诊断标准而几个月后病情变化的部分患者符合EDX诊断标准。ALS患者的NCS主要以CMAP波幅下降为特点。快速传导轴突受损使运动传导速度轻度降低和F波潜伏期延长。很多患者出现有趣的“劈手”现象即桡侧CAMP波幅较尺侧明显下降。拇短展肌和第一背侧骨间肌的CAMP明显低于小指展肌。偶而多病灶运动神经元病伴有传导阻滞时被误诊为ALS因此应观察两个以上刺激位点来评估以排除传导阻滞。电针刺激腕部、肘下、肘上、腋窝和锁骨上窝易出现尺神经CAMP波幅。上肢上运动神经元受损时正常情况下无H反射的肌肉中可引出H反射。极少数患者出现SNAP异常皮肤交感神经反应缺失提示涉及到自主神经系统。用Hz频率电针反复刺激眼睛CMAP逐渐降低类似重症肌无力表现。病程进展迅速的患者肌肉中以及肌束震颤的肌肉中可检测到CMAP下降。NEE在疑似ALS的病例中是EDX最重要的部分。大多数ALS患者可出现束颤电位但并非是诊断的必须标准仅以某一个肢体或区域束颤电位的发生来评估为下运动神经元受损是不充分的。束颤电位伴有其它症状才具有诊断意义束颤电位合并纤颤电位、正锐波、动作电位募集或MAP改变才是ALS病理表现。进展型ALS患者大多数肌肉纤颤电位和正锐波明显但病程早期是散发的。偶见ALS患者有CRDs、二联和三联但不是ALS典型的EDX标准。疑似ALS的患者要用针极检查胸椎旁肌肉群电位情况因为胸椎和颈和腰椎管不同一般没有椎管狭窄病变。可帮助鉴别诊断。这样采用EI标准只要胸和颈椎旁、或者胸和腰椎旁肌肉群发现去神经支配电位病理改变就可明确诊断无需对患者进行舌面部的肌肉检查以减少患者不适感。尽管束颤电位和舌部去神经支配被认为是可能ALS的特异性表现但无延髓肌受累表现的患者中很少出现这种现象。如果疾病进展相对缓慢MUAP波幅和持续时间(时限)升高一旦病情进展非常迅速去神经支配速度超过神经修复速度MUAP波幅停止升高。纤颤电位和束颤电位密度和分布与ALS病程和预后无相关一经诊断明确EDX系列检查对检测进程失去了意义。神经生理学家开始探索应用经颅磁刺激来判定上运动神经元功能异常。该技术可发现上运动神经元功能异常但缺乏敏感性和特异性尚处于试验阶段。上运动神经元功能异常包括运动诱发电位波幅明显低于同一块肌肉的CMAP中枢运动神经元传导时间延长MEP阈值降低。无症状的病程早期和进展期运动诱发电位(motorevokedpotentialMEP)阈值均增高个别肌肉皮层代表区变小。神经影像学应用影像学研究手段可进行鉴别诊断磁共振成像(MagneticresonanceimagingMRI)为诊断ALS主要方法。对所有患者颈椎进行MRI检查以排除脊髓压迫、脊髓中央空洞病变其它脊髓病变。根据出现症状的特殊部位来确定扫描脊髓的范围。PMA型患者应进行脊髓区域MRI以寻找转移病灶。延髓表现为主的患者行头部MRI来鉴别诊断脑卒中、肿瘤、延髓空洞症等疾病。明确诊断ALS不能依赖于MRI但部分ALS患者MRI检查结果有异常的报道。个别患者出现脊髓和大脑运动皮层明显萎缩。部分上运动神经元症状明显的年轻患者中可见皮质脊髓束T相变化。实验室评估和其它诊断性试验大多数的医院对所有疑似ALS的患者进行常规实验室检查评估患者的一般状况筛查治疗患者。采集病史和体格检查后再行专业评估。当伴有PMA、PLS、PBP表型时应进行其它的诊断性试验。MND家族史者应行FALS遗传试验检查。ALS临床试验药物的临床试验对新药物开发具有重要的作用。着手开始药物试验研究之前选择适当的试验方法非常重要。药物剂量的确定、被检测的结果和药物的治疗时间对新药是否具有有效性起着决定性的作用均以大量的临床前期实验数据为依据。缺乏临床前期实验数据药物临床试验告以失败试验结果药物无疗效甚至很可能给患者带来不该出现的副作用。近年来关于ALS致病机理出现了多种学说激发了人们研发缓解此病药物新目标。目前认为ALS发病与线粒体异常、谷氨酸毒性、蛋白重叠、小神经胶质细胞的活性有关。根据不同的发病机理开发出不同作用机制的药物。新药物的针对性研发试验中重新评估现有的药物发现了其它新的药物作用。