[doc] 慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南——指南10β2-微球蛋白淀粉样变性

[doc] 慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南——指南10β2-微球蛋白淀粉样变性 慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指 南——指南10β2-微球蛋白淀粉样变性 血液净化2006年6月第5卷第6?343? ? 继续医学教育? 慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南 一 指南10B2一微球蛋白淀粉样变性 不建议进行B.一微球蛋白淀粉样变性的筛查, 包括血浆B.一微球蛋白水平的测定.(观点) ?目前没有任何治疗(除.肾脏移植外)可以阻止 B.微球蛋白淀粉样变性的进展或提供全面的缓解. (证据) ?在发生D.一微球蛋白淀粉样变性的患者,应 考虑肾移植以阻止疾病进展或提供全面缓解.(证据) ?确诊D,一微球蛋白淀粉样变性的或高危患者 应使用非铜仿膜(证据)及高流量透析器.(观点) 1背景 B一微球蛋白淀粉样变性(或称为透析相关淀 粉样变性,AB.M)是影响终末期.肾脏病患者的一种 严重并发症,可使患者进行性衰弱.这种病变以D.一 微球蛋白纤维为主的沉积为特征,首先累及关节和 关节周围的结构.临床表现包括腕管综合征,脊柱 关节病,关节积血,关节疼痛和活动障碍.到疾病 晚期,可出现系统性沉积,主要在胃肠道和心脏. ABM的死亡率很低,但可导致严重的并发症,并 且是长期透析患者关节疼痛以及运动受限的主要原 因.这种疾病在长期血液透析的患者中最常被报道, 但也可出现在CAPD患者或尚未开始透析治疗的患 者. B.一微球蛋白是分子质量l1.8KD的非糖蛋白多 肽,其主要代谢部位为.肾脏.正常人血清B.一微球蛋 白的浓度小于2mg/L,但在透析患者中D.一微球蛋白 水平常达正常的15到30倍.此种疾病的病生理机 制并不清楚,多数学者认为B.一微球蛋白的长期积 聚是致病的重要机制.大部分患者在开始透析2,10 年内逐渐出现AB.M的表现.一项研究显示,在透 析开始第5年时,90%的患者出现AB.M的病理证据. 由于很多患者在病理上已经罹患该种疾病但在临床 上并未出现症状,并且即使出现症状也常是非特异 性的,容易与其它关节疾病相混淆,因此AB.M的临 床诊断非常困难. 2理论依据 由于一微球蛋白对终末期肾病患者可导致严重 并发症,因此工作组将重点放在对3个问题的探讨上. 2.1什么是最好的诊断手段? 2.2那些方法可能延缓疾病的进展,预防疾病生 或症状性治疗? 2.3对该病的筛查是否具有实用性?如果是,应 该在疾病的哪个阶段开始进行? 诊断的金标准是在活检标本中出现刚果红染色 阳性以及B.一微球蛋白免疫组织化学染色阳性.为 回答第一个问题,有研究将不同的诊断技术分别与 组织活检这一金标准进行比较并对其应用价值进行 评估.针对第二个问题,许多研究致力于AB.M各种 治疗措施的评价上,包括降低血清B.一微球蛋白的 水平,移除淀粉样物质沉积以及减轻可能导致疾病 进展的炎症反应.这些研究在寻找有效治疗方法时, 常常采用多个临床终点,包括骨折,腕管综合征,骨 痛,活动性以及脊椎关节病变.尽管透析并非如先 前所想是邮.M的唯一病因,不同的透析膜确实可能 影响AD.M的病程:或者增加D.一微球蛋白的清除因 而成为很有希望的治疗措施或者加重炎症反应,使 B.微球蛋白产生增加从而导致病情加重.因此,在 评价透析膜对AB.M的影响时,应该对多个终点进行 评估,包括血清B.一微球蛋白水平以及临床终点.至 于对AB.M进行筛查是否具有实用性,应结合前两个 问题的研究结果以及疾病的自然病程加以判断. 3证据的力度 由于很多患者虽然在病理上已经出现ASM, 但并没有表现临床症状,而且疾病的进展也是经年 累月的,因此对ASM进行诊断和研究特别困难.