β受体阻滞剂S倍他洛尔盐酸盐和S美托洛尔盐酸盐的合成

β受体阻滞剂S倍他洛尔盐酸盐和S美托洛尔盐酸盐的合成 华中科技大学硕士学位论文β受体阻滞剂S---倍他洛尔盐酸盐和S---美托洛尔盐酸盐 的合成姓名张学亮申请学位级别硕士专业有机化学指导教师杨祥良20080605华中科 技大学硕士学位论文 I摘 要 倍他洛尔和美托洛尔是两种β肾上腺素能受体阻滞剂 临床上倍他洛尔主要用于治疗开角性青光眼美托洛尔主要用于治疗高血压。本文希 望能找到一条工业化可行的简单方法来合成β受体阻滞剂在认真分析这两种药物的 结构和充分文献调研的基础上我们成功地设计并合成出左旋倍他洛尔和左旋美托洛 尔本文的合成方法可作为合成其它洛尔类化合物的参考方法。 我们合成了两种构型 的手性Jacobsen催化剂并将其作为水解动力学拆分HKR环氧氯丙烷的催化剂获得了 两种手性的环氧氯丙烷。在环氧氯丙烷的水解动力学拆分反应中利用催化剂还原作 用来稳定反应产物使外消旋化途径和分解途径得以消除。 本文针对β受体阻滞剂药 物研究应用的现状和现有β受体阻滞剂中芳氧丙醇胺类药物的合成方法进行了研究 优化了左旋倍他洛尔和左旋美托洛尔的合成 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 。从工业易得的原料对羟基苯乙醇 出发分别经过四步反应制备得到了S---倍他洛尔盐酸盐总收率32和S---美托洛尔盐 酸盐总收率35。在合成S-1-4-2-羟乙基苯氧基-23-环氧丙烷的实验中对该反应的条件 进行了摸索最后选择的最优条件是碳酸钾/乙腈反应体系回流搅拌加热。合成S---倍 他洛尔盐酸盐和S---美托洛尔盐酸盐的起始原料、各步反应条件和产物纯化的方法 是完全相同的。 本文实验结果表明该合成工艺具有反应条件温和、收率较高、工艺 稳定、成本低廉、操作简便的优点因此有很大的开发价值和工业生产的可行性。 关 键词Jacobsen催化剂环氧氯丙烷水解动力学拆分β受体阻滞剂 S---倍他洛尔S---美托 洛尔 华中科技大学硕士学位论文 IIAbstract Betaxolol and metoprolol are important drugs in β-adrenergic antagonists the former is a stong antiglaucoma agent and the latter one is widely used in the treatment of hypertension. The aim of this experimentation is to find a simple industrial method to prepared β-blockers. Concerning their structure and the reported methods we successfully synthesized the two drugs through experimental design. That offers a method for preparing compounds in the series. Herein we describe a procedure for the preparation of both enantiomers of 1. In this paper hydrolytic kinetic resolution of epichlorohydrin catalyzed by chiral salen complex1.OAc affords unreacted epoxide in highly enantioenriched form. Concerning the characteristic of hydrolytic kinetic resolution we annihilated racemization of epichloro- hydrin by adding the strong reducing agent Vc at the end of the reaction. In this paper we focused our efforts on improvement of aryloxypropanolamines Synthesis. After studied the reported methods we developed a new shorter synthetic way which contains four steps to obtain S---betaxolol32 