最近国家神经疾病和脑卒中机构(theNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokeNINDS)和肌萎缩侧索硬化协会(theAmyotrophicLateralSclerosisAssociationALSA)的共同的努力下用种不同的分析方法筛选出了多种药物明确了他们对神经变性不同方面的功效。虽然尚未公开所有的研究结果但个别实验室已经采用这种筛查方法进一步进行药物研发其中头孢三嗪已于年最早投入临床试验。迄今为止至少已有几种药物应用于人体试验或将应用于人体试验。以上所有的药物对神经变性的不同过程起着不同的作用。假设前期动物试验中确定了药物的最大耐受剂量(maximumtolerateddoseMTD)以及不同药物剂量对疾病不同发病机制产生的不同疗效即恰当地在最初的临床研究中制定药物的用药范围。ALS前期研究在这一方面没有明确的结果许多药物的前期研究都未确定药物的最大耐受剂量。曾有过肌肉素和塞来考昔的药效为阴性的报道因不了解这二种药物的MDT较高剂量肌肉素或塞来考昔是否有效令人质疑。一些研究曾试图对近似MDT的药效进行分析但尚未进行药物的小剂量药效研究。已证实ALS患者用托吡酯mg日治疗病情进展较安慰剂组迅速最近对米诺环素试验也有类似结果的报道。ALS的药物临床试验对我们提出了一些不寻常的挑战。不同药物剂量对疾病的活性标志物(如CD计量或HIV病毒载量)的影响是不同的由此可制定出三期临床试验中的药物剂量。可是我们尚未发现ALS的这种标志物要精确计量此药的药效则须以大量的三期试验结果为依据。因此ALS二期和三期试验阶段界限经常变得模糊不定经常二期临床试验之后即可明确药物剂量因此多剂量药物评估设计显得非常重要。可是ALS二期临床试验经常不能确定药物剂量虽确定了药物剂量范围但所获得的临床疗效的研究结果不充分。例如二期临床试验研究托吡酯mg日的药物剂量虽对死亡率无显著影响结果却发现治疗组患者体重较对照组患者下降了磅而且运动功能和呼吸功能较差。托吡酯副作用的评估研究中了解到这一剂量对患者是难以接受的研究结果报道这一剂量可能对患者易造成体重下降和其他事件发生。结果测量既然目前无组织依赖的生物示踪剂确定药物对ALS的疗效评估药物的临床药效则需要测定疾病不同方面的数据为依据。目前生存率仍然是ALS药物试验的金标准。临床上测定生存率很有意义可以直接得到。也有一些尝试其他的衡量指标。但是生存率受许多干预手段影响这些干预手段在疾病的隐匿进程中的变化是不清楚的。摄入高热量的营养和早期使用经皮内镜胃造口术(percutaneousendoscopicgastrostomyPEG)明显延长生命。非侵袭性正压呼吸支持(noninvasivepositivepressureventilationNIPPV)方面的研究较少可能也延长生命。社区的对照研究表明除以上的干预手段外多学科临床护理延长患者生存率。由于这些干涉手段不能统一应用于所有的临床试验中这些干预因素混淆以生存率为依据的研究结果。很多试验以治疗变量为依据进行了层析研究但临床药物试验中层化现象降低了药物其它重要疗效。MND药理学措施利鲁唑利鲁唑(氨基氨硫脲)在临床应用了年余但仍然是美国食品和药物管理(FoodandDrugAdministrationFDA)机构批准的唯一缓解ALS病程进展的药物。利鲁唑的药理学机制包括干扰N甲基D天冬氨酸受体(NmethyldaspartateNMDA)的介导反应、稳定电压依赖性钠通道失活、抑制突触终端谷氨酸盐释放、激活谷氨酸盐摄入。已证实利鲁唑在运动神经元培养基和SODGA转基因小鼠模型中起着神经保护作用。最近Cochrane数据库进行的个随机对照研究分析认为利鲁唑mg日可延长患者生存中值个月。虽然美国神经协会指南建议利鲁唑可用于非呼吸障碍ALS患者中但是ALS护理数据库中不用这种药物治疗的有最主要是因为此药的费用过于昂贵。患者对药物耐受最常见的副作用为无力、呕吐、血清丙氨酸氨基转移酶增高。治疗期间应监测患者的肝功能。过去的年中已对多种药物进行了二期和三期临床试验其它的临床试验正在进行中。迄今为止没有一种药物试验能够提供足够的药效结果而获FDA批准。下面简单讨论一部分药物和临床试验。