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铁代谢与变性疾病.doc

铁代谢与变性疾病

Candy生姜
2019-01-16 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《铁代谢与变性疾病doc》,可适用于医药卫生领域

脑衰老及神经退行性病变中的铁代谢(综述)铁离子涉及脑内许多基础生理进程包括氧的运输、DNA合成、线粒体呼吸、髓磷脂合成以及神经递质的合成与代谢。而正常的铁代谢是维持脑正常生理功能所必须的一旦铁代谢异常将会产生羟基自由基氧化脂质、蛋白质、碳水化合物以及DNA最终导致细胞损伤。近日柳叶刀杂志子刊上发表了一篇最新综述旨在阐述正常脑衰老过程中铁的分布情况。另外对常见的神经退行性病变(阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症)以及不常见的紊乱性疾病(弗里德赖希共济失调、原血浆铜蓝蛋白缺乏症、神经铁蛋白变性病、亨廷顿症、不宁腿综合症)中铁代谢的改变进行总结并且评估了铁螯合剂作为上述疾病潜在治疗方案的可行性最终探讨高磁场MRI在脑内铁分布研究中的进展情况。具体内容如下:细胞内铁的调节一.外周铁吸收一些细胞(巨噬细胞、肝细胞等)通过膜铁转运蛋白以亚铁的形式释放铁继而被血浆铜蓝蛋白(亚铁氧化酶的一种)氧化并且结合到转铁蛋白上。在肠细胞内正膜铁转运辅助蛋白具有类似于铜蓝蛋白的作用。表一:文中所涉及相关术语的详细介绍铜蓝蛋白Ceruloplasmin亚铁氧化酶的一种形式将亚铁离子(Fe)氧化为三价铁形式(Fe)。血浆或其它液体内铜蓝蛋白以可溶形式或膜结合形式而存在。二价金属离子转运体蛋白Divalentmetaliontransporter(DMT)亚铁以及其他二价金属离子进入细胞的主要跨膜转运体(如肠细胞等)。铁蛋白Ferritin主要的储铁蛋白铁以可溶、无毒、生物可利用的形式存储。在哺乳动物内铁蛋白由两种亚基组成铁蛋白重链以及铁蛋白轻链而重链与轻链的比率具有组织特异性。重链显示了亚铁氧化酶活性而轻链没有亚铁氧化酶活性。膜铁转运蛋白Ferroportin主要将铁运出细胞的蛋白。铁以亚铁形式转出因此需要催化亚铁氧化酶活性。相关的亚铁氧化酶将转出的二价铁变为三价铁并且这一功能主要通过正膜铁转运辅助蛋白(肠内)或血浆铜蓝蛋白完成。铁调素Hepcidin主要由肝脏(其它细胞也可能参与如胶质细胞)分泌的小分子多肽分泌与否主要依赖于铁复合以及炎性状态可以控制膜铁转运蛋白将铁转出细胞的量。当铁调素结合到膜铁转运蛋白后可以导致复合物降解与内化。正膜铁转运辅助蛋白Hephaestin膜结合的血浆铜蓝蛋白类似物参与肠细胞内铁的转出。正膜铁转运辅助蛋白也是亚铁氧化酶的一种将肠细胞内的亚铁转运为三价铁后后者可以快速结合到循环转铁蛋白或其它载铁蛋白上。铁调节蛋白(IRPs)以及铁反应元件(IREs)IRP与IRP是胞质蛋白当铁浓度降低时可以特异结合于mRNA内的IREs而在高铁情况下则失去与IREs结合的能力。神经黑色素Neuromelanin是人体中枢神经系统内的一种复杂色素聚合体。神经黑色素可能是最有效的铁清除系统。运铁蛋白Transferrin一种高亲和性的铁结合蛋白最主要的生理功能是结合、运输三价铁离子从而控制自由铁的水平。