and S---metoprolol35 better global yield32. First O-alkylation of 2-4-hydroxy phenyl-ethanol in the present of methyl cyanides and potassium carbonate affored S--1-4-2-hydroxyethyl phenoxy -23-epoxypropane8 with excellent yield 94. Compound 9 and 10or 12 and 13 can be purified together. Concerning the similarity between betaxolol and metoprolol we synthesized them from the same raw material and purified the intermediate with the same condition. The experimental results and data showed that the synthetic scheme had the characteristic of mild reaction condition high yield and was simple to operate. Therefore the synthetic technology of betaxolol and metoprolol had significant developing value and feasibility of industrial production. Key words: Jacobsen catalyst epichlorohydrin hydrolytic kinetic resolution β-blockers S---betaxolol S---metoprolol 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导 师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知除文中已经标明引用的内容 外本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名 日期 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密?在_____年解密后适用本授权书。 不保密?。 请在以上方框内打“?” 学位论文作者签名 指导教师签名 日期 年 月 日 日期 年 月 日 本论文属于 华中科技大学硕士学位论文 1 1 绪 论 1.1 引言 β肾上腺素受体阻滞剂是一类非常重要的药物1临床上广泛地用于治疗心血管疾病例如高血压、心律紊乱、心绞痛和开角性青光眼等。β肾上腺素受体阻滞剂的主要作用是通过减少或阻止β肾上腺素受体的刺激而达到减少心搏次数。该类药物2可竞争性的与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂的效应主要包括对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。 β受体阻滞剂绝大多数都具有β受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类phenylethanolamines和芳氧丙醇胺类aryloxypropanolamines两种类型。芳氧丙醇胺类化合物的β受体阻断作用比苯乙醇胺类化合物强且许多该类化合物无拟交感活性对β1受体具较高的选择性1。从而导致了芳氧丙醇胺类β受体阻断剂的发展。 ArCHCH2NHROH ArOCH2CHCH2NHROH 图1-1 苯乙醇胺类化合物和芳氧丙醇胺类化合物通式 芳香族的丙醇胺类药物能特异性的作用于心脏血管的受点3 4且多数该类药物都具有一个手性中心但临床上是以外消旋体的形式给药。外消旋体药物中往往只有其中一种对映体有生物活性例如倍他洛尔有生物活性5即能与β受体有效结合的是S-异构体而R-异构体则引起许多副作用5。因此合成光学纯的手性药物对制药工业来说具有重要的意义6主要是因为单一光学纯的药物更加有效更加安全。 1.2手性药物与手性分子 手性化合物存在两种不同的构型称为立体异构体或者对映异构体。两种异构体华中科技大学硕士学位论文 2的几乎所有物理性质都相同但是它们却可能有不同的生物活性。通常两种异构体中有一种是有预期活性的。