肿瘤个体化治疗靶标检测系统方案

肿瘤个体化治疗靶标检测系统 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 . 肿瘤个体化治疗靶标检测方案(2009及2012版) 美国肿瘤研究学会(AACR)前主席David Sidransky :肿瘤是由遗传变异和 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 观遗传变异累积所致，虽然我们目前还不太可能改变基因，但是我们可以寻找肿瘤细胞中驱动癌变过程的基因，95%的癌症是由这些癌基因所导致。 临床肿瘤学杂志:随着更多的驱动突变被发现，可以预见各种并存突变将越来越多，并愈加复杂。多通路、多靶标并行检测必将大有作为;美国国家肿瘤研究所基金支持的肺癌突变联盟，正在对10种致癌基因进行并行检测，这些基因的改变与某种特定的治疗密切相关。 2012 ASCO 第四十八届美国临床肿瘤学会年会主席Miahael P.Link :现在比任何时候都更需要合作，科学家、临床医生和患者之间的合作，以进一步推进各种靶向疗法的发展和为肿瘤提供最有效的治疗。 肿瘤治疗在经历了局部治疗时代和化疗时代后，正逐步走向强调系统治疗时代。随着肿瘤基因组 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 的深入展开，肿瘤患者的个体差异将被全面揭示。同时，大量靶向药物获得批准进入临床应用加快了肿瘤个体化治疗前进的步伐。在肿瘤个体化治疗时代，不仅需要临床肿瘤专家对肿瘤诊治有全面的认识，同时需要专业的生物技术机构对肿瘤进行基因层面的诠释。 靶向药物及分子靶标的发展给肿瘤的诊断及治疗带来革命，靶向药物通过特定靶位发挥治疗作用，决定了任何一种靶向药物只能杀灭部分肿瘤细胞、只对部分患者有效。特异肿瘤分子标记物(靶标)是识别肿瘤患者个体差异的重要依据，实现对这些靶标的检测室实施肿瘤个体化治疗的前提和基础，肺癌基因体细胞检测成为临床常规检查，成为个体化治疗的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 程序。如EGFR基因突变检测和EML4-ALK融合基因的检测。 随着研究的深入，人们已经意识到检测单一靶标的指导意义存在明显的局限，单一靶标检测能预测具体某个药物的疗效，实现为药物选择适合的患者，临床上也更需要通过靶标检测为患者选择适合的药物。通过系列的靶标检测能够实现。 肿瘤基因组研究已经证明多种肿瘤中并存多种驱动基因突变。人们逐渐明白肿瘤是由一群具有不同分子特征的肿瘤细胞细胞簇聚集而成，它们有着不同的预后和药物反应性。期望出现一种能消灭患者体内所有不同肿瘤细胞簇的药物是不可能的，但通过扫描肿瘤患者携带的已知靶标，筛选最佳药物组合，消灭变动中的优势肿瘤细胞簇，将肿瘤变成真正意义的慢性病。 目前常用的检测技术扫描肿瘤靶标，面临的问题:1、需要使用的样本量较大;2、增加系统误差;3、检测过程耗时费力费用昂贵，难以实现规模化。 液相芯片技术是被证实并运用的多靶标并行检测平台，可以同步检测同一样本多达一百个靶标。如检测80个位点基因突变，液相芯片只需在一个反应管内即可完成所有位点的检测，所用样本量和时间与检测单一靶标相同，尚可减少不同管反应导致的误差，检测结果重复性高，适合临床应用。 未来的医生特别是肿瘤医生不可能在临床执业中只关注一种肿瘤，随着分子靶向药物的广泛应用，肿瘤将不仅仅按部. . 位细胞形态分类，而是依赖于分子分型。例如克卓替尼为针对为数不多的携带ALK融合基因的肺癌亚群患者研发的靶向药物，现发现对淋巴瘤、神经母细胞瘤、炎性乳腺癌、肌纤维母细胞瘤有效。这些肿瘤中的部分类型可能会增加一个新名字:ALK融合型肿瘤。 标靶检测对抗肿瘤药物临床应用的意义 临床应用 应用 注释 检测项目 ERCC1的1、?铂类药物敏感。2、?ERCC1核苷酸切除修复交叉互补组1，核酸外切除修复家族中重要成员，参与mRNA表达水铂类药物耐药。 DNA链的切割和损伤识别，其表达高低直接影响DNA修复的生理过程，所有肿平与铂类药物瘤细胞中都有ERCC1表达，且差异很大，参与铂类药物耐药的发生。呈负相关。 应用 NCCN提示:使用铂类前检测ERCC1 mRNA表达水平可明显提高治疗有效率及患 者生存期。 BRCA1基因的1、?铂类药物表现敏感。2、重要的抑癌基因，通过作用于γ,微球蛋白，在中心粒的复制中起负性调节作mRNA表达水平?铂类药物表现耐药。3?用(中心粒的正确复制是保证有丝分裂正常进行的重要因素，此过程的失调可与铂类及抗微紫杉类及长春碱类抗微管使细胞异常分裂，最终导致肿瘤的形成)。临床应用中如BRCA1的mRNA低表达管药物应用 药物表现敏感。4、?紫杉时应用铂类药物显著延长生存期。反之接受紫杉类/铂类药物比只接受铂类药物 类及长春碱类抗微管药物明显延长生存期。 表现耐药。 TUBB3基因的1、?紫杉类及长春碱类抗?型β微管蛋白(TUBB3)，细胞内微球蛋白分α、β两个亚型，是细胞骨架的mRNA表达与抗微管药物表现敏感，疗效较重要组成部分，是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位，也是抗微管药物的主要微管药物应用 好，中位生存期较长。2、作用靶点，其中3型β微球蛋白与抗微管化疗药敏感性的关系最为密切。如 ?紫杉类及长春碱类抗微NSCLC患者应用诺维本，卡铂治疗时TUBB3的mRNA低表达时患者无进展生存期 管药物表现疗效较差。 明显延长。高表达时为预后不良预测因子 . . TYMS基因的1、?氟类药物疗效较好，TYMS基因编码的胸苷酸合成酶TS是嘧啶核苷酸的限速酶，是肿瘤生长的重要mRNA表达与抗中位生存期较长。2、?氟因子，同时是5,Fu发挥细胞毒作用的目标酶，5,Fu的代谢产物5FdUMP与TS代谢类药物应类药物疗效较差。3、培美结合，阻碍TS的正常功能，从而抑制DNA的合成。