实验性治疗和临床试验生长因子生长因子为一个大的内源性多肽异种群具有不同的生理活性包括细胞信号传导、细胞生长和分化、血管形成炎性调节抗细胞凋亡作用。迄今为止生长因子的临床试验非常令人失望。北美多中心临床试验对皮下重组人类胰岛素样生长因子(rhIGFormyotrophin)进行个月的治疗研究从AppelALS评定量表的指数中证实患者的病情恶化缓慢但这一结果与欧洲类似临床试验研究结果不一致统计学上无显著意义。年CochranDatabaseReview得出结论至今为止尚无充分证据证明rhIGF治疗ALS的有效性的。最近完成的临床试验研究结果待定。神经营养因子包括大脑衍生神经元营养因子(brainderivedneurotrophicfactorBDNF)、睫状节神经细胞营养因子(ciliaryneurotrophicfactorCNTF)、神经胶质细胞衍生神经营养因子(glialcellline–derivedneurotrophicfactorGDNF)、口服类神经营养活性的扎利罗登临床试验证明它们对人体没有益处。血管内皮生长因子(VascularendothelialgrowthfactorVEGF)、促红细胞生成素(erythropoietinEPO)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactorHGF)在体外使转基因ALS啮鼠动物模型的研究可是神经元退变缓慢延长其生存率但迄今为止没有人类试验方面的研究报道。抗兴奋性细胞毒素和谷氨酸降低国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealthNIH)赞助的高流通量药物筛选项目鉴定头孢菌素类抗生素可能具有潜在的延缓ALS病程进展治疗作用。头孢曲松可提高谷氨酸运载体(astroglialglutamatetransporterGLT)和在大脑的表达以及其生物化学和功能活性缓解神经元丧失和肌力降低提高小鼠生存率。它以神经元侵入和长半衰期为著不需要进一步的安全性临床试验。多中心临床试验正在进行中。美金刚是NMDA非竞争性受体拮抗剂保护神经元在体外拮抗NMDA或谷氨酸激活的毒性。它显著延缓SODGA小鼠的疾病进程增加了寿命。已完成药物安全性研究正招募患者进行有效试验研究。N乙酰α连锁酸性二肽酶(NacetylatedalinkedacidicdipeptidaseNAALADase)抑制剂可降低细胞外兴奋性谷氨酸的毒性增加N乙酰谷氨酸(NacetylaspartylglutamateNAAG)活性提高神经保护作用。谷氨酸羧肽酶(glutamatecarboxypeptidaseGCP)II选择性抑制剂在脑卒中、ALS、神经病模型中证明有疗效。GCPII抑制剂对神经有保护作用选择性地诱导有细胞兴奋毒性谷氨酸盐释放具有较小的副作用。一期临床试验表明GCPII抑制剂对健康志愿者和糖尿病患者是安全的并容易耐受。ONO是丙戊酸盐同源对映结构体可恢复扰乱的星形胶质细胞的功能。二期临床试验亚型分析表明它可延缓较短病程患者的呼吸功能继续恶化。丙戊酸盐的三期临床试验已经完成招募工作。他仑帕奈是一种非竞争性α氨基羟基甲基异噁唑丙酸盐(αaminohydroxylmethylisoxazolepropionateAMPA)调节剂可通过血脑屏障延长SODGA小鼠的生存率。名ALS患者为期个月的二期临床试验研究发现ALS功能量表评定(ALSfunctionalratingscaleALSFRS)和神经肌肉定量检查评定量表(tuftsquantitativeneuromuscularexamTQNE)中他仑帕奈的分数以缓慢的速度下降。抗细胞凋亡和抗炎他莫昔芬通过抑制蛋白激酶C而缓解ALS患者脊髓的炎症。病毒诱导小鼠ALS模型的小样本药物研究表明他莫昔芬延长小鼠的生存率。米诺环素为四环素类抗生素通过抑制半胱天冬酶活性减少运动神经元细胞的死亡降低谷氨酸诱导的小胶质细胞的活性。米诺环素可延长Huntington病和FALS小鼠的生存率。米诺环素对照研究中(mg天n=)治疗组患者的ALSFRSR值在治疗的个月期间迅速降低。