未破裂卵泡黄素化综合征发病机制的研究

未破裂卵泡黄素化综合征发病机制的研究 ? 134?国外医学计划生育/生殖健康分册2007年26卷第3期 未破裂卵泡黄素化综合征发病机制的研究 河北医科大学第二医~(o5oooo)蔺会兰综述郝桂敏徐素欣审校 摘要未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)为排卵障碍性疾病,是无排卵月经的一种特 殊类型,约占不孕患者 9%一55%.其发生机制可能是多种因素协同或单独作用,导致下丘脑一垂体一卵 巢轴功能紊乱及卵巢功能和内环境改 变,使类固醇和非类固醇调控因子之间不能协调作用而影响排卵;此外,LUF$的发 生可能与盆腔炎症,盆腔手术史, 引产及人工流产等因素有关,其确切发病机制正在探讨中. 关键词未破裂卵泡黄素化类固醇激素排卵 未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)是排卵异常 的一种常见类型.自1975年Jewelewiez报道后,日 益引起重视,近年来,许多学者对LUFS的发病机制 进行了大量研究,发现其发生可能与多种因素,如 前列腺素合成酶抑制剂,基质金属蛋白酶2(MMP. 2)单克隆抗体,子宫内膜异位症(EMs),高泌乳素血 症(HPRL)等有关,并推测其作用机制可能是这些因 素通过多环节作用于下丘脑一垂体一卵巢轴,最终导 致中枢类固醇激素分泌紊乱及卵巢内环境改变,抑 制排卵引起的.有研究发现,LUFS发生还可能与机 械性因素如盆腔手术史,引产及人工流产等有关. 现对其发病机制研究进展综述如下. 中枢类固醇激素分泌紊乱 正常生理条件下,卵泡刺激素(FSH)能够控制 卵泡的内分泌功能,对卵泡生长发育起重要的调控 作用.FSH与受体结合可诱导颗粒细胞内的芳香化 酶活化并使其活性增加,导致卵泡产生大量的雌激 素.FSH又与高水平的雌激素协同作用,使卵泡膜 细胞黄体生成激素(LH)受体增加.正常LH峰是排 卵必须的因素之一,LH与受体结合可触发卵母细 胞恢复减数分裂和卵泡细胞的黄素化,使原来较紧 密的卵丘复合物周围的颗粒细胞变得较为分散,并 促使卵细胞改变导致卵泡破裂和排卵. 一 ,EMs的影响 EMs患者LUFS发生率较高,原因可能为:?EMs 患者排卵前卵泡内颗粒细胞对LH的敏感性降低. ?EMs患者盆腔内被激活的大量巨噬细胞可引起 多种非类固醇因子,如前列腺素(PG),内皮素1等 释放并产生相应受体,导致卵泡期异常及排卵前 LH分泌不足.LH峰过早出现或正常排卵月经周期 LH峰上升缓慢且减弱,卵泡中各种参与排卵的机 制不能对这种异常的LH峰做出及时恰当的反应, 收稿日期:2006一O8—24修回日期:2007一O1一o4 结果引起卵巢内环境改变,卵泡黄素化,导致排卵功 能异常,发生LuFS1]. Gottschalk等[2]发现,EMs患者MMP-1分泌增 加,MMP抑制因子(TIMP).1和.2降低,导致蛋白酶 抑制失衡,EMs患者腹腔液中MMPs/TIMPs的失衡 亦影响排卵前卵巢MMPs/TIMPs的比率;推测 MMPs对排卵期卵的释放有重要作用,TIMP合成是 黄体维持必需的,MMPs及TIMPs的高度平衡保证 了卵子从成熟卵泡中排放.此平衡失调可导致 LUFS.此外,EMs患者血液中B.内啡肽异常升高,其 作用表现在:?与下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH)神经元和垂体促性腺细胞的相应受体结 合,抑制下丘脑.垂体.卵巢轴的功能,影响促性腺激 素(Gn)脉冲释放的节律和幅度,使FSH和LH分泌 异常,抑制卵巢甾体激素的生成而影响排卵.?与相 应受体结合后可促进泌乳素(PRL)分泌,二者协同 作用影响排卵.?B.内啡肽能直接作用于卵巢,增加 卵泡液内自然杀伤(NK)细胞活性,发生卵巢周围 炎,导致LUFS. 