理 想的临床研究应该是大 样本 保单样本pdf木马病毒样本下载上虞风机样本下载直线导轨样本下载电脑病毒样本下载 和多年的随访观察.不 幸的是,目前很少有前瞻性的研究.虽然有很多回 顾性或病例对照研究符合证据 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 的入选标准,但 是由于透析过程和药物治疗的不断改变,应用上述 试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 评价此种慢性进展性疾病就显得力不从心. 此外,由于队列研究的分组标准不同(如病理学证据, 长期透析患者或那些具有临床症状的患者)使得研究 结果可能出现很大偏差.因此,总体来说现有证据 的力度比较弱.尽管如此,仍有一些循证的指导原 则是在那些符合工作组制订的入选标准的文献基础 ? 344? 上建立起来的. 4诊断方法 中国血液净化2006年6月第5卷第6期 ChineseJournalofBloodPurification.June12.2006.Vo1.5.No.6 要确知是否有其它可替代活检的理想的诊断技 术,必须设计相关试验对这些诊断性技术与病理活 检进行直接比较.然而,在l0个符合入选标准的 替代性诊断技术的评价性研究中,只有3个研究采 用了关节活检.其它研究只是将诊断技术与临床症 状或其它部位的病理证据进行比较(例如腕管综合 征).l0个研究中,5个应用了闪烁法,4个应 用了肩部超声,1个应用了MRI.这些研究均报道 其应用的替代性诊断技术工作良好.然而,大部 分研究都存在小样本,缺乏对照和实验偏差的问 题.后者常常由于入选的患者较重,不能反映其 诊断技术真正的敏感性/特异性.因此,很难预 测这些研究结果在透析人群中的应用价值.此外,每 一 项特定的诊断技术对于B.一微球蛋白沉积的诊断 以及与其它原因关节异常的鉴别诊断都依赖于操作 人员的经验.例如,一个有经验的放射科医生具有 较强的应用MRI诊断AD.M的能力.此外还需注意的 是,不同的载体蛋白标记可能会影响闪烁图的结果, 而且此项技术在美国尚未应用.因此,尽管这些研 究中采用的诊断方法都显得非常有效,我们仍需进 一 步加以确证,活检依然是诊断的金标准.一项对 比不同部位活检结果的研究显示,胸锁关节可能是 评价AD.M病理表现最敏感的部位. 5透析膜的作用 为了解透析膜对AB.M发生率和严重性的影响, 工作组回顾了2l项符合入选标准的研究.这些研 究分别评估了一种或多种透析膜对ADM临床,生化 和放射学结果的影响.其中5项是长期前瞻性研 究,l0项为回顾性研究,6项研究观察了不同透析 膜在第l到第5次透析过程中从血中清除D.’微球蛋 白的能力.这些研究均未采用盲法.5项前瞻性研究 中,只有3项是随机的,并且只有一项研究观察了 临床症状,体征并随访了足够长的时间.在评价不 同透析膜的研究中,多数直接比较了单独应用或近 似单独应用纤维素膜(例如铜仿膜)与非纤维素的半 合成膜,高效膜或高流量透析器之间的差别.其中 部分研究至少用1个临床终点 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 了非纤维素膜的 优势(表1),但由于异源性的问题,无法进行荟萃分 析以比较纤维素膜与其它透析膜的差异.但如果以 发生腕管综合征作为单一的观察终点,荟萃分析结 果显示聚丙烯腈膜优于铜仿膜.唯一的一项前瞻性 随机对照研究发现应用聚丙烯腈膜透析的患者与应 用铜仿膜透析的患者比较,其腕管综合征及骨囊肿 的发生率低,肩部超声探及的骨厚度减少. 5项长期前瞻性对照研究和7项回顾性研究观 察了不同透析膜对血清B微球蛋白水平的影响. 表2中总结了所有报告的结果和荟萃分析的结果.由 于针对每一种透析膜的研究数量少且研究结果存在 异源性,很难汇总不同透析膜的效应.4项研究中有 3项(其中包括l项高质量的随机对照研究)显示应用 聚砜膜与铜仿膜比较,可从血中清除更多的D.