亦有肌力和肺功能迅速下降、死亡率增加的报道。TCH不仅抑制细胞毒性而且抑制了糖酵解和甘油醛磷酸脱氢酶(glycolyticenzyme,glyceraldehydephosphatedehydrogenaseGAPDH)核聚集。TCH(CGPB)延缓ALS鼠病情进展。名ALS患者种不同剂量TCH对照研究中却发现治疗组患者较安慰剂组患者一般状态更差。抗氧化剂热休克蛋白的过表达保护哺乳动物大脑局部缺血性损伤。Arimoclomol一种热休克蛋白的诱协物在小鼠模型中延缓ALS病程。完成了II期药物研究计划进行III期研究。ALS中CoQ辅助治疗线粒体异常。转基因小鼠SODGA的研究显示低剂量辅酶Q延长生存中值。但人类II期研究表明Q,mg日剂量和安慰剂未见明显的疗效差异。利鲁唑和维生素E为安慰剂的对照研究显示利鲁唑对生存率并无影响维生素E使轻度ALS患者保持较长的生存期。III期试验显示患者对每日克的维生素E有很好的耐受性但是两组的生存期并无显著差异。炎症调节抗炎抗炎药物塞来考昔是一种选择性环氧化酶(cyclooxygenaseCox)抑制剂对SODGA小鼠有神经保护作用并延长寿命但大样本的随机对照研究表明mg日的剂量对肌力或生存期未见明显改变。肌酸通过阻滞线粒体膜孔和抗氧化作用可保护神经组织但两个大样本的随机对照研究结果表明治疗效果不明显。共聚物诱导T细胞的介导有神经保护效应。用共聚物治疗ALS小鼠显示延缓发病时间提高运动神经元功能可延长生存期。沙利度胺和来那度胺类似物通过mRNA的失稳阻滞TNFα表达和其他细胞因子的表达从而降低炎症反应。沙利度胺或来那度胺减缓体重下降提高运动功能减少运动神经元细胞死亡显著提高了GA转基因ALS小鼠寿命。神经元变性锂通过抑制肌醇一磷酸盐保护脊髓线粒体提高α突触蛋白酶、泛素和SOD清除提高细胞自噬作用从而阻止神经元变性。锂延缓GA转基因小鼠疾病的发生和进展可提高生存率。小样本的临床研究发现锂可延缓进展缓慢型患者的病程达个月以上大样本的试验研究正在进行中。ALS进展复杂可能与细胞多重水平的异常有关包括线粒体异常、谷氨酸兴奋性细胞毒性、氧化应激、轴突异常、反应性星形胶质细胞增多、SOD基因突变等。因此必须对损伤的神经细胞进行多重保护治疗。大量的ALS研究集中在生长因子治疗方面。胰岛素样生长因子、VEGF、BDNF、GDNF生长因子对ALS模型的运动神经元具有明显的神经保护作用。由于生长因子的转递、稳定性、副作用等原因生长因子尚未广泛用于治疗ALS患者。干细胞治疗是一种提供细胞置换和营养支持的新方法。很多动物实验提示干细胞和神经生长因子的联合治疗是一种ALS综合治疗有效的方法。创新方法关于ALS皮下给药和口服药物治疗临床试验未能获得令人满意的效果因此有必要探索新药物及给药途径和非药物治疗方法。对SOD突变患者进行的基因治疗和RNA干扰治疗的研究正在进行。干细胞移植疗效在人体试验中尚未证实。自体间质干细胞椎内移植术(mesenchymalstemcellsMSCs)的可行性和安全性临床上尚未证实。大麻素类动物实验表明大麻素类(大麻中的活性成份)可保护谷氨酸介导的自由基氧化损伤。与对照组比较ALS发病前后给予dTHC可减缓病程进展延长生存期。ALS动物模型的其他试验也表明天然和合成大麻素可延缓ALS的进展。除神经保护作用外大麻素类物质可缓解疼痛和肌肉痉挛、提高食欲、缓解抑郁、减少唾液分泌和流涎。基础和临床研究已证实大麻素类治疗ALS有效。康复和姑息治疗目前治疗成人运动神经元病有很大的困难。康复和姑息治疗目的是最大限度提高患者活动能力延长或维持独立功能和转移功能减少残疾的发生保障较好的生活质量融入社区。告知ALS患者生存期有助于患者正确面对现实。解决成人运动神经元病的各种临床问题比较困难。因此不能只依赖于某一学科应采取多学科治疗。由医师、作业疗法师、言语治疗师、社会工作者、职业咨询师和心理学家组成一支团队。这些患者身体转移很困难因此所有医师和相关工作人员应在每一次家访时提供给他们这方面的帮助。通常大城市的关爱医疗中心提供这类服务。诊所或组织机构包括ALS协会他们不但资助研究经费而且帮助照顾运动神经元病患者。