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Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明(中文翻译).doc

Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明(中文翻…

走愛情感情边缘
2018-11-30 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明(中文翻译)doc》,可适用于医药卫生领域

Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明::作者:新特药房来源:中国新特药网天津分站浏览次数:文字大小:【大】【中】【小】简介:Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明书(年版)批准日期:年月日公司:赛诺菲安万特(Sanofiaventis)一般描述JEVTANA(cabazitaxel)是一种抗肿瘤药物属于紫杉烷类。通过用从红关键字:Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明书(年版)批准日期:年月日公司:赛诺菲安万特(Sanofiaventis)一般描述JEVTANA(cabazitaxel)是一种抗肿瘤药物属于紫杉烷类。通过用从红豆杉萃取的前体半合成制备。Cabazitaxel的化学名是(α,β,β,β,α)acetoxy({(R,S)(tertbutoxycarbonyl)aminohydroxyphenylpropanoyl}oxy)hydroxy,dimethoxyoxo,epoxytaxenylbenzoate–propanone(:)。Cabazitaxel的结构式如下:Cabazitaxel是一种白至灰白色粉分子式CHNOCHO和相对分子量(对丙酮溶剂化物)(对无溶剂)。它是亲脂性实际上不溶于水和可溶在乙醇中。JEVTAN(cabazitaxel)注射剂mgmL是一种无菌无致热原澄明黄色至棕黄色粘稠溶液而可获得单次使用小瓶内含mgcabazitaxel(无水和无溶剂)和g山梨醇。每mL含mgcabazitaxel(无水)和g山梨醇为JEVTANA稀释液是一种无色透明无菌和无致热原溶液含(ww)乙醇在水中为注射约mL。静脉输注前JEVTANA需要两次稀释。JEVTANA注射剂只应用提供的稀释液(DILUENT为JEVTANA)稀释接着在或氯化钠或葡萄糖溶液内稀释。适应证和用途JEVTANA是一种微管抑制剂适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。剂量和给药方法推荐剂量:每周给予次JEVTANAmgm小时内静脉输注与口服泼尼松mg联用每天给药JEVTANA治疗自始至终。()给药前JEVTANA需要两次稀释。()用伴随的稀释液完整内容稀释至达到mgmLJEVTANA浓度。()不应使用聚氯乙烯(PVC)仪器。()预先给药方案:每次静脉给予JEVTANA分钟前前给予:抗组织胺(右氯苯那敏dexchloropheniraminemg或苯海拉明mg或等同抗组织胺)。皮质甾体(地塞米松dexamethasonemg或等同甾体)H拮抗剂(雷尼替丁ranitidinemg或等同H拮抗剂)。当需要时建议用抗吐剂预防(口服或静脉)。()剂量修改:见完整处方资料。剂型和规格单次使用小瓶mgmL,供应与为JEVTANA稀释液(mL)。禁忌证()中性粒细胞计数of≤,mm。()对JEVTANA或山梨醇严重超敏性史。警告和注意事项中性粒细胞减少例患者经受致命性感染不良事件(脓毒血症或败血症休克)。所有都有级中性粒细胞减少和例有发热性中性粒细胞减少。另一例患者死亡归咎于中性粒细胞减少无文件记载的感染。伴随JEVTANA使用可给予GCSF减低中性粒细胞减少并发症的风险。用GCSF主要预防应考虑患者有高危临床特点(年龄>岁体能状态差既往发热性中性粒细胞减少发作既往用广泛复式端口营养状态差或其它严重合并症)叠加增加来自长期中性粒细胞减少并发症。在中性粒细胞减少并发症风险增加时所有患者中应考虑治疗性用GCSF和继发预防。在疗程和每个治疗疗程前在每周基础上监查全细胞计数很重要其后可调整剂量如需要时见剂量和给药方法()。嗜中性粒细胞≤,mm患者不应给予JEVTANA见禁忌证()。