此外,EMs可导致卵巢周围血管通透性增加, 形成的漏出液中含有异常水平的网络调控因子,如 松弛素,抑制素,激活素等,这些因子又可引起卵巢 局部细胞因子发生变化,使盆腔内的免疫环境改变, 影响排卵.其具体作用机制可能是:?通过抑制 DNA合成,使排卵前卵泡内血清纤维蛋白溶解酶原 激活物,胶原酶及蛋白水解酶的活性下降.?导致成 熟卵泡对LH的敏感性降低以及颗粒细胞和卵泡膜 细胞间的联系机制受阻,卵泡生长受抑制,卵泡膜细 胞分泌雄激素和颗粒细胞分泌黄体酮能力降低,卵 泡黄素化受影响,抑制排卵.此外,漏出液中巨噬细 胞及其分泌物,如白细胞介素(IL),细胞激动素血管 因子等含量增加,同时NK细胞作用下降,最终在慢 性炎症刺激下导致成纤维细胞增殖及胶原沉积,使 国外医学计划生育/生殖健康分册2007年26卷第3期 盆腔内正常解剖学位置改变,卵巢与周围组织粘 连,表面增厚,卵子排出困难. 二,HPRL的影响 Page—Wilson等[3]动物模型研究发现,注射人重 组PRL(r-hPRL)7d后,基础血PRL水平升高数倍, 同时血中GnRH分泌明显下降,LH分泌的脉冲频 率也下降,但振幅和平均值无变化,雌激素,抑制素 A和B浓度及月经周期的长短无变化.这表明PRL 升高能抑制LH的分泌,导致LUFS.精神因素和应 激压力可导致患者血中PRL升高,进而降低LH受 体的数量,使卵泡对LH敏感性降低,导致LUFSc. HPRL患者血中PRL水平异常升高,对下丘脑的反 馈作用增强,抑制GnRH的分泌及释放,使FSH分 泌不足,进而导致卵泡中期性激素的合成及分泌下 降,影响卵泡的发育,成熟及排卵.神经内分泌功能 失调时,PRL升高,使Gn的分泌减少影响卵巢功 能,同时PRL水平增加使卵泡对LH反应迟钝影响 排卵,继而发展为LUFSc. Witz等[]发现,PRL增高可降低卵巢对GnRH的 反应性,抑制雌,孕激素分泌,并改变雌激素对LH 的正反馈调节作用,不能发生排卵. 三,LH受体表达异常 LH在卵泡的发育成熟及周期性排卵过程中起 着十分重要的作用,其凭借卵泡内膜细胞上的LH 受体起作用,该受体主要表达在卵巢的卵泡内膜细 胞,颗粒细胞,间质细胞及黄体细胞,数量的多少体 现着卵巢对Gn的反应能力,其数目及对Gn的敏感 性随卵泡的成熟而增加. Zaidi等在1995年证实,LUFS患者卵泡期优 势卵泡生长较慢,黄体期卵泡生长较快,排卵前卵 巢周围血管收缩期的血流速度在LH峰时降低,依 赖LH峰的孕激素水平无明显上升.推测LUFS患 者可能存在LH受体缺乏,使卵泡对LH的刺激不 敏感;也可能存在颗粒细胞减少或凋亡或二者同时 存在,致使卵泡生长缓慢且对LH反应能力下降,导 致LUFS. 四,多种因子的影响 病理状态下,IL,表皮生长因子,抑制素A,游离 胰岛素样生长因子(IGF)和转化因子等多种因素可 联合或单独作用,导致下丘脑一垂体一卵巢轴功能紊 乱,使卵巢合成雌激素能力下降或中枢系统对雌激 素高峰反应不敏感,雌激素对下丘脑反馈作用受抑 制,导致FSH和LH分泌不足,LH峰较正常排卵月 经周期上升缓慢且减弱,使颗粒细胞和卵母细胞间 ? 135? 的正常联系发生改变,颗粒细胞过早黄素化,导致排 卵障碍]. 核心受体转录蛋白基因1转录的蛋白140,对 排卵起重要作用,缺乏此种蛋白的小鼠虽然能存活, 但易发生LUFS导致不孕.LH峰能诱导排卵和卵泡 黄素化,并作用于核受体蛋白140,影响排卵[10-11]. 卵巢功能及内环境改变 一 ,多细胞因子的作用 卵巢微环境对卵泡生长发育及排卵起重要作 用.卵巢颗粒细胞能自身合成胰岛素样生长因子 (IGF—I),并在其局部发挥特异的自分泌/旁分泌调 节作用.大量的研究表明,IGF—I是参与卵巢完成正 常生殖过程的重要生长因子之一,可以增强卵泡内 膜细胞LH受体的表达,同时又可以促进卵泡内膜细 胞增殖,在卵泡发育中起作用[1.研究认为,IGF—I可 以引起卵巢颗粒细胞过早黄素化,卵泡膜增厚,卵子 排出障碍,导致LUFSC]. 