这一部分重点讨论的ALS疾病康复和姑息治疗方法也可适用于任何一种类型的成人运动神经元病。神经科医师早期确诊ALS至关重要。ALS预后较差应不断探索确切的治疗方法。康复医师非常适合指导康复小组工作监督实施综合的康复治疗计划。疾病早期应由指定的专门医师协调患者的所有康复护理这些医师一般是相关专业医师或是家庭医师。初期评定后应告知患者预后和可能面临的问题。应鼓励患者积极参加有关的药物试验研究。这不但有助于科研研究还可以给患者希望同时能够确保经常性随访患者。医生应该评估患者的康复目标制定与目标一致的康复治疗和最终姑息治疗方案。ALS患者的姑息治疗不应以延长寿命为目标而应以提供最大限度舒适和提高生活质量为目标。临床问题和处理(问题)细则无力和疲劳骨骼肌无力是所有成人MND患者包括ALS的主要症状导致大多数相关临床问题。关于ALS患者康复训练的研究甚少。其他较缓慢进展的神经肌肉疾病中周中等阻力(最大等长肌力)训练可使肌肉获得至肌强度而不产生任何副作用。同一种群中周高强度阻力(举最大重量的物体次)训练方案和中等强度阻力方案相比疗效无明显差别一些受试者可出现过度劳累、及无力症状。由于大多数ALS患者和少数SMA和SBMA患者病情不断变化和持续性肌肉退变过劳肌无力的危险性很大因此应该谨慎地按照常规制定训练计划。建议患者训练时不要过度疲劳以免造成更多的肌肉损伤和功能异常。参加训练项目的患者应该警惕过度劳累和无力的信号如训练后分钟之内感觉无力训练小时后出现肌肉酸痛。其他的预警信号包括严重的肌肉痉挛、肢体沉重、呼吸短促延长。如果无明显的禁忌症建议ALS患者在不会摔倒或受伤的安全情况下进行有氧训练。这种有氧训练方式不但对身体有利外对情绪、心理健康、食欲和睡眠都有益处。水疗是ALS患者理想的有氧训练方式可以让患者在胸高位水平的水中简单行走。治疗用水池最好是°F°F水温地面平坦均匀。温和的水有助于降低肌张力且利于活动。其他的训练方法包括低强度有氧运动如行走或骑功率自行车以提高心血管功能提高肌力有助于缓解疲劳。多种因素可引起疲劳其中一部分是由于肌肉受到损伤。其他因素包括不能运动引起的全身衰退和临床抑郁症。有氧训练不仅提高患者的生理功能而且有利于防治抑郁症和提高疼痛耐受性。运动使ALS患者肌力提高的对照研究极少最近Cochrane发表了对这一方面进行的回顾性研究结果。根据ElEscorial制定的或许是、实验室支持的可能是、和很可能是ALS判断标准进行随机或半随机分组。治疗组接受渐进性抗阻训练或强化训练耐力训练或有氧训练对照组不接受运动训练或只是标准的康复治疗。初期评估结果显示患者的功能得到了提高残疾率降低3个月后评定结果显示肌力降低的速度减慢。二次评估结果显示患者的心理状态或生活质量得到提高肌肉疲劳感减少强化训练或抗阻训练显示肌力降低速度有加快或缓慢3个月有氧训练或耐力训练中有氧耐力下降速率加快或缓慢副作用发生次数减少。符合入选标准的两个随机对照试验首次评估名ALS患者每日次中等负荷的耐力训练效果和常规运动训练的效果。第二次评估名ALS患者一周三次中等负荷和中等强度抗阻运动与常规运动训练(牵张运动)的效果进行比较。个月后的研究结果是训练组和对照组比较训练组的ALSFRS功能分数加权平均值有显著提高(可信区间到)。生活质量、疲劳感和肌力方面无显著统计学差异。ALS和SMA涉及的呼吸系统ALS和SMA对肺功能无任何直接的影响。仅SMAIII在发病后晚期累及到肺功能但所有MND均涉及到机械呼吸支持系统。本章重点讨论ALS患者呼吸系统的支持措施这些措施皆适用于所有类型MND患者。ALS累及机械呼吸支持系统所有的主要肌肉群:(a)上呼吸道肌肉(吞咽异常和咳嗽)(b)呼气肌(咳嗽不充分)和吸气肌(维持通气不充分)。所有ALS患者有发生呼吸系统并发症的危险呼吸衰竭是这类人群死亡的主要原因。咳嗽是必要的气道保护反射位于上呼吸道的咳嗽感受器受到咳嗽刺激使神经和肌肉对刺激做出一系列的反应将颗粒从气道排出。咳嗽感受器受刺激时吸入约%最大肺活量(吸气相)气体。声门闭合腹肌收缩在无气流(压缩相)下胸内压明显升高。之后声门短暂开放气流快速被推入气道清洁气道(吸气相)。