在药品领域中尤为如此一种立体异构体可能与它的对映体有着截然不同的作用效果。这主要是因为多数药物是通过结合到细胞或酶的活性位点上而起作用的对映异构体中的一种可以结合到受体的活性位点上而另一种不能结合上去。在多数情况下另一种异构体仅仅起压舱物的作用有时也会引起不期望的副作用。 药物对映体在生物活性上的差异是推动不对称合成研究的重要动力而不对称合成研究成果最重要的应用也是在手性药物的合成上。对映异构体的这些差异被广泛认识之前制药公司开发的药物都是以外消旋体的形式上市销售的主要是因为外消旋体廉价且容易制备。在20世纪60年代出现了沙利度胺thalidomide事件7接受这沉痛的教训后人们对外消旋药物开始警惕转而重视手性药理学的研究。另一方面近数十年来发现了许多特异性的催化剂特别是一些金属有机化合物在有机反应中能选择性地导向一种对映体的产生于是促进了不对称化学合成的蓬勃发展技术上使供应单一手性药物成为可能。在这样的背景下手性药物的研究成为目前国际新药研究的热点。 1.3获得手性药物的方法 许多有生物活性的化合物往往两种对映体有不同程度的活性或具有完全不同的生理作用。要研究和利用这些立体异构体首先就要获得光学纯的手性化合物。而获得光学 纯化合物的途径归纳起来主要有以下几种89 1.3.1直接从天然来源获得 天然存在的手性化合物品种不少其中含量较大的那些天然手性化合物常称为“手性源”化合物主要分为下面几类 1 碳水化合物 2 有机酸 华中科技大学硕士学位论文 33 氨基酸 4 萜类化合物 5 生物碱 1.3.2 由天然手性化合物经化学改造合成 天然手性化合物通常只含有一种对映体用它们作起始原料可利用其手性中心无须复杂的对映体拆分在分子的适当部位引进新的官能团可制成许多有用的手性化合物。例如近几十年来以糖类化合物作起始原料合成各种有生物活性的手性化合物的研究工作一直很活跃原因主要在于糖是自然界最丰富的手性物质之一而且各种糖的立体异构都研究得比较清楚。一个六碳糖可提供四个已知剐偷牟欢猿铺荚佑盟鲈暇实钡幕脑炜梢院铣筛髦钟杏玫幕衔铩,?-2给出一个用葡萄糖做“手性合成子”的具体例子10。 Ken-ichi Sato等从D-glucose出发出色地完成了河豚毒素的全合成工作。 D-glucose6stepsOOOBnOOBnOOOOHBnOOBnOHNO2PhSPhS6stepsHenryreactionNi trolaldolOBnOHNO2OHOHBnOTBDPSO6stepsNefreactionOOROOOTBDPSOORMO M15steps--tetrodotoxin 图1-2 糖作“手性合成子”的具体实例 1.3.3外消旋混合物直接结晶拆分 直接结晶法主要有两种实现途径其一是“接种晶种拆分法”。具体做法是在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入纯对映体之一的晶种然后冷却则同种对映体将附在晶体上析出滤出晶体后母液重新加热并补加外消旋体使之达到饱和华中科技大学硕士学位论文 4然后加入另一种对映体的晶种冷却使另一对映体析出。这样交替进行可容易的获得两种光学纯的结晶。这种方法应用有限但因工艺简单、成本低、效果好在用得上的地方是最理想的大批量拆分方法。 用直接结晶法拆分对映体的另一条途径是使用化学惰性的光活性化合物作溶剂进行结晶。这种设想的依据是外消旋体的两个对映体与手性溶剂的溶剂化作用应当不同因此溶解度应当不同经多次重结晶后则有可能将两种对映体分开。Wynberg等用--α-蒎烯作溶剂通过直接结晶法成功拆分了七环杂螺烯的外消旋体11。 SSS 图1-3 外消旋混合物直接结晶拆分实例 1.3.4外消旋体的化学拆分 用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转变成一对非对映异构体然后利用非对映异构体之间的物理性质主要是溶解度的不同通过重结晶将其分开再分别再生成光学活性的异构体。这就是化学拆分的一般过程下面以本实验中用到的拆分为例进行说明1213。 H2NNH2HOOCCOOHOHHOAcOHMeOH/H2O10:1reflux/24hO2CCO2OHHOH3NN H3H2NNH2RR-1salt49SS-1H2NNH2AcOH2HClaq.H2O/MeOH/acetone1:5:10-xAcOH reflux/24hH3NNH3ClClxAcOHx 图1-4 外消旋环己二胺的化学拆分 华中科技大学硕士学位论文 51.3.5外消旋体的包络拆分 包络拆分始于20世纪80年代是日本化学家Toda首先发明的。这种方法是利用手性主体化合物通过氢键、π-π相互作用等分子间的识别作用选择性的将被拆分物——外消旋客体分子中的一个对映体包结络合从而达到对映体的分离。