(氟类药物是尿嘧啶的氟代 用 曲赛的疗效与TYMS的mRNA衍生物，在细胞内转变为5,氟尿嘧啶脱氧核苷酸――5F,dUMP，从而抑制脱 表达水平呈负相关。 氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸dUMP甲基化为脱氧胸苷酸dTMP,从而影响DNA 的合成。尚能渗入RNA中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用)。 如结直肠癌患者5,Fu/奥沙利铂治疗时TYMS的mRNA低表达可显著延长患者的 生存期。氟类药物包括:替加氟、卡莫氟、氟尿苷、卡培他滨(希罗达)等均 可在体内转化为5,Fu。临床应用:包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞 状细胞癌等的TYMS基因mRNA表达水平与5,Fu疗效密切相关。 RRM1基因的1、?的肺癌患者吉西他滨RR是细胞DNA复制及损伤修复过程中提供二磷酸核苷(dNDP)的唯一酶类，是mRNA表达与盐药物疗效较好，中位生存期DNA合成通路中的限速酶，可逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱氧核苷酸。RR基因酸吉西他滨的延长。2、?吉西他滨药物分RRM1和RRM2两个亚单位，其中RRM1基因编码核糖核苷酸还原酶M1亚单位，临床应用 疗效较差(专家建议RRM1是肿瘤抑癌基因，可抑制肿瘤转移，是吉西他滨的作用靶点。所有肿瘤细胞中 高表达者应避免使用吉西均有RRM1表达，且表达水平差异很大。NCCN明确指出:接受吉西他滨治疗前 他滨)。 进行RRM1 mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存期。如RRM1 mRNA 表达水平与吉西他滨/卡铂治疗NSCLC疗效相关。 STMN1的基因1、?抗微管类药物疗效较STMN1(Stathmin，又称oncoprotein18)基因编码的STMN1蛋白通过促进微管mRNA表达与抗好，中位生存期延长。2、的解聚或阻止微管的聚合从而影响有丝分裂纺锤体的形成，通过抑制其表达，微管类药物应?抗微管类药物疗效较差，可干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂，来达到影响肿瘤的细胞的增殖与凋亡。如 用 预后差。 STMN1低表达者接受长春瑞滨/顺铂治疗时疗效较好，中位生存期较长。反之疗 效差。且与预后密切相关。 Topo?α基因1、?依托泊苷疗效差(耐Topo?介导DNA解结和解旋，为抗肿瘤药物的重要作用靶点，Topo?抑制剂通的mRNA表达与药)。2、?依托泊苷疗效好。 过直接作用Topo?或仅与双链DNA中的一条链结合以影响Topo?功能。Topo依托泊苷的临?有?α型和?β型两种，其中前者在细胞快速增殖期含量最高，在多种肿瘤 床应用 组织广泛表达，无明显组织特异性。DNA拓扑异构酶?是一种真核生物生存所 必须的泛酶，在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。依托泊苷是DNA拓扑 酶?(Topo?)抑制剂，抗癌机制正是作用于DNA拓扑异构酶，形成药物,酶 ,DNA稳定的可逆性复合物，阻止DNA修复。主要应用于SCLC、恶性淋巴瘤、 恶性生殖细胞瘤、白血病等治疗。Topo?α酶活性降低或表达水平降低都会造. . 成Topo?抑制剂药物耐药。反之效果好。 EGFR基因的1、?靶向类药物疗效差。2、EGFR(表皮生长因子受体)是靶向类药物的重要靶标，此类药物包括EGFR酪氨mRNA表达与靶?靶向类药物敏感。 酸激酶抑制剂(EGFR,TKI)及抗EGFR抗体药。但仅对部分患者有效。以EGFR向药物的临床通路为靶标的靶向药物疗效与肿瘤组织中EGFR基因mRNA表达水平密切相关。 应用 NCCN提示:在接受靶向药物治疗前，检测EGFR表达水平，以确定是否接受靶 向治疗。如易瑞沙(吉非替尼)治疗NSCLC时检测EGFR mRNA高表达时无疾病 进展生存期显著延长。反之应用易瑞沙无效。 PDGFR基因的1、?靶向类药物敏感。2、PDGFR(血小板源性生长因子受体)是PDGFR信号传到途径中的重要成员，包括mRNA表达与靶?靶向类药物疗效差。 PDGFRα和PDGFRβ两种。在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面向药物的临床起重要作用。PDGFR在恶性肿瘤中均有表达，在不同癌细胞中表达不同。PDGFR 应用 α高表达者可作为恶性程度较高肝癌的预测指标。PDGFRα低表达者无进展生存 期和总生存期显著延长。此类药物主要为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是对具有 抑制酪氨酸激酶活性药物的总称。通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接 抑制肿瘤生长。尚可通过抑制PDGFR和VEGFR而阻断肿瘤新生血管的形成。目 前常用的靶向PDGFR酪氨酸激酶抑制剂有舒尼替尼和索拉菲尼。 VEGFR基因的1、?靶向类药物疗效差。2、VEGF(血管内皮细胞生长因子)VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)是血管生mRNA表达与靶?靶向类药物敏感，中位生成抑制剂靶向治疗的主要靶标，作用机理是通过抑制肿瘤细胞介导的血管生成向药物的临床存期较长。 来阻止肿瘤的生长、转移和复发。而血管生成是肿瘤生长和转移的必须条件， 应用 抑制肿瘤介导的血管生成药物经FDA批准的有舒尼替尼、索拉非尼和贝伐单抗 等。如VEGFR2基因表达水平升高时使用贝伐单抗联合治疗结肠癌疗效较好，中 位生存期延长。反之效果差。 KIT基因的1、?