转铁蛋白受体Transferrinreceptor(TFR)TFR主要表达与大多细胞的膜上是转铁蛋白的主要受体。而TFR不同于TFR但尚未完全弄清是调节铁调素表达的一种“铁感应分子”。可变铁池Labileironpool参与螯合、氧化还原反应的铁稳定程度低  外周细胞摄取铁的过程可能涉及肠细胞内的转铁蛋白(TFR)受体复合物然后铁通过二价金属离子转运体(DMT)从内涵体进入细胞质内。铁进入细胞内可变铁池后其中一部分结合成含铁蛋白(进行线粒体能量代谢)或以铁蛋白的形式存储另外铁还可以存储于溶酶体铁蛋白与含铁血黄素内。膜铁转运蛋白运将亚铁转出细胞(肝细胞、肠细胞、巨噬细胞)以结合到循环的转铁蛋白。铁调素通过与膜铁转运蛋白的相互作用可调节系统铁代谢。在铁含量丰富时导致膜铁转运蛋白内化与降解从而阻止铁从细胞运出当循环铁浓度降低时铁调素合成减少铁继续通过膜铁转运蛋白转出细胞。许多哺乳动物组织(如肝细胞、巨噬细胞)通过TFR、DMT、转铁蛋白以及膜铁转运蛋白mRNA翻译水平调节细胞铁代谢。而两种细胞内“铁感应分子”铁调节蛋白(IRPs)IRP与IRP转录后调节铁代谢。二.脑内铁吸收铁穿过血脑屏障上的血管内皮细胞后主要通过转铁蛋白TFR系统结合到转铁蛋白上TFR高表达于血管内皮细胞管腔侧。一般认为铁释放入细胞质铁池后通过不明途径转出基底面其中可能涉及膜铁转运蛋白或其它转运体。释放在细胞外的铁可能以低分子量复合物(柠檬酸、ATP、抗坏血酸)或结合到转铁蛋白上的形式继而被其它细胞(如星形胶质细胞或神经元)所吸收。然后铁继续在神经元、小胶质细胞以及星形胶质细胞间移动但尚不清楚这些细胞如何获取或释放铁。转铁蛋白在脑内可以通过脉络丛与少突胶质细胞合成但仅由脉络丛分泌。神经元主要通过转铁蛋白TFR系统获取铁并且可能通过膜铁转运蛋白而将铁转出因为许多神经元同时表达TFR与膜铁转运蛋白。铁通过神经元轴突向下运至突触但具体机制尚不清楚。脑内可以表达IRPS以及IREs调节因子但目前在脑内铁代谢中的作用未知。小鼠基因敲除研究提示IRP在细胞铁代谢过程中尤为重要。星形胶质细胞终足同时包绕着血管壁和神经突触可以参与血脑屏障的形成并且直接与神经元相连。因此星形胶质细胞被认为在调节脑内铁吸收的过程中具有重要作用。星形胶质细胞不表达TFR但可能通过DMT吸收铁。膜铁转运蛋白以及铜蓝蛋白构成星形胶质细胞主要流出途径。而缺少铜蓝蛋白可以导致脑内铁沉积与神经退行性变。少突胶质细胞内存在大量铁为轴突髓鞘化所必须。少突胶质细胞可以从相连血管中分离出铁或从铁蛋白受体中吸收铁。目前很少知道小胶质细胞内铁代谢的情况但是现在认为在小胶质细胞激活过程中铁摄取增加而铁转出下调。铁大多以铁蛋白或转铁蛋白的形式见于少突胶质细胞内而星形胶质细胞与小胶质细胞内铁的形式尚未被研究。在神经性炎症的过程中胶质细胞激活从而扰乱铁的代谢。体外研究显示短期刺激(肿瘤坏死因子TNFα、白细胞介素IL、脂多糖)h将增加神经元与小胶质细胞内铁的累积(通过原子吸收光谱检测)但是不增加星形胶质内铁的变化。这种沉积与两种铁转运体的改变相关DMT以及膜铁转运蛋白刺激海马神经元可以显示DMT大幅增加而膜铁转运蛋白浓度降低而小胶质细胞显示DMT蛋白浓度增加但是膜铁转运蛋白没有改变。尽管在星形胶质细胞中没有铁含量的改变但研究显示刺激后DMT增加不过只有脂多糖可以诱导膜铁转运蛋白小幅度的降低。这些结果提示膜铁转运蛋白浓度的改变不是细胞铁失衡的必要条件。