ALS患者在任何一个呼吸相或所有呼吸相中都能感觉到咳嗽能力下降膈肌无力致吸气量减少延髓支配的肌群功能异常使声门在压缩相不能完全闭合呼气肌功能异常使胸部不能收缩排出气体。呼气肌强度阈值下降咳嗽无力。最大呼气压(MaximalexpiratorypressureMEP)是临床常用的测定呼气肌肌力方法但不能完全反映有无咳嗽发生。吸气肌肌力与咳嗽无关。用内窥镜评估ALS患者呼吸症状发现患者存在明显的声门功能异常。有人认为咳嗽峰值流速(peakcoughflowPCF)是有效评估咳嗽能力的一种非侵入性手段。我们观察到呼吸系统疾病急性期PCF低于L分或者呼吸系统没有疾病时PCF低于L分预示咳嗽能力差和易发生呼吸道感染。ALS经常影响膈肌和肋间外肌的吸气肌。吸气肌受累引起呼吸肌肌力下降RLD和二氧化物潴留发生呼吸衰竭。呼吸肌功能异常导致呼吸衰竭的一些少见病例或许是因为ALS所至。。呼吸肌功能异常症状逐渐发生如气短可能影响ALS诊断。肺功能试验对评定呼吸功能受损程度病程进展及预后具有重要的临床价值。肺活量几乎正常时ALS患者呼吸困难与呼吸肌肌力有关。延髓受累患者口腔肌无力经口准确测量最大吸气压可能受限因此测量吸气压(sniffnasalinspiratorypressureSNIP)是一个可靠的方法。延髓支配肌群无力的患者口腔闭合不全或上呼吸道塌陷所测得的最大吸气压(maximuminspiratorypressureMIP)和吸气压是不准确的。夜间通气不足和睡眠障碍性呼吸是ALS患者常见的问题。这些甚至可发生在呼吸肌功能只轻度受累白天气体交换维持正常时发生。睡眠时呼吸肌的神经传出减少。轻度肌无力患者甚至在换气正常减少时也会发生夜间通气不足影响睡眠。夜间通气不足的症状和指征在白天和夜晚都会出现。例如夜间症状可见到气喘、呼吸暂停、端坐呼吸、发绀、坐立不安、梦魇和失眠症。白天出现睡眠过多、晨起头痛、困倦继而出现红细胞增多症和肺动脉高压。护理者应警惕这些症状睡眠研究家帮助解决患者对这些问题产生的疑虑。高碳酸血症和肺不张可引起动脉血氧水平低于预期值除了肺炎后期ALS患者通常不发生血氧饱和度问题。不建议将氧气作为治疗肺功能不足的主要方法吸氧来缓解呼吸困难适用宁养院患者。ALS患者呼吸问题的处理由于疾病对呼吸系统的多种影响呼吸科医师要参与ALS患者的护理。经常检测肺功能可向医生提供有关病程进展的情况、介入治疗的时间、讨论长期机械通气问题。需要多学科临床医生组成医疗小组为这些患者提供最有效的健康保健康复、呼吸内科、肺功能康复和言语康复。以下着重讨论ALS呼吸问题的监测和处理措施。如图所示。ALS患者上呼吸道和咳嗽问题具有吸入性肺炎的危险性。咽喉肌功能异常直接导致口腔内容物误吸入肺中。除了气管切开术外没有直接的治疗方法。用药物如抗胆碱能药物物理疗法及饮食调控如避免刺激食物可减少唾液分泌以使气管分泌物粘稠。教给患者吞咽技巧有助于避免误吸这些技巧包括吃东西时收起下颚、用吸管喝水、粘稠液体、用餐时注意力集中(不看电视读报等)每日至少饮用升水以保持体内水分充足。。当ALS患者出现明显的呼吸困难出现固体或液体误吸入肺时专家建议早期植入胃造瘘管。胃造瘘管可防止大量误吸并能保证体内充足水分和营养需要。图原著页图ALS患者呼吸系统的处理咳嗽功能主要依靠呼气肌当延髓功能良好时可用机械辅助呼吸。当PCF低于L分时要仔细评估提高咳嗽功能的方法。这些方法包括教会护理者采用人工和Heimlich操作方法辅助患者咳嗽。吸气相咳嗽无力者可用人工鼻吸入剂来帮助咳嗽。单通道瓣膜配有半自动加压人工呼吸袋用一系列呼吸套叠方法向肺吹入气体。患者延髓功能完好但呼气肌明显无力时可以用机械呼气器(咳嗽辅助设施RespironicsInc,Murrysville,PA)来提高呼吸功能。这种设备模拟了正常咳嗽功能对ALS患者和其他神经肌肉疾病患者有一定帮助。机械压吸入法和人工充气过度有助于维持肺顺应性减少呼吸动作处理肺膨胀不全。过度充气方法既可通过人工过度充气或借助咳嗽辅助设施的机械充气方式进行。进展性吸气肌无力的ALS患者常发生二氧化碳潴留、心肺呼吸功能衰竭。ALS患者的主要死因为呼吸功能衰竭。