松弛素,表皮生长因子,肿瘤坏死因子,抑制素 A等多种因素可引起异常的LH峰使卵巢组织内腺 苷酸环化酶(AC)的活性明显减弱,导致AC浓度及 AC与相应特异调节亚单位结合能力下降,进而导 致系列特异酶不能及时有效地被激活,卵泡壁生成 纤溶酶原激活物数目减少,活性降低,纤溶酶原向纤 溶酶的转化减少,纤维蛋白溶解及卵泡壁自身消化 作用减低,影响卵丘的膨胀和与卵泡颗粒细胞的分 离.同时,纤溶酶原激活物激活同源酶能力下降,不 能使卵泡壁基底膜的胶原裂开形成破口.另外,异常 的LH峰抑制颗粒细胞及卵巢门及周围肥大细胞生 成更多的PG和组织胺,影响卵泡壁血管扩张和毛 细血管通透性,减弱卵泡外膜及卵巢皮质区基质平 滑肌纤维收缩力,抑制排卵破口形成,使成熟卵泡不 能破裂,卵丘排出受限. 二,PG的影响 自2O世纪7O年代首次报道PG系统与排卵的 关系后日益引起重视.有学者[14.-15]对多种动物模型 研究发现,颗粒细胞内的mPGEs一1mRNA和蛋白质 的表达增加,PG合成酶2(COX:)在卵丘周围颗粒细 胞的含量高于卵泡壁周围,随之卵泡液中的COX: 合成产物PG系统,尤其是PGE:和PGF2含量增加, 并在预计排卵13达高峰.应用COX:抑制剂可延迟 正常月经妇女卵泡破裂时间,降低孕激素浓度,但对 血中雌激素水平及黄体期长短无影响,而联合应用 PGE:,PGF2和COX:抑制剂时,排卵功能可恢复,这 表明PG与排卵有关,是排卵过程中的一个媒介,其 ? 136? 可能通过影响月经中期Gn的释放,引起排卵障碍, 导致LUFS发生口. 也有研究发现,应用非类固醇类消炎药 (NSAIDs)的兔子易发生LUFS.推测可能原因为: (!)NSAIDs能轻度腐蚀卵巢周围血管,使卵巢局部 缺血,引起卵巢周围慢性炎症,导致LUFS发生. (~)NSAIDs可使卵泡期延长,优势卵泡数目减少且生 长缓慢及LH峰时卵巢动脉收缩期的血流速度降 低,抑制排卵[玎].消炎痛能直接作用与卵巢水平,阻 止卵泡中的PG在排卵前升高,这可能是其阻止排 卵的主要机制[1. 三,促排卵药物的影响 人绝经期促性腺激素(HMG)可以刺激卵泡分 化,打破保持减数分裂的闭锁机制,有利于初级卵 泡的最后成熟,并为排卵作准备.目前对LUFS患 者多以氯米芬(CC),人绒毛膜促性腺激素(hCG) 或HMG等进行促排卵治疗,而这些药物本身尚可导 致LUFS的发生,其促排率高而妊娠率低.氯米芬能 促进下丘脑分泌GnRH,诱发排卵,同时由于其抗雌 激素作用,用药后出现黄体期不足,卵泡黄素化不 排卵[].在注射hCG前,卵泡期内卵泡生长速度, FSH,LH和雌激素的浓度及黄体期长短与正常排卵 者无差别,而黄体中期孕激素浓度较低.这表明,在 刺激周期,即使排卵前有正常的激素水平和足够的 外源排卵信号,但由于卵泡本身的缺陷,卵泡期激 素改变,颗粒细胞凋亡及LH受体表达异常都可导 致排卵障碍发生LUFS.同时促排卵药物不正确使 用也可导致颗粒细胞过早黄素化,影响排卵. 四,机械性因素的影响 大量研究证实,有慢性盆腔炎,盆腔手术史,人 工流产史及引产史的患者LUFS持续时间长,复发 率高.可能是盆腔炎症后形成纤维粘连,包裹卵巢, 卵泡表面增厚,卵子无法排出而被"包埋",即机械性 卵泡黄素化不破裂综合征. 综上所述,LUFS是导致不孕的常见疾病.其相 关的致病原因较复杂,各因素间相互作用形成网 络,但导致LUFS发生的确切机制有待进一步研究 证实.对其发病机制进行探讨,能有效预防LUFS发 生,并为LUFS治疗提供依据. 参考文献 [1]CahillDJ,HarlaoCR,WardlePG.Pre—ovulatorygranuloseceilsof infertilewomenwithendometriosisarelesssensitivetoluteinizing hormone[J].AmJReprodImmunol,2003,49(2):66—69. 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