靶向类药物疗效差，C,KIT原癌基因编码的KIT蛋白是一种跨膜糖蛋白，属受体酪氨酸激酶家族。mRNA表达与伊部分耐药。2、?靶向类药KIT基因表达产物及配体是人类多种组织细胞生长发育的重要调控因素，与肿马替尼的临床物敏感， 瘤的发生密切相关。大多数肿瘤细胞中都有KIT蛋白表达，且差异很大。KIT 应用 表达水平与胃肠道间皮瘤使用伊马替尼治疗的疗效成正相关。甲璜酸伊马替尼 (格列卫)属2,苯基,氨基嘧啶的衍生物，是一种小分子口服酪氨酸激酶受 体抑制剂。其作用机理是药物结合于KIT蛋白胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP 结合位点，阻断磷酸基团有ATP向底物酪氨酸残基的转移，从而抑制细胞增殖 并恢复细胞凋亡程序。主要应用于胃肠道间皮瘤和慢性髓细胞性白血病。ASCO 提示:胃肠道间皮瘤使用格列卫时必须检测证实KIT为阳性。 . . HER,基因的1、?靶向类药物疗效差，HER,2 蛋白是原癌基因CerbB2(Her2/neu)编码的具有受体酪氨酸激酶(RTK)mRNA表达与靶部分耐药。2、?靶向类药活性的跨膜糖蛋白，分子量185kDa，简称p185，属表皮生长因子受体酪氨酸激向药物的临床物敏感。 酶家族。能启动酪氨酸激酶调控的信号转导系统。HER2基因与乳腺癌的发生及 应用 转移关系密切。过表达是乳腺癌发病机制的独立危险因子，与乳腺癌的转移预 后密切相关。其过表达与化疗、内分泌治疗抵抗有关。 HER,2 mRNA水平与乳 腺癌浸润性有关，过表达时乳腺癌浸润性强，无病生存期短、预后差。HER,2 的RNA表达量可检测。赫赛汀是一种针对HER,2/neu原癌基因产物的单克隆抗 体，能特异性结合于HER2受体胞外段干扰HER,2与其它ErbB家族成员形成异 源二聚体，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。主要针对,HER,2过 度表达的转移性乳腺癌。ASCO提示:晚期转移性乳腺癌患者，应用赫赛汀可延 长无疾病进展生存期。出现疾病进展时，治疗仍有效。 IGF-1R基因的1、?靶向类药物疗效差。2、IGF-1R(胰岛素样生长因子受体)是靶向治疗的重要靶标，IGF-1R的信号传导mRNA表达与靶?靶向类药物敏感。 途径与肿瘤发生密切相关，可引起细胞的恶化及细胞粘附性的改变，抑制IGF-1R向药物的临床的活性，可有效控制肿瘤细胞的生长与转移，并可增强肿瘤对化疗、放疗的敏 应用 感性。针对其治疗的药物主要有:IGF-1R单克隆抗体、反义寡核苷酸、小分子 激酶抑制剂等。IGF-1R在结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、NSCLC、食管癌、胃癌 等60,以上的恶性肿瘤组织中呈现高表达。与经吉非替尼治疗的NSCLC患者较 长生存期显著相关。是包括上述肿瘤的诊断和预后的重要指标。 UGT1A1基因多1、有突变时应用伊立替康UGT1A1基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，其突变型UGT1A1*28的杂合子态性与伊立替毒副作用发生率高，2、无比野生型对SN,38的葡萄糖醛苷化活性稍低，而UGT1A1*28的突变纯合子对康临床应用 突变时应用伊立替康毒副SN,38的葡萄糖醛苷化活性时野生型的35,，从而更易产生毒副作用。野生型 作用发生率低。 UGT1A1(6/6)接受开普拓治疗时产生毒副作用风险较低。而UGT1A1*28突变型 杂合子(6/7)产生毒副作用的几率为12.5,，突变型纯合子(7/7)则有50, 产生毒副作用的可能。该突变的影响与剂量有关，低剂量时UGT1A1突变与否对 毒副作用的风险不大。FDA要求:使用开普拓前检测是否带有UGT1A1*28突变。 伊立替康是DNA拓扑异构酶?抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复 制叉，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。为前体 药物，在体内经过羟酸脂酶转化为活性代谢物，羟酸脂酶将开普拓分子10位的 哌啶侧链裂解，产生7,乙基,10,羟基喜树碱(SN,38)，其活性较开普拓强 100,1000倍。SN,38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP,GT，主要有. . UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9代谢)葡萄糖醛酸化灭活，生成葡萄糖醛酸化SN, 38(SN,38G)，起保护健康细胞免受开普拓毒性的影响。开普拓主要毒副作用 有:中性减少和迟发性腹泻。40,以上可发生3,4级迟发性腹泻，严重者可致 命。 VEGF蛋白水平1、?预后较好。2、?预后VEGF(血管内皮细胞生长因子)与肿瘤生长、转移关系密切，它介导血管生成、与肿瘤治疗的较差，无进展期、总生存期细胞增殖和转移，为肿瘤血管的生成和浸润转移提供了基础，肿瘤的生长和转临床应用 短。 移依赖于血管生成，没有血管生成的肿瘤直径保持在1,2mm，一旦血管形成， 新生血管为肿瘤提供足够的营养和氧，肿瘤迅速增大。乳腺癌组织中，肿瘤细 胞增殖活性随着VEGF的表达的增强而增强，淋巴结转移组的微血管密度(MVD) 值也随VEGF表达增强而明显高于未转移组。微血管密度(MVD)值的增高预示 瘤体生长速度的加快，转移可能性增大，生存期缩短。术后定期检测 VEGF，选 择使用抗血管生成药(如阿瓦斯汀)及辅助化疗，可提高治愈率和延长生存期。 VEGF蛋白水平作为一个独立的预后指标，与无进展生存期和总生存期密切相关。 VEGF蛋白水平越高，预后的无进展生存期及总生存期越短。 