另外使用炎性因子刺激星形胶质细胞与小胶质细胞激活后铁调素的浓度快速增加尽管神经元中未检测到铁调素。但h后铁调素的分泌引起星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元内的膜铁转运蛋白含量降低并且引起小胶质细胞内DMT的增加。总之炎性刺激以及铁调素仅导致神经元与小胶质细胞内铁的积累。衰老脑内铁的改变衰老过程中铁浓度的增加可能涉及许多因素包括血脑屏障渗透性、炎症、脑内铁的重新分布以及铁代谢的改变。衰老进程可能影响铁代谢系统导致过多的铁无法被螯合。神经元内铁的积累可能导致细胞凋亡。而胶质细胞内铁的积累可能通过增加前炎症因子的释放而导致神经性炎症以及神经退行性变的自我推进循环。在黑质壳核苍白球尾状核内铁的浓度随年龄增长而增加但为何这种增长具有区域选择性尚不清楚。在健康成年人中铁分布具有异质性其中铁浓度最高的区域为基底核(壳核苍白球和尾状核)低浓度区域包括皮层灰质、白质、中脑、小脑而铁浓度最低的区域为脑桥、蓝斑、髓质。脑内铁的区域异质性以及随年龄的变化情况已经通过MRI技术得到确认。至于其它随年龄发生的改变尚未完全弄清楚如铁的分子形式(铁蛋白、神经黑色素、转铁蛋白、含铁血黄素以及其他)以及在神经元与星形胶质细胞内的分布情况。人体研究探讨了黑质与蓝斑处铁、神经黑色素、铁蛋白沉积对年龄增长的影响。因为帕金森病神经退行性病变中主要涉及了黑质以及蓝斑内铁的改变。在健康个体有生之年蓝斑内总铁浓度保持恒定并且低于黑质水平而黑质内浓度则随总铁浓度而线性增加。在黑质内铁蛋白重链、轻链浓度随年龄增长而增加然而这与蓝斑处情况截然相反因此铁异常代谢可能导致黑质区域神经退行性改变而非蓝斑区域。神经黑色素以神经黑色素铁络合物的形式存在于神经元内铁含量依据每个脑区内神经元而改变。神经黑色素铁络合物的浓度是儿茶酚胺能神经元内铁的主要形式在黑质与蓝斑处随年龄增加而增加。健康衰老个体黑质铁组织化学染色显示胶质细胞内有许多活性三价铁沉积而皮尔斯染色(Perls)显示神经元内有许多游离神经黑色素。在含神经黑色素的神经元内皮尔斯染色没有发现活性三价铁因为铁通过神经元黑色素螯合成稳定形式正如电子顺磁共振以及穆斯堡尔谱所检测到的。在运动前皮层壳核与小脑的神经元中神经黑色素铁络合物的含量随年龄增长而增加。在老年个体脑内前炎症因子状态增加。在正常衰老的脑内胶质细胞数目增加并且星形胶质细胞与小胶质细胞标志物免疫活性增加。同时血脑屏障渗透性随年龄而增加。这些年龄相关性的改变可以导致特异性脑区域内铁含量增加。通过免疫组化显示皮层、小脑、海马、基底节以及杏仁核的小胶质细胞以及星形胶质细胞内铁沉积以及铁蛋白浓度通常随着年龄而增加。少突胶质细胞内铁含量做多主要以铁蛋白与转铁蛋白的形式存储并且在年龄增长过程中浓度保持恒定。在老年个体脑内有铁蛋白阳性小胶质细胞亚群并且这些细胞大部分有异常营养不良性形态。铁蛋白阳性小胶质细胞亚群内的铁吞噬细胞可能具有毒性并且导致细胞退行性变。营养不良与铁蛋白阳性的小胶质细胞可能参与神经退行性病变过程因为小胶质细胞功能已经发生改变。尽管血红素加氧酶(HO)被认为具有细胞保护能力但星形胶质细胞内HO的上调可能参与神经退行性病变过程:因为脑衰老进程中星形胶质细胞内HO作用延长可能涉及铁吸收、细胞内氧化压力以及线粒体障碍。铁参与神经退行性病变机制脑细胞需要严密调节铁的累积情况从而防止中枢神经系统毒性。过多的铁可以通过产生活性氧(ROS)特别是羟基自由基而导致氧化压力。