预测ALS患者呼吸衰竭发生的时间对制定合理的治疗计划帮助患者和家属决定使用长期机械通气和生命终止问题上具有重要意义。然而准确测定肺功能衰竭非常困难。每一次的呼吸功能不全症状的评价如呼吸困难、端坐呼吸是重要的。客观肺功能测量很有帮助但不能完全预测出呼吸衰竭或死亡时间。呼吸衰竭即刻出现之前血中PaCO仍然得到维持因此很难用用动脉血气分析结果预测呼吸衰竭出现时间。大多数人认为准确预测任何一个ALS患者的寿命是不可能但低于最大肺活量的严重局限性疾病患者应迅速讨论呼吸衰竭所涉及到的医疗措施。尚未明确测定最大肺活量(forcedvitalcapacityFVC)的频率但每个月测量一次似乎是有道理的。在诊所FVC很容易用便携式肺测量设备测到。患者经常用低体位代偿夜间通气不足因此测量FVC要在坐位和仰卧位二种体位测量。口肌无力患者需用通气垫口罩来测量肺功能。延髓支配肌群有关的上呼吸道堵塞不均匀的强制呼气流量模式是气道保护、咳嗽效应、耐力等预后不良有关的征兆非侵袭性呼吸治疗有利于缓解上呼吸道阻塞。已表明经鼻间歇正压通气(NIPPV)机械通气支持系统能有效提高生活质量和延长寿命。提高夜间接受NIPPV的ALS患者的认知功能。最近对ALS患者群进行了非侵入性通气随机对照的临床试验研究评估患者存活率和生活质量。个患者每个月评估一次当患者端坐位呼吸时最大吸气压低于预置的或发生高碳酸血症时随机给与非侵入性通气或标准护理。对所有无延髓症状的患者及轻度延髓症状的亚组患者结果显示NIPPV能够提高患者的生活质量和存活率。对延髓症状较严重的患者NIPPV部分提高生活质量但不能提高存活率。美国神经病学协会建议所有ALS患者、有呼吸症状或FVC低于预期值的患者应该使用NIPPV。因为睡眠呼吸障碍发生频率高建议通常在晚上使用NIPPV。如果患者症状不明但FVC大于虽不需用睡眠监测仪检测但对患者是有帮助的。随着病情的进展患者白天经常使用NIPPV有几个患者每天小时使用NIPPV。用双相压力通气及用较小接触压迫的鼻套管或鼻枕面以给患者提供辅助呼吸便携式日间NIPPV最容易使用。缓慢进展型亚临床组患者和无延髓症状的亚临床组患者可从日间口罩式通气(mouthpieceventilationMPV)中获得帮助。便携式MPV提供双相压力通气支持通气功能但最有效的是压力触发循环型家庭用辅助呼吸设备。便携式MPV优点包括渐进性辅助呼吸如用呼吸叠加方式提高叹气和咳嗽能力。不幸的是NIPPV仅仅是姑息方法。大多数ALS患者中一部分进展为延髓严重受累以至于不能够继续使用NIPPV尽管每天小时使用NIPPV但因吸入性肺炎或NIPPV不能给患者进行有效通气而不能继续使用NIPPV。基于这一点侵入性通气方式可能是唯一延长生存率的方法。侵入性通气包括咽喉部气管切开直接改变气体通道使用小瓣膜家庭用辅助呼吸设备。咽喉改道是另外一种选择气管近端缝合或者固定到食道旁边气管远端牵到颈部借人造气孔和外部相通。这种方法的优点是不能再发声但能完全阻止口腔内容物误吸入肺。气管造口术显然可能是延长生命的措施延长患者生存率尚不确定。不幸的是侵入性通气对病程恶化无任何作用患者可能出现包括眼外肌在内的所有肌肉完全瘫痪出现“闭锁综合征”交流是不可能的。因此带给家庭在经济和情感方面更多的付出。。为了给患者更多的照顾家属不得不放弃外面的职业。机械通气使大多数ALS患者的生活质量得到了一些提高。虽然大多数患者接受侵入性机械通气但是在医院的急诊室里患者事先并没有预料到这种突发事件。。Openheimer回顾了名接受侵入性机械通气的ALS患者发现只有名患者()发生呼吸衰竭并在紧急插管之前事先选择气管造口术。极少数ALS患者事先接受医生建议或在呼吸衰竭发生时愿意选择气管造口术。Benditt等已开展了先期引导式教育工作发现尤其在ALS患者中这些指导性工作有助于协助和患者讨论机械通气和终止生命的选择。美国似乎极少数患者将机械通气作为最终选择。可能因素很多包括患者认为生活质量会下降医生并没有将它作为一种医疗手段向患者提供过高的机械通气费用(估计$,月)家庭成员不能提供辅助照顾患者等。全球范围ALS患者使用机械通气的频率是不一样的英国几乎不使用日本使用率高达。