CYP2D6基因多携有 CYP2D6*4突变型纯合CYP2D6是他莫昔芬的主要代谢酶之一，可活化他莫昔芬使其产生药效，接受他态性与他莫昔子(*4/*4)者无复发时间莫昔芬治疗的乳腺癌患者的 CYP2D6基因型与血液中活性代谢产物的浓度密切芬的临床应用 和无疾病生存期显著缩短。相关，影响患者的生存期和复发率。FDA提示:乳腺癌患者接受他莫昔芬治疗 野生型纯合子(WT/WT)或药前需检测 CYP2D6的基因型。并与99年批准为乳腺癌高发人群的预他莫昔芬 杂合子(WT/*4)者无复发防性用药。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可有效减少乳腺癌的复 时间和无疾病生存期延长。 发，术后ER(雌激素受体)阳性患者PO此药为辅助内分泌治疗的金标准。5年 机理为:乳腺癌患者如ER阳性，雌激素进入乳腺癌细胞内能与雌激素受体结合， 刺激肿瘤生长，他莫昔芬结构与雌激素相似，可与雌激素竞争结合雌激素受体， 阻止雌激素作用发挥，而抑制乳腺癌细胞的增殖。 HER-2基因拷1、过度表达者生存期短。2、HER2原癌基因或C-erbB2b编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185KDa，贝数与赫赛汀无过度表达者生存期较长。 结构与EGFR(表皮生长因子)相似，原发性乳腺癌患者中25-30% HER2过度表的临床应用 达， HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面 HER2蛋白表达增加，导致HER2 受体活化。赫赛汀联合化疗(如紫杉醇+环磷酰胺+赫赛汀较单纯使用紫杉醇+ 环磷酰胺)用于 HER2阳性局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌治疗，可有效提高 完全缓解率，延长无疾病进展期，减低疾病进展后的死亡风险。 . . CYP19A1基因CYP19A1基因rs4646(G/T)CYP19A1是芳香化酶的编码基因， CYP19A1的基因多态性对芳香化酶抑制剂在多态性与芳香突变患者接受芳香化酶抑治疗乳腺癌时的疗效有很大的影响作用。即携带 CYP19A1基因rs4646(G/T)突化酶抑制剂的制剂治疗疗效显著。反之疗变患者的治疗效果显著优于无突变者。芳香化酶是雌激素合成过程中的一个关临床应用 效不佳。 键酶，芳香化酶抑制剂类药物通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消 除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，来曲唑和阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂 类药物。能有效抑制雄激素向雌激素转化。绝经后妇女的雌激素主要来源于雄 激素前体物质在外周组织的芳香化，故此类药物特别适用于绝经后的乳腺癌患 者，其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使 用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用。 HER-2蛋白表HER-2/nou(c-erbB2)蛋白HER-2/nou(c-erbB2)蛋白水平升高的转移性乳腺癌雌激素受体阳性患者，对激达与雌激素抑水平升高，雌激素抑制剂敏素类药物的治疗的敏感性较低，且其生存时间较短。专家提示:在乳腺癌的激制剂的临床应感性较低。 素治疗过程中，检测 HER-2/nou(c-erbB2)蛋白水平对合理用药，提高患者生存 用 率具有很重要的作用。激素治疗有效的先决条件是肿瘤细胞上具有激素受体， 且肿瘤细胞的生长和繁殖在一定程度上仍受激素控制，通过改变机体激素水平， 有效控制肿瘤生长。醋酸甲地孕酮是孕酮类药物，对激素依赖性肿瘤有一定抑 制作用，其抗癌作用的机制可能是通过对垂体促性腺激素(FSH)分泌的影响， 控制卵巢滤泡的发育及生长，从而减少雌激素的产生，同时作用于雌激素受体， 干扰其与雌激素的结合。主要用于晚期子宫内膜癌和乳腺癌激素依赖性患者的 治疗。 CA125蛋白水CA-125在0-10u/ml六甲密糖类抗原125(CA125)是国际公认的卵巢癌主要相关抗原，该抗原在正常卵巢平与六甲密胺胺治疗效果较好 上皮中并不表达，但在卵巢浆液或粘液乳头状肿瘤有较高表达。对卵巢肿瘤的的临床应用 诊断、治疗、检测、判断预后等方面作用显著，是卵巢肿瘤诊治过程中不可缺 少的指标，同时也是非卵巢癌中的重要参考指标。妇科癌组织建议:卵巢癌接 受紫杉醇、卡铂和六甲密胺等化疗药物治疗后须检测CA-125水平来确定药效及 病人对治疗的反应和进展期。在卵巢癌phase?中的研究中把评价CA-125含量 确定六甲密胺的效率作为EORTC标准，临床研究证明:在治疗卵巢癌中需要对 患者的 CA-125抗原水平进行检测， CA-125在0-10u/ml接受六甲密胺治疗具 有较长的生存期。六甲密胺是嘧啶类抗代谢药物，为细胞周期特异性药，主要 抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，选择性抑制DNA、RNA和蛋白质的合成， 与烷化剂无交叉耐药。为卵巢癌的一线或二线治疗方案，效果好，副作用小。. . 在对铂类耐药的患者单药治疗的有效率10%，联合治疗有效率达50%。 (一)非小细胞肺癌(NSCLC)个体化治疗靶标检测系统方案 . . 