ROS可以导致DNA、mtDNA的破坏、影响DNA表达并且氧化蛋白质。ROS引起膜脂质多不饱和脂肪酸的过氧化可以产生高活性醛例如羟基壬烯醛可以不可逆的改变蛋白质。ROS可以导致线粒体呼吸链上铁硫簇蛋白以及其他储铁蛋白中铁的释放并通过芬顿反应导致ROS进一步产生。铁代谢的破坏可以干扰线粒体功能并且增加神经退行性病变的进展。多巴胺等可能被三价铁氧化为高活性或毒性醌类。有研究显示三价铁可以参与甲基苯基,,,四氢吡啶(MPTP,可以导致帕金森病样症状的神经毒性)转化为有毒的代谢物甲基苯基吡啶离子。另外神经退行性病变机制中由甲基苯基吡啶离子导致细胞死亡的过程被认为涉及铁与铁代谢的改变。体外研究显示蛋蛋白的积聚参与神经退行性病变过程。包涵体内蛋白质的损伤与积累可能导致内质网压力这是一些神经退行性病变的常见特征。由铁毒性导致的神经退行性病变可以引起凋亡与铁死亡后者是一种铁特异性的新型细胞死亡方式(非凋亡方式)。神经退行性疾病中铁代谢情况一.阿尔茨海默病(AD)氧化还原活性金属铁与铜的代谢缺陷可能参与AD神经病理进程。AD典型特征:不可溶性淀粉样斑块以及神经纤维缠结中锌、铜、铁浓度增加。局部锌、铁、铜的增加可能来自于对脑组织其它区域内必要金属的剥夺从而导致神经功能的异常。研究证明锌、铁、铜等金属离子参与β淀粉样蛋白的错误折叠tau蛋白的过度磷酸化过程并且能够增加神经细胞氧化压力。神经纤维缠结中tau蛋白的累积与血红素加氧酶(HO)相关HO是一种潜在抗氧化物质在损伤线粒体释放的血红素代谢过程中起到重要作用。大多淀粉样蛋白前体(APP)通过非淀粉样途径裂解:即首先激活α分泌随后是γ分泌。而产生β淀粉样蛋白(神经退行性病变)的淀粉样裂解途径则是首先激活β分泌然后通过γ分泌。因此刺激α分泌途径可以减轻β淀粉样蛋白的形成。而α分泌、β分泌通过弗林蛋白酶(furin)调节总铁含量过多时弗林蛋白酶活性降低从而有利于β分泌活性加强淀粉样途径。相反的当铁缺乏时弗林蛋白酶活性将增加从而加强α分泌并且刺激非淀粉样途径。目前推断认为APP具有亚铁氧化酶活性但是并未被体外研究所证实。微管相关tau蛋白(MAPT)缺陷可以增加细胞内铁积累从而导致神经元多巴胺能变性最终引起小鼠帕金森样及痴呆症状。在阿尔茨海默病患者起始病变区域铁浓度增加伴随着Aβ(β淀粉样蛋白)的积聚并且提供了一个基于MRI进行诊断的机会。MRI扫描大脑尸检标本以及小鼠AD模型结果显示海马区T*MRI下降这可能归因为淀粉样斑块中存在铁。尽管MRI的分辨率不足以检测个体化斑块而淀粉样斑块积聚可导致的T*异常。如果够从潜在混杂物(血红素铁)中分辨出淀粉样斑块那么海马区MRIT*加权成像可能是一项有价值的检测用于探究AD早期生物标志物发展过程中形态的改变。动物脑内铁的增加可以导致显著的认知缺陷。在早衰或APP转基因小鼠AD模型中铁沉积与Aβ斑块共存。HO过表达的小鼠可以导致脑内铁负荷以及tau蛋白积聚(AD的典型特征)。另外AD或轻度认知障碍患者海马区及颞叶皮层HO上调进一步提示AD病理机制中血红素降解酶的作用。二.帕金森病(PD)一些研究显示PD患者黑质区域的总铁浓度增加。使用光谱方法的神经病理学研究检测脑内特定区域的铁浓度结果显示黑质致密区与网状部的铁浓度随疾病严重程度而增加。影像学方法例如MRI以及经颅超声无法证实铁浓度与疾病严重度间的关系因为缺乏不同脑区铁浓度的准确定量。