一微 球蛋白.有报道显示,CAPD,Gambrane,Hemopharl, PMMA以及EVAL膜都比铜仿膜具有更强的清除D.一微 球蛋白的能力. 表1不同透析膜2一微球蛋白淀粉样变性临床和影像学改变的影响 注:通过ECRI计算.效应值以标准化的Hedges’dmetric表示,距离0越远提示效应越大.如果95%可信区通,_员丽可 效应大小有统计学意义.水平箭头表明结果没有统计学意义缩写:CAPD,持续性非卧位腹膜透析:CR,铜仿膜:CTA,三醋酸纤维膜:PAN, 聚丙烯腈膜:PMMA,聚丙烯酸甲酯膜;RCT,随机前瞻对照研究:retro, 回顾性,对照研究SD,标准差:ApzM,p2微球蛋白淀粉样变性病 血液净化2006年6月第5卷第6 表2不同透析膜对血清B微球蛋白水平影响的研究结果总结 ?345? 注:阳性作用=影响具有统计学意义,所用透析膜与铜仿膜比较可以降低血清p一微球蛋白水平:阴性作用=影响具有统计学意义, 所用透析膜与铜仿膜比较使血清p-微球蛋白水平升高无影响=有统计学意义,但是血清p:一微球蛋白水平在所用透析膜与铜仿膜之 间无差异NS=结果无统计学意义 2项回顾性研究结果显示,CAPD患者与应用铜 仿膜透析的患者比较,腕管综合征的发生率差异无 显着性.1项回顾性研究报告了CAPD患者脊柱关节 病变和骨囊肿的发生率明显低于应用铜仿膜透析的 患者.另有报道CAPD与应用铜仿膜行血液透析比 较,可使血B.微球蛋白水平降的更低.但是,在 理解上述结果时要注意,有关CAPD的研究样本量 小,质量不高,因此结果可能存在偏差. 6检测 符合入选标准的研究都未提及是否应对患者进 行AB.M筛查以及筛查的频度.要明确何时应该开始 AB.M的筛查,需要设计一项前瞻性的队列研究,研 究对象为典型的肾衰竭患者,从开始维持性透析治 疗即进行随访,对其是否发生AB.M进行频繁筛查. 目前只有1项研究符合上述试验设计.这项研究回 顾性随访了15例患者,长达15年.其它16项研 究都是以横断面研究的方式对这个问题进行探讨. 由于入选的病例已经开始血液透析一段时间,所以 这些研究先是回顾性的,然后才开始前瞻性地监测 A.M的症状和体征.但是,由于这种研究设计很 难知晓每一个患者发生AB.M的准确时间,因此不能 确定AB.M的发生率.只能通过横断面研究得到疾病 的发病率.这种研究设计的另一个缺陷是,其研 究对象可能是一组特殊的患者一只有那些能在同一 透析中心长期透析的患者才能进入研究观察(也就 是说,死亡病例,肾移植病例以及转院治疗的病 例都未能进入观察).因此,这种研究结果作为 证据并不理想. 虽然现有研究存在着上述缺陷,我们仍可通 过荟萃分析计算出AD.M发病率的总比值比(0R).0R 值为1表示没有患者患病.0R值越大,患病率越 高.血液透析2年后,总0R值为16.82(95%CI, 5.75~49.17).血液透析5年后,总0R值为15.32 (95%CI,5.12,45.83).血液透析10年后,总 0R值为51.85(95%CI,l5.1l,l77.86).血液透析 15年,总0R值为114.13(95%CI,16.49,789. 96).图1显示了总0R值的自然对数与血液透析 时间的关系曲线.这些结果,结合其它有关AD.M 治疗的有效性研究,可以判断应该何时开始对AB.M 的筛查.然而,在对AM的筛查成为合理之前, 需要找到有效的治疗手段. ?5l0l5 图1被诊断pz一微球蛋白淀粉样变的危险性与透析龄的关系 7治疗 不幸的是,只有少数研究对治疗进行了评估, 并且均为短期随访的非对照研究.对于这种缓慢进 展的疾病,这样的研究可能会过高估计特定治疗手 段的有效性.有7项研究对肾移植进行了评价,2项 移植前和移植后的研究.如预期的那样,肾移植可 以降低血清B.一微球蛋白的水平.