如某患者经受发热性中性粒细胞减少或长期中性粒细胞减少(大于一周)不管适当药物(如GCSF)应减低JEVTANA剂量见剂量和给药方法()。只有当中性粒细胞计数恢复至水平>,mm患者才能重新开始用JEVTANA治疗见禁忌证()。超敏性反应开始输注JEVTANA前所有患者应预先给药见剂量和给药方法()。应严密观察患者有无超敏性反应特别是第一次和第二次输注时。可能在开始输注JEVTANA几分钟内发生超敏性反应因此应能得到治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。可能发生严重超敏性反应和可能包括普遍性皮疹红斑低血压和支气管痉挛。严重超敏性反应需要立即停止JEVTANA输注和适当治疗。有严重超敏性反应史患者不应再用JEVTANA见禁忌证()胃肠道症状恶心,呕吐和严重腹泻有时可能发生。在随机化临床试验中发生与腹泻和电解质不平衡相关死亡。对严重腹泻和电解质不平衡可能需要强化措施。需要时应用补液抗腹泻或抗吐药治疗患者。如果患者经受级别≥腹泻可能需要治疗延缓或减低剂量见剂量和给药方法()。肾衰在随机化临床试验中报道肾衰包括例有致命结局。大多数病例发生伴随脓毒血症脱水或尿路梗阻见不良反应()。有些死亡由于肾衰没有明确的病因。应采取适当措施确定肾衰的原因和积极治疗。老年患者在随机化临床试验中例()患者<岁和例()≥岁在末次cabazitaxel给药天内死于除了疾病进展以外的其它原因。患者≥岁更可能经受某些不良反应包括中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少见不良反应()和在特殊人群中使用()。肝损伤未曾为JEVTANA进行专门肝损伤试验。有肝功能受损患者(总胆红素≥ULN或AST和或ALT≥×ULN)被从随机化临床试验排除。Cabazitaxel在肝脏内被广泛代谢和肝损伤很可能增加cabazitaxel浓度。在患者接受属于和JEVTANA同类其它药物时肝损伤增加严重和危及生命并发症的风险。有肝损伤患者(总胆红素≥ULN。或AST和或ALT≥×ULN)不应给予JEVTANA。妊娠妊娠类别D。当给予妊娠妇女时JEVTANA可导致胎儿伤害。在大鼠和兔在非临床研究中在显著低于推荐人剂量水平时预期的暴露时cabazitaxel是胚胎毒性胎畜毒性和堕胎药。用JEVTANA妊娠妇女中无适当和对照良好研究。如果妊娠期间使用此药或如患者当用此药时变成怀孕应告知患者对胎儿的潜在危害。有生育潜力妇女用JEVTANA治疗期间应劝告避免成为怀孕见特殊人群中使用()。不良反应在说明书另一节内将更详细讨论以下严重不良反应:)中性粒细胞减少见警告和注意事项()。)超敏性反应见警告和注意事项()。)胃肠道症状见警告和注意事项()。)肾衰见警告和注意事项()临床经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在一项随机化试验中在例用激素难治转移前列腺癌治疗患者与米托蒽醌加泼尼松比较评价JEVTANA与泼尼松prednisone联用的安全性。JEVTANA治疗患者报道由于末次研究药物给药天内除了疾病进展引起死亡例()和米托蒽醌治疗患者为(<)。在JEVTANA治疗患者中最常见致命不良反应是感染(n=)和肾衰(n=)。大多数(患者)的致命感染相关不良反应发生在单剂量JEVTANA后。在JEVTANA治疗患者中其它致命不良反应包括心室纤颤脑出血和呼吸困难。最常见(≥)级不良反应是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、虚弱、腹痛、血尿、背痛、厌食、周围神经病变、发热、呼吸困难、味觉障碍、咳嗽、关节痛、和脱发。接受JEVTANA患者中最常见(≥)级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热性中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、和虚弱。接受JEVTANA患者发生由于不良药物反应停止治疗和接受米托蒽醌患者为。JEVTANA组中导致停止治疗的最常见不良反应是中性粒细胞减少和肾衰。JEVTANA治疗患者报道减低剂量和米托蒽醌治疗患者为。JEVTANA治疗患者报道延迟给药而米托蒽醌治疗患者为。中性粒细胞减少和伴临床事件:例患者经受致命性感染不良事件(脓毒血症或败血症休克)。