PD患者黑质区铁浓度增加的原因尚不清楚但是目前提出一些相关因素包括:血脑屏障的渗透性增加或障碍前炎性状态增加神经元与微血管乳铁蛋白受体增加多巴胺神经元DMT表达增加以及铁转运或结合相关基因的突变。在PD患者中半定量组化方法显示铁沉积存在于黑质、壳核和苍白球的神经元以及胶质细胞内。在体外亚铁离子可以催化α突触核蛋白错误折叠这种错误折叠常见于路易体中。有研究显示氧化还原活性铁增加与PD患者黑质神经元内神经黑色素相关可能是铁蛋白合成下降的结果之一。神经元严重丧失的患者氧化还原活性铁增加的更多。PD患者黑质区域检测到高浓度的铁可能超过络合物(如神经黑色素、铁蛋白)的铁缓冲能力从而导致神经毒性。神经元外神经黑色素包绕有小胶质细胞这已经在PD患者黑质区域被证实。体内与体外研究确认神经黑色素具有激活小胶质细胞以及诱导多巴胺神经元死亡的能力。MRI成像显示的铁含量增加报道于PD以及运动障碍患者的红核。通过电感耦合等离子体质谱法检测到PD患者颞叶皮层以及苍白球区域总铁浓度降低。正如PD动物模型以及患者的研究显示DMT活性增加或铜蓝蛋白、亚铁氧化酶活性降低将增加总胞内铁含量这也是PD患者铁含量持续性增加的原因之一。铜蓝蛋白紊乱可能与PD相关。PD患者铜蓝蛋白的亚铁氧化酶活性降低联合脑脊液内铜浓度增加可能导致PD患者的活性铁流动以及氧化压力。而报道于一些PD病例内的编码铜蓝蛋白基因的错义突变可能影响活性铁流动。尽管上述因素增加PD患者脑内总铁以及活性铁含量而血清总铁浓度的增加可以降低PD病情进展的风险因此显示外周铁具有一种潜在保护作用。研究显示系统内铁浓度的降低与PD疾病风险的增加相关。可能由于神经递质合成需要足够的铁供应如多巴胺因为铁是酪氨酸羟化酶的辅因子(多巴胺合成的关键酶)。PD个体黑质内铁累积情况可以通过MRI检测(如图所示)。并且发现与残疾相关因此可以使用MRI技术监测疾病进展。图一:MRI检测帕金森病患者脑内的铁早发型PD患者中脑T*加权MRI成像。黑质(substantianigra)以及红核(rednucleus)区域铁增加因为T*的下降而看起来颜色更深。在PD患者黑质内进一步出现铁积累以及形态改变两者均与残疾相关。另外中脑及脑干的形态学与铁浓度改变的研究有助于区分PD疾病以及其它具有相似症状的疾病例如多系统萎缩以及进行性核上性麻痹。初步研究强调通过MRI鉴定的神经黑色素(而非铁)对于PD患者或许可行。蓝斑与黑质处的神经黑色素损失伴随相关螯合铁能力的丧失可能是PD的标志性信号。在PD、弗里德共济失调、亨廷顿症、不宁腿综合症诊断中经颅超声可能是一项有用的技术有助于区分原发性帕金森病与非典型帕金森综合征。的PD患者能够发现黑质区域回声增强。在PD患者黑质区会出现神经黑色素的丧失以及铁浓度的增加。针对健康个体大脑尸检的超声研究显示黑质回声区与铁浓度以及铁蛋白的重链、轻链间具有阳性相关性而回声区与黑质内神经黑色素呈阴性相关。因此超声提供了一种PD患者诊断与治疗研究的方法。然而回声受到其他因素影响例如低空间分辨率、炎性状态产生的非特异超声。对羟基多巴胺和甲基苯基,,,四氢吡啶诱导的帕金森病动物模型进行脑内分析可以发现铁含量增加这与所报道的PD患者黑质内DMT亚型(IRE)表达增加相关。DMT过表达以及铁异常累积可见于甲基苯基,,,四氢吡啶诱导PD动物模型的中脑。而且在羟基多巴胺诱导的帕金森病模型中黑质纹状体多巴胺能神经元变性与铁异常积累相关。三.