由于拆分过程中并不发生化学反应也不要求被拆分物具有特定的衍生官能团理论上适用于任何类型的手性化合物。这种方法具有高效、简单、条件温和等优点因而引起人们的广泛兴趣。常用的主体化合物有甾族化合物胆酸及其衍生物、联二萘酚和酒石酸衍生物等常用的客体化合物包括酯、醇、亚砜、环氧化物、环酮等。举例说明Kazuki Sada等用胆汁酸的酰胺拆分了一系列的二级醇14。 HOOHOHCONH2R1R2OH 图1-5 外消旋二级醇的包络拆分 1.3.6外消旋体的生物拆分 用酶或含酶的生物组织拆分外消旋体具有比化学拆分更明显的优越性因为其具有选择性好产率高产品分离纯化简单等优点。用酶法拆分氨基酸非常有效故应用 广泛。 酶法拆分虽然在多数情况下都能获得很高的对映选择性但原料的利用率最高仅50。新近发展起来的酶与过渡金属联合催化的动态动力学拆分15过程是利用过渡金属催化的外消旋化使未反应的对映体在酶催化的动力学过程中同步发生外消旋化实现了动态动力学拆分dynamic kinetic resolution可使所有的外消旋被拆分物均转化为一种对映体产物原料的利用率接近100。 华中科技大学硕士学位论文 6PhPhPhYPhRuOCCOX1Ph3/CH2Cl22Me3NO/CH3CN25? 15minPhPhPhYPhRuOCPPh3XOHOHAg2OOAcOAcNovozym-43525?6hintheair98gt99 图1-6 酶与过渡金属联合催化的动态动力学拆分 1.3.7外消旋体的色谱分离 用液相色谱分离对映体具有可以一次分离光学纯度高且常可以同时确定被分开的组分的绝对构型的优点已被广泛用于各种类型的手性化合物的光学纯度测定。近二十年来由于各种具有很强手性识别能力的手性固定相不断被发现和应用目前使用手性固定相作填充剂的大体积的色谱柱一次分离千克级的高光学纯度gt99对映体的装置也已问世。因为拆分底物的适用面广已逐渐成为制备各类高光学纯度对映体的强有力的手段9。 1.4 β受体阻滞剂简介 1.4.1 β-受体阻滞剂化学结构与作用的关系 β受体阻滞剂对芳香环及其取代基的结构要求不甚严格可以是苯、萘、芳香杂环和稠环等。环上的取代基可以是吸电子的也可以是斥电子的。环的大小环上取代基的大小、数目和位置对β受体阻滞剂活性的影响较为复杂。环和环上的取代基过大活性下降。芳氧丙醇胺类环上甲基、氯、甲氧基或硝基取代在2-位或3-位者阻断作用最佳4-位最差。苯环上两个甲基取代时以3 5-二取代物最好而2 6-或2 3 6-取代的化合物活性最低。这可能是由于上述取代基的立体位阻影响侧链自由旋转难以形成符合β受体所需的构象。 芳环和环上取代基的位置与β受体阻断作用的选择性存在一定的关系。在芳氧丙华中科技大学硕士学位论文 7醇胺类中芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物如普萘洛尔、氧烯洛尔、噻吗洛尔和吲哚洛尔等对β1和β2受体选择性较低为一般β受体阻滞剂。苯环对位取代的化合物其取代基的第3或第4个原子为氧或氮时对β1受体有较高的特异性如阿替洛尔、倍他洛尔、美托洛尔和比索洛尔等为选择性β1受体阻滞剂。选择性β2受体阻滞剂的结构特征通常是含有α-甲基的苯乙醇胺类化合物并且苯环上的羟基一般被其它基团取代。 键合特性对药效有一定影响药物分子和受体间的结合除静电相互作用外还可以通过各种化学键连接。如:氢键、范德华力、疏水结合、电荷转移物以及共价键形式作用。氢键的键能较弱约为共价键的十分之一但药物分子和生物大分子中常存在数量众多的氢键对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大。 氨基醇侧链中芳环和β碳原子之间插入-OCH2-得芳氧丙醇胺类其中发现许多化合物无拟交感活性并且其阻断β受体的作用比苯乙醇胺类强。芳氧丙醇胺结构中除了具有与苯乙醇胺类相同的分子丙醇羟基氧与胺上氢形成氢键外另外还存在醚氧原子与氮原子上氢形成第二个氢键。分子内双氢健使芳氨丙醇胺类的结构具有一定的刚性使它的氮原子与芳环之间的距离符合与β受体复合的空间要求。而苯乙醇胺类分子中只存在一个分子内氢健分子具有一定的柔性芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性。这样后者与β受体复合程度要比前者差。所以芳氧丙醇胺类的β受体阻断作用比苯乙醇胺类强。 β受体阻滞剂的侧链部分在受体上的结合部位与β激动剂的结合部位相同它们的立体选择性是一致的。即在苯乙醇胺类中同醇羟基相连的β碳原子为R-型具有较强的β受体阻断作用其对映体S-构型的活性则大为降低直至消失。