这是因为除了财政因素外不同文化对ALS的不同看法以及不同国家不同的健康管理系统所造成的。吞咽困难和营养需要因ALS累及到脑干运动神经元经常进展为延髓支配肌群功能障碍。唇、舌、咽、喉肌功能异常误吸的危险性增加不能有效咳嗽因为声门不能充分闭合。可能累及吞咽功能患者和家属试图摄入足够的营养。窒息是常见的甚至唾液可能诱发窒息。尤其唾液分泌物粘稠对唾液的处理变得非常困难。口腔内分泌物处理不恰当可引起流涎并非唾液分泌得过多事实上ALS患者较其他患者唾液分泌物分泌似乎要少得多。蛋白热量摄入不足发生营养不良体重迅速减轻是临床医师需要仔细评测吞咽机功能的信号。言语和吞咽诊疗方面的经验有助于诊断吞咽障碍和气道保护指导患者和家属继续接受治疗降低误吸的危险性。经鼻饲管补充食物的大多数ALS患者摄入的能量不足。肌肉和脂肪总量随着病情进展而下降。另外一些患者代谢亢进这种代谢变化的病因不完全清楚但认为可能与呼吸次数增加有关。关注患者营养不足问题因为营养不足加快肌肉代谢而且增加患者的疲劳感。营养不良导致手臂无力不能独自吃饭吃饭所需的时间变长和抑郁以及延髓支配群肌异常和吞咽困难。法国ALS患者的前瞻性研究中那些营养不良的患者死亡危险性增加了倍。对吞咽困难处理的原则见图。初期吞咽困难的患者是可以进行代偿性吞咽功能训练例如重复吞咽收起下颚转头。调节饮食例如稠状液体湿润固体调节食物温度和质地等可能有助于吞咽。患者经常经口补充高热量液体来维持营养。当不能经口维持营养的时候可由鼻饲管提供部分或完全的营养补给。过去许多中心使用PEG管现在大多数中心使用放射性植入胃造瘘管(radiologicallyinsertedgastrostomyRIG)。肺活量低的患者似乎RIG管植入起来是更容易更安全。PEG或RIG植入适应症为吸入性肺炎、体重下降身体重量的以上、经口维持营养所需的时间过长导致生活质量下降等。放置饲管可保持体重并延长寿命。构音障碍常规的发音训练方法对ALS患者的构音障碍效果不佳。然而言语治疗师指导患者进行适应性训练对患者有一定的帮助如保持语速缓慢、强调语言的准确性。随着病程的进展构音障碍患者只能进行描述性语言交流辅助形式的康复训练而不是传统的言语疗法。早期患者尚存有一定的手臂功能时以写字的方式来进行交流。患者处于机械通气状态时可用眼睛凝视装置或二元化指令来完成是不是。最近辅助设备的发展迅速如言语合成器或多目标、多路存取的计算机增强交流系统等。这些设备价格昂贵但大大提高了构音障碍患者的交流能力。痉挛ALS患者大脑运动皮层和脊髓水平发生肌肉痉挛。可选用γ氨基丁酸(gammaaminobutyricacidGABA)类似物巴氯芬此药从脊髓水平促进运动神经元抑制作用。初始剂量为mg次日或次日逐渐增加剂量至mg次日。有时需服较高剂量(mg日)但慎用。副作用有无力、疲劳、口干等。鞘内泵对部分MND患者有效果。盐酸替扎尼定类似于可乐宁的α促效药抑制兴奋性中间神经元也有一定效果。剂量为mg次日至次日副作用类似巴氯芬。地西泮也有一定的作用但引起呼吸抑制和嗜睡。硝苯夫海因阻滞Ca在肌浆网状组织的释放有效降低肌张力但引起广泛的肌无力所以不建议使用。腓肠肌等肌肉群出现明显的临床症状时可在床上持续缓慢牵伸肌肉。也可采用局部夹板固定辅助方式但要经常查看局部受压皮肤。全机械通气的患者应经常进行体位变换。图原著页图ALS患者构音障碍处理抑郁ALS患者可发生临床应激性抑郁症。良好的家庭环境、社会和宗教的体系以及团队的支持对他们均有帮助。确诊为ALS后应告知患者预后。患者经历悲痛、愤怒最终接受并面对现实对患者和家属的心理健康很重要。所有患者应接受抗抑郁药物治疗。帮助患者调节情绪改善食欲和睡眠。如前所述羟色胺介导的三基抗抑郁药具有明显的抗胆碱能活性促进口腔干燥减少流涎。进一步控制假性延髓麻痹对ALS患者的影响。阿米替林初始建议量为睡前mg小时。患者家属应知晓患者不稳定情绪。ALS晚期患者可由精神科医师或临床心理学家治疗抑郁症。配偶和近亲属或朋友也可发生抑郁症向患者周围人群提供咨询对患者的治疗有一定帮助
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