此外,关节活动 性和骨痛都有所改善,但是影像学结果和脊柱关节 病变并没有缓解,提示淀粉样沉积不可逆.强的松 治疗可以改善骨痛和关节活动性,但目前只有一项 符合标准的小样本研究.一项研究中,11例患者经 手术切除淀粉样沉积病变后关节活动性和骨痛都有 所改善,但该研究随访时间过短.另两项研究评价 了在透析同时应用p.一微球蛋白吸附柱的方法,这 些柱子确实可以降低血清B微球蛋白水平,但是 这两项研究均未评价患者的临床症状.由于上述研 究样本量较小,随访时间较短,因此所得 结论 圆锥曲线的二级结论椭圆中二级结论圆锥曲线的二级结论圆锥曲线的二级结论探究欧姆定律实验步骤 说服 力弱,只能作为前期的初步研究.此外,这些研 ?346?中国血液净化2006年6月第5卷第6 究也没有使用任何盲法对照,导致较多的偏倚.上 述研究应用了不同的终点,使结论的解释更为复 杂.因此,这些研究只能建议肾移植是避免AB,M 的唯一有效手段.当然对于肾衰竭的患者行肾移植 可以有许多理由,医生们决不会仅因为ABM即建议 肾移植治疗,因此,工作组不推荐常规进行ABM 的筛查. 8局限性 在这个领域内缺乏高质量的研究反映了疾病缓 慢进展的特性,同时也反映了疾病临床表现与病理 证据的不一致性.所有这些问题都会对数据的质量 产生影响.此外,患者选择方面也有明显的偏倚, 很少有研究设立了充分,严格的对照.因此,支 持本项指南的证据力度不强. 9临床应用 工作组认为,AB.M是造成透析患者骨骼肌肉病 变的重要原因.工作组也认为很多现有的诊断手段 和临床检查都可以证实ABM,尽管这些方法的敏感 性和特异性尚值得商榷.评价透析膜的研究数据质 量欠佳,但是工作组认为,这些数据至少支持非铜 仿膜透析可能减缓ABM进程.由于缺乏支持非纤维 素膜透析或腹膜透析的结论性数据,工作组建议非 纤维素膜只能应用于透析超过两年的患者,因为两 年似乎是最早出现AB.M的时间点.然而,除了可 预防或减缓AB.M进展,非纤维素膜的应用还与生物 相容性的问题有关.还需要进一步研究能够清除更 多B.一微球蛋白的透析膜和透析技术.由于肾移植 是目前唯一确定有效的治疗方法,而且也不会仅因 为患者出现AB.M即施行肾移植,因此不推荐常规监 测Ap,M. 10研究建议 应该开展有关不同透析膜以及其它新技术的长 期研究.为了能够进一步寻找更多的特异性治疗方 法,需要开展疾病病理机制方面的研究. (本文编辑:王丽萍) (上接第312页) 同时透析过程中维生素C等水溶性抗氧化物质丢失 以及维生素E的活化障碍均可加重氧化应激.本研 究证实血液透析患者存在明显的氧化应激.由于氧 化应激已被证实参与了加速性动脉粥样硬化等慢性 肾衰竭和透析并发症的发生,抑制或改善氧化应激 应是一种合理的干预途径.维生素C为主要的水溶 性抗氧化维生素.它们通过清除氧源性自由基,抑 制脂质过氧化;并通过谷胱甘肽作用,调节细胞内 氧化还原状态.从用地塞米松预处理透析器膜可以 预防透析首发综合征的发生得到启示.本研究试图 在透析器预冲上用抗氧化剂维生素C减少其氧化激 活,结果证实,其AOPP明显减少.由于引动脉端血 后,接静脉端回路前将含维生素C洗液基本放净,考 虑不是维生素C进入体内抑制AOPP产生,而是维生 素C吸附于透析器膜表面而减少了氧化激活有关.合 成膜具有吸附功能,大分子物质如白介素-1(IL-1), 肿瘤坏死因子(TNF—a),多肽,白介素一6(IL一6)和 微球蛋白(B2一MG)的清除主要与吸附作用相关.即 使活化产生一此过敏毒素,细胞因子和酶也可被膜 所吸附而不发挥作用.合成膜的吸附作用不完全相 同,聚甲基丙烯酸甲醋膜~HKN69膜的吸附能力最强, 聚酰胺膜和聚砜膜次之,铜仿膜的吸附能力最差.维 生素C的相对分子质量为17769.70u,虽属小分子物 质,但笔者以为大剂量下也会部分被吸附. 