多发性硬化症(MS)MS患者脑内特定区域的铁浓度增加其中以深部灰质结构最常见并且通常为双侧性。在白质部位铁沉积常定位于与血管相关的炎性位点。在多发性硬化症进展过程中许多深部灰质结构的铁浓度将会增加。目前尚不清楚MS中铁异常累积的原因但可能由于炎症进程改变了血脑屏障渗透性使得富含铁的巨噬细胞进入脑内从而干扰轴突铁代谢并导致谷氨酸受体、钠离子通道、钙离子电压门控性通道的异常表达最终引起轴突变性。与MS相关的炎性环境包括小胶质细胞的活化以及前炎症因子与ROS的释放。这些炎性环境可能导致少突胶质细胞过度破坏相关的脱髓鞘释放额外的氧化还原活性亚铁进入脑内并且进一步增加氧化压力。在慢性白质病变边缘能够见到:小胶质细胞与巨噬细胞吸收释放的亚铁并上调铁蛋白浓度的现象。MS的脊髓星形胶质细胞内HO过表达可以诱导人体MS斑块中线粒体内铁沉积的增加。体外的大鼠星形胶质细胞培养显示前炎症因子(干扰素INFβ、TNFα)诱导天能够增加HO的表达。而HO表达的增加可以促进螯合的非转铁蛋白性铁进入星形胶质细胞线粒体内。四.弗里德赖希共济失调Friedreich’sataxia(FRDA):一些神经退行性疾病可能是直接影响铁代谢蛋白突变的结果。弗里德赖希共济失调是最常见的遗传性共济失调。平均每个白人中会有例弗里德赖希共济失调患者。在FRDA中线粒体蛋白frataxin表达降低并且FRDA严重程度取决于核苷酸的重复数。内含子上的(GAA)n结构重复单元的扩增发生在的弗里德共济失调患者中。在心脏、脊髓以及背根神经节区域的frataxin蛋白浓度最高。在线粒体铁代谢中frataxin的作用尚未全部弄清但可能调节线粒体处理铁从而防止铁产生氧化压力。frataxin可能作为铁分子伴侣参与铁硫簇与血红素的生物合成。frataxin缺陷可以导致线粒体蛋白(包括铁硫簇)生物合成障碍、呼吸链电子转运体复合物I–III缺陷线粒体铁超载氧化压力以及自由基累积最终引起细胞铁代谢改变。组织学研究以及MRI成像提示FRDA患者脑内铁异常累积最多的区域为小脑齿状核。五.原血浆铜蓝蛋白缺乏症(Aceruloplasminaemia)与神经铁蛋白变性病(neuroferritonopathy)这类疾病主要为神经退行性变伴脑内铁积累。原血浆铜蓝蛋白缺乏症以及神经铁蛋白变性病是由于铁代谢蛋白的突变导致。本组其它罕见遗传性疾病包括:泛酸激酶相关的神经变性、磷脂酶AG相关的神经变性以及KuforRakeb病突变干扰了不同细胞铁代谢能力但尚未明确具体导致脑内铁超载的机制。泛酸激酶相关的神经变性以铁过量为特征(尤其是苍白球)由于PANK基因突变引起PANK基因编码线粒体泛酸激酶后者参与辅酶A的生物合成对许多代谢途径异常重要(脂质合成、三羧酸循环)。磷脂酶AG相关的神经退行性病变以PLAG基因突变为特征PLAG对正常膜磷脂代谢异常重要。磷脂酶AG相关神经退行性病变中典型的铁异常积累常发生于苍白球并且可能影响黑质。脂肪酸羟化酶相关的神经退行性病变可以导致苍白球铁异常累积黑质很少受影响。病变由FAH突变导致它编码脂肪酸羟化酶在鞘脂生物合成途径中该酶催化游离脂肪酸羟基化。KuforRakeb是一种与ATPA基因突变相关的疾病该基因编码溶酶体P型ATP水解酶生理作用仍待阐明。KuforRakeb疾病中MRI铁成像具有争议在某些情况下壳尾与尾状核可以出现铁的异常沉积而其他人可能没有明显铁沉积。