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 ERCC2 基因多态性 全血 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇、多西紫杉醇、TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 长春瑞滨 培美曲塞 TYMS TTF-1 DPYD 基因多态性 全血 TYMS 吉西他滨 RRM1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 依托泊苷 TOP2A 伊立替康 UGT1A1 基因多态性 全血 靶向药物 贝伐单抗 VEGFR1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 VEGFR2 VEGFR3 厄洛替尼 EGFR 吉非替尼 KRAS E2、E3 基因体细胞突变 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块/血浆/ 西妥昔单抗 BRAF E15 胸水/腹水/脑脊液 帕尼单抗 PIK3CA E9、E20 尼妥珠单抗 厄洛替尼 EGFR E18、E19、E20、 吉非替尼 E21 埃克替尼 MET 基因扩增 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 克卓替尼 ALK 基因融合 ROS1 . . 血浆、胸水、腹水、脑脊液样本的检测只适合于晚期有转移的患者，检测的靶标包括EGFR E19、E20、E21，KRAS E2，BRAF，PIK3CA E9、E20。 LungCHX能克方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/ 活检组织/紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨 TUBB3 石蜡切片/培美曲塞 TYMS 蜡块 吉西他滨 RRM1 靶向药物 厄洛替尼、吉非替尼、 EGFR 西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗 厄洛替尼、吉非替尼 EGFR E18、E19、E20、E21 基因体细胞突变 厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、KRAS E2、E3 帕尼单抗、尼妥珠单抗 BRAF E15 PIK3CA E9、E20 附:1、NSCLC个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中八种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、TOP2A、EGFR等基因mRNA表达水平。 2、NSCLC个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十四种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、TOP2A、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平，UGT1A1基因多态性。 3、NSCLC个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变和VGFE蛋白浓度，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变，VEGF蛋白浓度。 4、NSCLC个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 . . (二)小细胞肺癌(SCLC)个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 长春瑞滨 长春新碱 吉西他滨 RRM1 依托泊苷 TOP2A 伊立替康 UGT1A1 基因多态性 全血 附:1、SCLC个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中七种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TOP2A、EGFR等基因mRNA表达水平。 2、SCLC个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十三种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TOP2A、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平，UGT1A1基因多态性。 3、SCLC个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 . . 4、SCLC个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 (三)肝癌个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 化疗 ERCC1 基因多态性 全血 药物 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 长春瑞滨 吉西他滨 RRM1 5-Fu TYMS 卡培他滨 DPYD 基因多态性 全血 TYMS 靶向药物 索拉菲尼 PDGFRβ mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 . . 临床试验中的药物:美妥昔单抗、西妥昔单抗、来那度胺、依维莫司、阿帕替尼、C33 附:1、肝癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中七种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TVMS、PDGFR、VEGFR1、VGEFR2等基因mRNA表达水平。 