在芳氧丙醇胺类中由于氧原 子的插入使连于手性碳原子的取代基先后次序的排列方式发生改变其S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当所以具S-构型的芳氧丙醇胺类β受体阻滞剂的作用大于其对映体。如左旋的S构型普萘洛尔拮抗异丙肾上腺素所引起的心动过速的强度为其右旋体R构型的100倍以上。 侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上与β激动剂相平行。氮原子没有任何取代的伯胺化合物虽有一定的活性但以异丙基和叔丁基取代的活性最高。烷华中科技大学硕士学位论文 8基碳原子太少或N N-双取代的叔胺均使活性下降。 1.4.2 β受体阻滞剂的分类 β受体阻滞剂类药物能与β受体结合却并不激活受体因此称为β肾上腺素能拮抗剂或β阻滞剂。根据β阻滞剂对β1或β2受体的特效性又将其分为非选择性以及选择性β受体阻滞剂。非选择性β阻滞剂是指药物对β1和β2受体具有相同的亲和力。选择性β阻滞剂是指其只对β1或β2受体具有较高的亲和力2。本文研究的倍他洛尔betaxolol和美托洛尔metoprolol都属于选择性β1受体阻滞剂。 1.4.3 临床常用的芳氧丙醇胺类β受体阻滞剂 表一 常用的芳氧丙胺醇类β受体阻滞剂 OCH2CHCH2NHROHR 名称 R R’ 拟交感活性 心脏选择性 普萘洛尔 -CHCH32 - - 噻吗洛尔 NNSNO -CHCH32 - - 纳多洛尔 OHOH -CCH33 - - 左布诺洛尔 O -CCH33 - - 吲哚洛尔 HN -CHCH32 - 华中科技大学硕士学位论文 9氧烯洛尔 OCH2CHCH2 -CCH33 - 美替洛尔 H3CCH3H3COCCH3O -CCH33 - - 喷布洛尔 -CCH33 - 美托洛尔 H3COCH2CH2 -CHCH32 - 阿替洛尔 H2NCOCH2 -CHCH32 - 比索洛尔 CH32CHOCH2CH2OCH2 -CHCH32 - 醋丁洛尔 CH3CH2CH2CH2CONHCOCH3 -CHCH32 艾司洛尔 CH3OOCCH2CH2 -CHCH32 倍他洛尔 H2COCH2CH2 -CHCH32 - 1.5 左旋倍他洛尔盐酸盐的研究概况 据世界卫生组织统计目前全球青光眼患者约为6700万约450万人因青光眼而失去视力在我国年龄大于40岁的人群中原发性青光眼已成为我国第二大眼科常见疾病约占眼科疾病的14.36且近年来发病率有所上升统计数据表明青光眼已成为我国第二大致盲因素。青光眼是由于眼内部压力的增加导致视神经逐渐损伤青光眼是一种非常严重的眼科疾病。该类疾病能够导致视力下降发病迅速、危害性到、随时导致失明是一种常见疑难眼病。目前青光眼的临床治疗以手术和药物治疗为主。手术只是暂时降低眼压对于某些类型的青光眼只能缓解症状最终还是华中科技大学硕士学位论文 10以失明告终。治疗青光眼药物主要包括拟副交感神经药、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、前列腺素类药物以及碳酸酐酶抑制剂等。其中首选药物肾上腺素能阻滞剂药16如第一个被常规用于青光眼治疗的非选择性β受体阻滞剂马来酸噻吗洛尔和选择性β受体阻滞剂倍他洛尔消旋体。该类药物具有支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血压等眼部及全身副作用研究结果表明这些副作用主要是有其右旋的异构体引起的。而左旋倍他洛尔治疗青光眼17的副作用小疗效高。 所有β受体阻滞剂都能降低眼内压其作用机制16是通过减少房水生成来实现的大约减少房水生成总量的30-50。选择性β1受体阻滞剂如倍他洛尔在眼前节的药物浓度足够高时也许能通过交叉拮抗作用来抑制β2受体。左旋倍他洛尔对β1受体的亲和性远远高于其消旋体这种高选择性使其副作用非常少且不具有膜稳定局部麻醉作用和内源性拟交感作用。左旋倍他洛尔对眼纤毛上皮的β2受体也有较高的亲和力可以减少房水的生成而降低眼内压还可通过阻滞L-电压依赖性钙离子通道保护视神经妙手多种伤害。 单一对映体具有高的生物活性且基本上没有什么副作用因此它在制药工业中就显得越来越重要。最早报道S---倍他洛尔 的合成是利用脂肪酶18催化的化学酶催化过程S---倍他洛尔的ee值为82经形成其盐酸盐的晶体后ee值可提高至91。也有类似的用脂肪酶拆分洛尔类化合物的报道19。最早关于 S---倍他洛尔的不对称合成的是1986年Philoppe M. Manoury小组20从恶唑唍酮衍生物出发合成的但从恶唑唍酮衍生物出发制.