β螺旋桨结构蛋白相关性神经退行性病变是X连锁遗传疾病与WDR基因突变相关该基因可以编码涉及自噬的蛋白。β螺旋桨结构蛋白相关性神经退行性病变患者MRI脑成像显示黑质与苍白球区域出现铁的异常累积。原血浆铜蓝蛋白缺乏症将阻碍细胞内铁的转出并导致在大多实质组织内铁的累积包括脑组织(基底神经节最显著)。神经铁蛋白变性病是一种罕见成人发病性疾病表现为一系列椎体外系运动障碍主要由铁蛋白轻链突变而引起苍白球、壳核与小脑齿状核内铁的异常积累与功能丧失。神经铁蛋白变性病的小鼠模型显示有铁超载、神经退行性变以及DNA损伤。神经铁蛋白变性病的MRI成像显示在基底神经节与齿状核处铁异常积累最多而丘脑与红核可能也受影响。六.亨廷顿病(HD)亨廷顿病是一种以进行性运动、认知及精神症状恶化为特征的神经退行性疾病。HD是最常见的多聚谷氨酰胺性疾病发病率为。HTT基因是HD的致病基因具体表现为HTT内含子内CAG三核苷酸的异常扩增。在胚胎干细胞内亨廷顿蛋白可以调节铁以及铁代谢。HD患者脑内MRI成像显示纹状体与基底神经节处(尾状核、壳核、苍白球)铁代谢异常同时伴随铁的异常累积。七.不宁腿综合症(RLS)不宁腿综合症以铁功能降低为特征。尸检以及MRI研究显示RLS患者黑质内铁浓度降低并且和疾病严重程度相关。铁失调参与不宁腿综合症的病理进程在黑质多巴胺能神经元处TFR、IRP、DMT、膜铁转运蛋白以及铁蛋白重链浓度降低。另外铁缺乏可以引起症状恶化而铁替代治疗可以改善症状。高场强MRI技术高场强MRI(≥T)技术广泛用于脑内铁的研究。同时高场强MRI对低空间分辨率下铁细小差异的研究具有潜在作用。其它生物化学信息以及MRI结构组织参数的联合有助于我们弄清神经系统紊乱性疾病相关的病理生理进程例如MRI对组织髓磷脂的含量与完整度敏感这有助于我们确定MS病变过程中铁积累与脱髓鞘的时间关系。潜在治疗方案螯合铁一.概述:使用铁螯合剂作为潜在治疗措施通过移除特定脑区域内过多的铁而受到广泛关注。为了发挥效果铁螯合剂需要能够透过细胞膜以及血脑屏障靶向进入铁累积区域而不被血浆内转铁蛋白结合铁消耗掉并且能够移除异常累积部位的螯合铁或是将它转化成其它生物蛋白(如循环转铁蛋白)。大多神经退行性病变患者全身铁环境正常因此需要使用低剂量的螯合剂使副作用最小化。MRI是一种具有前景的治疗评估性手段。二.帕金森病(PD)使用动物模型研究铁鳌合剂治疗PD的疗效。结果显示铁螯合剂可以使活性铁降低从而保护小鼠免受甲基苯基,,,四氢吡啶毒性影响。一名中度PD患者具有包括构音障碍与颜面部肌张力障碍在内的一系列症状通过T*加权MRI显示在脑内苍白球、齿状核、黑质、红核中有铁的异常累积。口服去铁酮mgkg·天持续个月。结果显示个月后许多症状发生改善年后统一帕金森病评定量表得分改善。T*加权MRI显示在双侧齿状核铁的异常累积迅速下降并且黑质区随后有轻度下降但红核没有明显改变。根据这一初步发现继而开展了两项双盲、安慰剂对照性临床研究旨在调查去铁酮的安全性以及效果。使用T*加权MRI统一帕金森病评定量表运动得分以及血内铁蛋白等评估手段。其中一项研究的初步数据提示去铁酮mgkg·天治疗个月后可以轻度改善运动症状降低运动障碍进展并且年后T*加权MRI显示黑质铁含量降低。在第一项研究中名的受试者中有名发展为中性粒细胞减少与粒细胞缺乏症但停用药物后迅速好转。在第二项研究中PD患者接受个月的去铁酮剂量分别为mgkg·天或mgkg·天。