所有有级中性粒细胞减少和例有发热性中性粒细胞减少。另一例患者的死亡归咎于中性粒细胞减少无记载的感染。例()患者由于中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少感染或脓毒血症停止JEVTANA治疗。JEVTANA组中导致停止治疗最常见不良反应是中性粒细胞减少()。血尿:血尿的不良事件包括那些需要医学干预在JEVTANA治疗患者中更常见。JEVTANA治疗患者级别≥血尿发生率是和米托蒽醌治疗患者为。在组间伴随血尿其它因子被很好平衡和对JEVTANA组血尿率增加不负责任肝实验室异常:级增加的AST,增加的ALT和增加的胆红素的发生率各≤。老年人群:下列级不良反应被报道岁或以上患者与较年轻患者比较发生率较高≥分别为:疲劳(相比)中性粒细胞减少(相比)虚弱(相比)发热(相比)眩晕(相比)泌尿道感染(相比)和脱水(相比)。≥岁患者与较年轻患者比较下列级不良反应的发生率较高:中性粒细胞减少(相比),和发热性中性粒细胞减少(相比)见特殊人群中使用()药物相互作用同时使用诱导或抑制CYPA药物的患者中谨慎使用本品。临床药理学作用机制Cabazitaxel是一种微管抑制剂。Cabazitaxel与微管蛋白结合和促使它组装至微管同时抑制微管分解这导致微管稳定化导致细胞功能有丝分裂和分裂间期的抑制。药效学Cabazitaxel对小鼠中移植的人晚期瘤显示抗肿瘤活性。Cabazitaxel在多西紫杉醇docetaxel敏感肿瘤有活性。此外在对化疗包括多西紫杉醇不敏感肿瘤模型中cabazitaxel显示活性。药代动力学在例实体瘤患者中进行一项群体药代动力学分析剂量范围从至mgm每周或每三周吸收根据群体药代动力学分析,静脉给予cabazitaxelmgm每三周后在转移前列腺癌患者平均Cmax为ngmL(CV)和小时输注结束时达到(Tmax)转移前列腺癌患者平均AUC为nghmL(CV)。晚期实体瘤患者中从至mgm未观察到重要偏离剂量正比例。分布稳态分布容积(Vss)为,L(对一例BSA中位数m患者为,Lm)。体外cabazitaxel与血清蛋白的结合为至和至浓度,ngmL仍未饱和已覆盖在临床试验中观察到的最高浓度。Cabazitaxel主要结合至人血清白蛋白()和脂蛋白(对HDL对LDL和对VLDL)。在人血中体外血与血浆浓度比范围从至表明cabazitaxel是在血液和血浆等同分布。代谢Cabazitaxel在肝中被广泛代谢(>)主要被CYPA同工酶(至)和被CYPC至较低程度。Cabazitaxel是人血浆主要循环部分。在血浆中被检出个代谢物(包括来自O托甲基化作用的个活性代谢物)主要一个占cabazitaxel暴露的。大约个左右cabazitaxel的代谢物排泄至人尿和粪。根据体外研究cabazitaxel抑制其它CYP同工酶底物的药物(ABCCCED和A)的潜能低。此外在体外cabazitaxel不诱导CYP同工酶。消除静脉输注Ccabazitaxelmgm后小时周内给药剂量约被消除。Cabazitaxel主要是如许多代谢物在粪中排泄(剂量的)而cabazitaxel和代谢物的肾排泄占剂量的(尿中为未变化药)。在转移前列腺癌患者中根据群体药代动力学分析cabazitaxel血浆清除率为Lh(CV对一例BSA中位数m患者为Lhm)。静脉输注后小时,血浆cabazitaxel浓度可用一个三房室药代动力学模型描述有αβ和γ半衰期分别为分钟小时和小时。肾损伤Cabazitaxel很小通过肾排泄。未曾在肾损伤患者中用cabazitaxel进行正式药代动力学试验。在例患者包括患者有中度肾损伤(mLmin≤CLcr<mLmin)和例轻度肾损伤患者(mLmin≤CLcr<mLmin)进行群体药代动力学分析显示轻至中度肾损伤对cabazitaxel的药代动力学没有有意义的影响。不能得到严重肾损伤或终末肾病患者的资料见特殊人群中的使用()。肝损伤未曾在肝损伤患者中进行正式试验。因为cabazitaxel在肝中被广泛代谢肝损伤可能增加cabazitaxel浓度见警告和注意事项(),和特殊人群中的使用()。药物相互作用因为在体外cabazitaxel主要被CYPA代谢强CYPA诱导剂或抑制剂预期影响cabazitaxel的药代动力学。每天给予mg泼尼松或泼尼松龙prednisolone不影响cabazitaxel的药代动力学。在体外cabazitaxel不抑制多药抗药蛋白(MRP)或(MRP)。