参考文献 1Descamps—LatschaB,Witko—SarsatV.Importanceofoxida tivelymodifiedproteinsinchronicrenalfailure.Kidney Int,2001,78:S108 2DruekeT,WitkoSarsatV,MassYZA.eta1.IronTherapy, advancedoxidationproteinproducts.andcarotidartery intimamediathicknessinendstagerena1disease. Circulation,2002,106(17).2212 3Witko—SarsatV,FriedllanderM,NguyenKT,eta1.Advanced oxidationproteinproductsasnovelmediatorsofinflamma— tionandmonocyteactivationinchronicrenalfai1ure.J Immunol,1998,161(5):2524 4FoleyRN,ParfreyPS,SarnakMJ.Clinicalepidemiologyof cardiovasculardiseaseinchronicrenaldisease.AmJKidney Dis,1998,32lSuPP13l:112—119 5BostomAG,LathropL.HyPerhOmocysteinemiainend—stage renaldisease:Prevalence,etiology,andpotentialrela— tionshiptoartherosc1eroticoutcomes.KidneyInt,1997,52: lO一2O 6中华医学会肾脏病分会透析移植登记工作组.1999年度全国透析 移 植登记报告.中华肾脏病杂志,2001,17:77—78 7MaKW,GreeneEL,ReijL.Cardiovascu1arriskfactorsin chronicrenalfailureandhemodialysispopularions.AIllJKid 513 Dis,l992,19:505— 8Descamps—Latscha—B,JungersP,WitkoSarsatV.Immune systemdysregulationinuremia:Roleofoxidativestress. Blood—Purif,2002,20(5):48l一484 9DescampsLatscha,B:Drueke,一T:Witko—Sarsat.一V.Dialysis— inducedoxidativestress:biologicalaspects,elinical consequences,andtherapy.Semin—Dial,2001,14(3):193199 lOWitko—Sarsat,一V:Gausson,一V:Descamps—Latscha,一 B.Aread— vancedoxidationproteinproductspotentialtoxins?Kidney Int(Supp1),2003,(84):S1l—l4 11Witko—SarsatV,GaussonV,NguyenAT,eta1.AOPP—in— ducedactivationofhumanneutrophi1andmonocyteoxidative metabolism:apotentialtargetforN-acety1cysteinetreat— mentindialysispatients[J].KidneyInt,2003,64:82—91 12KalousovaM,ZimaT,TesarV,eta1.Advancedglycation endproductsandadvancedoxidationproteinproductsin hemedialyzedpatients[J].BloodPurff,2002,20:53l一536 (收稿日期:2006-02—20) (本文编辑:赵青艺)