2、肝癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十一种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TVMS、EGFR、PDGFR、VEGFR1、VGEFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平。 3、肝癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、肝癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 临床试验中的药物(三期)(部分已经批准用于其它适应症):舒尼替尼、诺拉曲特、多柔比星。 (四)结直肠癌个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 物 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 5-Fu TYMS mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 卡培他滨 MS1 微卫星不稳定 DPYD 基因多态性 全血 TYMS 伊立替康 UGT1A1 靶向药贝伐单抗 VEGFR1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 物 VEGFR2 VEGFR3 . . 西妥昔单抗 KRAS E2、E3 基因体细胞突变 帕尼单抗 BRAF E15 尼妥珠单抗 PIK3CA E9 E20 结直肠癌-Colonfije可菲方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡药物 块 5-Fu、卡培他滨 TYMS 伊立替康 UGT1A1 基因多态性 全血 靶向贝伐单抗 VEGDR1、VEGDR2、VEGDR3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡药物 块 西妥昔单抗、帕尼单抗、KRAS E2、E3 基因体细胞突变 尼妥珠单抗 BRAF E15 PIK3CA E9、E20 附:1、结直肠癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中七种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TVMS、PDGFR、VEGFR1、VGEFR2等基因mRNA表达水平。 2、结直肠癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十一种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TVMS、EGFR、PDGFR、VEGFR1、VGEFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平。 3、结直肠癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、结直肠癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 临床试验中的药物(三期)(部分已经批准用于其它适应症):他拉泊芬、瓦他拉尼、替加氟、粉防已碱、塞来昔布。 . . (五)乳腺癌个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 复发风险评估计化疗获益预测 21基因 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 化疗 铂类 ERCC1 药物 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 . . GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 长春瑞滨 5-Fu TYMS 卡培他滨 DPYD 基因多态性 全血 TYMS 吉西他滨 RRM1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 蒽环类 TOP2A 甲氨蝶呤 MTHFR 基因多态性 全血 靶向药物 贝伐单抗 VEGFR1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 VEGFR2 VEGFR3 曲妥珠单抗、拉帕替HER2 尼、帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 PTEN PIK3CA E9、E20 基因体细胞突变 内分泌药他莫昔芬 CYP2D6 基因多态性 全血 物 阿那曲唑 CYP19A1 来曲唑 临床试验中的药物:拉帕替尼、氟维司群、来那替尼、索拉菲尼、阿帕替尼、T-DM1、BSI-201等 乳腺癌—Mammafile美菲方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 . . 复发风险评估计化疗获益预测 21基因 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/ 石蜡切片/蜡块 化疗药物 紫杉醇、多西紫杉醇、TUBB3 长春瑞滨 5-Fu TYMS 卡培他滨 吉西他滨 RRM1 蒽环类 TOP2A 靶向药物 曲妥珠单抗 HER2 拉帕替尼 附:1、乳腺癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中八种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TYMS、TUBB3、STMN1、TOP2A、HER2/NEU等基因mRNA表达水平。 