在体外cabazitaxel抑制Pgp和BRCP的转运在浓度至少是在临床情况中观察到的倍。所以在体内mgm剂量时可能没有cabazitaxel抑制MRPsPgp或BCRP的风险。在体外cabazitaxel是Pgp的底物但不是MRPMRP或BCRP的底物。非临床毒理学癌发生突变发生生育力损伤未曾进行长期动物研究评价致癌性cabazitaxel潜能。Cabazitaxel在体内微核试验中对诱裂发生阳性在大鼠中在剂量≥mgkg时诱导微核增加。在体外试验在人淋巴细胞有或无代谢激活Cabazitaxel增加数值畸变尽管未观察到结构畸变的诱导作用。Cabazitaxel在细菌回复突变(Ames)试验不诱导突变。体内遗传毒性阳性发现与化合物药理学活性一致(抑制微管解聚)。在人中Cabazitaxel可能损伤生育力。在雌性大鼠中cabazitaxel剂量或mgkgday进行生育力研究给予药物对交配行为或妊娠能力没有影响。在mgkgday剂量时植入前丢失增加和在剂量≥mgkgday(根据Cmax约人临床暴露的倍)时胚胎早期吸收增加。在多疗程研究中按临床上推荐给药方案在mgkg剂量水平(约癌症患者推荐人剂量AUC)观察到子宫萎缩在剂量≥mgkg(在人临床推荐剂量时AUC约倍)黄体坏死。在剂量或mgkgday时Cabazitaxel不影响受处理雄性大鼠交配行为或生育力。但是在多疗程研究中按临床上推荐给药方案静脉用cabazitaxel剂量mgkg(癌症患者推荐人用剂量时AUC的约倍)时处理在大鼠中观察到贮精囊退行性变和睾丸中精细管萎缩和在犬中用剂量mgkg(根据AUC为癌症患者推荐人剂量约AUC的)观察到最小睾丸退行性变(附睾中最小上皮单细胞坏死)。临床研究在一项随机化开放国际多中心研究中在激素难治转移前列腺癌既往用含多西紫杉醇治疗方案治疗过患者评价JEVTANA与泼尼松联用的疗效和安全性。总共例患者被随机化接受或静脉JEVTANAmgm每周共最大个疗程与泼尼松mg口服每天(n=)或接受静脉米托蒽醌米托蒽醌mgm每周共疗程与泼尼松mg口服每天(n=)共最大个疗程。这项研究包括超过岁用激素难治转移前列腺癌或用RECIST评判标准可测量或不可测量疾病有PSA水平升高或出现新病变和ECOG(EasternCooperativeOncologyGroup)体能状态患者。患者有中性粒细胞>,细胞mm血小板>,细胞mm血红蛋白>gdL肌酐<×正常上限(ULN)总胆红素<×ULNAST<×ULN和ALT<×ULN。本研究排除最近个月内充血性心衰或心肌梗死史患者或有不能控制心律失常心绞痛和或高血压患者。治疗组间人口统计学包括年龄种族和ECOG体能状态()被平衡。在JEVTANA组中的中位年龄为岁(范围)和所有组种族分析为高加索人亚洲黑人和其它。表和图中总结了对JEVTANA组相比对照组的疗效结果。图KaplanMeier总体生存曲线研究者评估JEVTANA组患者肿瘤反应为(CI:)较高于米托蒽醌组患者中为(CI:)p=。参考文献NIOSHAlert:Preventingoccupationalexposurestoantineoplastic和otherhazardousdrugsinhealthcaresettingsUSDepartmentofHealth和HumanServices,PublicHealthService,CentersforDiseaseControl和Prevention,NationalInstituteforOccupationalSafety和Health,DHHS(NIOSH)PublicationNoOSHATechnicalManual,TEDA,SectionVI:ChapterControllingOccupationalExposuretoHazardousDrugsOSHA,AmericanSocietyofHealthSystemPharmacists()ASHPGuidelinesonHandlingHazardousDrugsAmJHealthSystPharm:Polovich,M,White,JM,Kelleher,LO(eds)Chemotherapy和biotherapyguidelines和recommendationsforpractice(nded)Pittsburgh,PA:OncologyNursingSociety 

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