患者对两个剂量均良好耐受且毒性效果最低另外使用T*加权MRI可以发现特异性脑区内铁降低。三.阿尔茨海默病(AD)McLachlan博士及其同事研究显示名AD患者接受去铁胺治疗(mg肌内注射次d次w共个月)相比于安慰剂组患者前者日常生活技能退化率降低尽管研究具有阳性结果但没有其它相关临床研究的报道。目前只有一种金属结合剂PBT用于AD与亨廷顿疾病的治疗研究。PBT可以结合脑内过多的铜、锌、铁从而降低淀粉样斑块形成数量。在一项纳入名AD患者的临床研究中名患者接受PBTmgd名患者接受低剂量PBTmgd名患者给予安慰剂对照。结果显示接受mgd的患者脑脊液(CSF)内Aβ浓度降低并且伴有一些认知功能改善的现象。四.弗里德赖希共济失调Boddaert博士及其同事首次研究了去铁酮在弗里德赖希共济失调患者中的作用。具体为名岁间弗里德赖希共济失调患者分别接受mgkg·d或mgkg·d药物治疗个月结果显示齿状核内铁含量降低。这种降低与神经系统症状的改善相关包括操控灵活度与言语流畅性增强以及神经变性与共济失调步态的降低相关性在最年轻的患者中更为显著。经过螯合剂治疗后使用T*加权MRI检测其它脑区(苍白球、丘脑、小脑白质区)未发现铁累积的改变。另外有研究者注射去铁酮(mgkg·d)与抗氧化的艾地苯长达个月治疗名岁之间的FRDA患者结果显示受试者齿状核有显著的铁含量下降并伴有运动功能显著恢复但步态与姿势得分恶化。五.原铜蓝蛋白缺乏症与神经蛋白变性病有报道称一名原铜蓝蛋白缺乏症患者皮下注射去铁胺有效。一名岁的原铜蓝蛋白缺乏症的患者经过个月去铁胺的治疗后MRI显示脑内铁含量下降并且与神经系统症状的轻度改善相关。一名岁男性口服螯合剂地拉罗斯治疗左侧舞蹈手足徐动症以及步态不稳显示有效。在一名铜蓝蛋白缺乏症患者中比较去铁酮及去铁胺的疗效结果显示去铁胺(mgddw皮下注射持续个月的)可以增加尿铁降低血清铁蛋白浓度并且降低含铁血黄素铁以及血清铁。相反去铁胺mgd持续周没有取得效果。许多报道提示铁螯合剂治疗可以改善症状尤其在其它神经退行性病变伴铁累积的疾病中但名神经铁蛋白变性病的患者螯合剂治疗没有改善。结论与未来方向脑衰老过程中不同铁络合物的累积与运动及认知功能障碍相关。在一些神经退行性病变如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)中铁代谢异常将导致细胞内铁分布与积累的改变。MRI经常用于鉴定这些改变从而提供潜在的神经退行性病变诊断标志物。铁离子螯合剂可以穿过血脑屏障进入细胞从而降低铁离子过度积累最终可能起到神经保护作用。但目前尚不清楚正常情况下不同脑区如何维持铁浓度以及在年龄进展或炎症损伤后所发生的改变。未来研究主要是明确涉及脑内铁改变疾病的发病机制。我们期待MRI技术通过定量或半定量的方法而发挥重要作用。高场强MRI的发展可能有利于映射铁的定量分布情况从而进一步了解神经系统性疾病的发病机制。遗憾的是目前很难将组织内铁浓度与特异的细胞类型联系起来我们对这方面知之甚少。尽管铁分布中MRI成像分辨率增加但MRI无法检测特异性铁分子在特定细胞中的浓度。最后由于目前关于铁代谢的成果与认知主要依赖于年轻健康的大鼠而它们的铁代谢与老年人脑内有重要区别。因此进行人类诱导多能干细胞、灵长类动物以及离体人脑组织的研究可能会获得更有价值的信息。

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