2、乳腺癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十四种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TYMS、TUBB3、STMN1、TOP2A、HER2/NEU、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、IGF1R等基因mRNA表达水平，CYP2D6基因多态性。 3、乳腺癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变和HER2拷贝数及VGFE蛋白浓度，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变，HER2/NEU基因扩增，VEGF蛋白浓度。 4、乳腺癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 . . (六)头颈部癌个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 长春瑞滨 吉西他滨 RRM1 5-Fu TYMS 卡培他滨 DPYD 基因多态性 全血 TYMS 表阿霉素 TOP2A mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 靶向药物 西妥昔单抗 EGFR KRAS E2 E3 基因体细胞突变 BRAF E15 PIK3CA E9 E20 临床试验中的药物:拉帕替尼、GA201 附:1、头颈部癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中七种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TYMS、TUBB3、STMN1、EGFR等基因mRNA表达水平。 2、头颈部癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十三种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TYMS、TUBB3、STMN1、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平。 3、头颈部癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包. . 括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、头颈部癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 临床试验中的药物(三期)(部分已经批准用于其它适应症):帕尼单抗、厄洛替尼、拉帕替尼、博莱霉素、贝伐单抗、培美曲塞。 . . (七)胃癌/食管癌个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 长春瑞滨 5-Fu TYMS 卡培他滨 DPYD 基因多态性 全血 TYMS 吉西他滨 RRM1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 依托泊苷、表阿霉素 TOP2A 伊立替康 UGT1A1 基因多态性 全血 靶向药物 贝伐单抗 VEGFR1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 VEGFR2 VEGFR3 曲妥珠单抗 HER2、PTEN . . 厄洛替尼、西妥昔单EGFR 抗 KRAS E2、E3 基因体细胞突变 BRAF E15 PIK3CA E9 E20 厄洛替尼 EGFR E18、E19、E20、 E21 临床试验中的药物:依维莫司、拉帕替尼、多韦替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、GDC0449、RAD001、PS-341、GPC0449 附:1、食管癌/胃癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中四种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、TYMS、TUBB3等基因mRNA表达水平;UGT1A1基因多态性。 2、食管癌/胃癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十二种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、TYMS、TUBB3、STMN1、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平;UGT1A1基因多态性。 3、食管癌/胃癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、食管癌/胃癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 临床试验中的药物(三期)(部分已经批准用于其它适应症):曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、尼罗替尼、瑞他霉素、拉帕替尼、马赛替尼。 . . (八)肾癌个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 吉西他滨 RRM1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡 切片/蜡块 5,Fu TYMS 全血 卡培他滨 DPYD、TYMS 基因多态性平 全血 靶向药物 索拉非尼 PDGFRβ mRNA表达水 手术组织/活检组织/石蜡 舒尼替尼 切片/蜡块 帕唑帕尼 索拉非尼 VEGFR1 舒尼替尼 VEGFR2 帕唑帕尼 VEGFR3 贝伐单抗 阿昔替尼 厄洛替尼 EGFR . . EGFR E18 E19 E20 E21 基因体细胞突变 KRAS E2 E3 BRAF E5 PIK3CA E9 E20 临床试验中的药物:帕唑帕尼、多韦替尼。 附:1、肾癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中五种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物。检测项目包括:RRM1、TYMS、PDGFR、VEGFR1、VEGFR2等基因mRNA表达水平。 2、肾癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中九种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，确定 、TYMS、PDGFR、VEGFR1、VEGFR2、EGFR、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA使用靶向药物的可能性。检测项目包括:RRM1 表达水平。 3、肾癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变和VEGF蛋白浓度，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、肾癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 (九)宫颈癌治疗药物及相关标靶检测 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 长春瑞滨 吉西他滨 RRM1 . . 培美曲塞 TYMS DPYD 基因多态性 全血 TYMS 伊立替康 UGT1A1 靶向药物 贝伐单抗 VEGFR1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 VEGFR2 VEGFR3 附:1、宫颈癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中七种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TYMS、TUBB3、STMN1、VEGFR等基因mRNA表达水平。 2、宫颈癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十三种基因mRNA表达水平和UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TYMS、TUBB3、STMN1、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平，UGT1A1基因多态性。 3、宫颈癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变和HER2拷贝数及VGFE蛋白浓度，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、宫颈癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 临床试验中的药物:ADXS11-001 (十)前列腺癌治疗药物及相关标靶检测 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 . . 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 依托泊苷 TUP2A 临床试验中的药物:卡巴他赛、阿柏西普等 附:1、前列腺癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中七种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物。并初步评估使用靶向药物的可能性，检测项目包括:ERCC1、BRCA1、TUBB3、STMN1、TOP2A、EGFR、PDGFR等基因mRNA表达水平。 2、前列腺癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十二种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物， 、BRCA1、TUBB3、STMN1、TOP2A、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1 HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平。 3、前列腺癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、前列腺癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 (十一)膀胱癌治疗药物及相关标靶检测 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 . . ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 5,Fu DPYD 培美曲赛 TYMS TYMS mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 紫杉醇 TUBB3 多西紫杉醇 长春瑞滨 长春新碱 吉西他滨 RRM1 多柔比星 TOP2A 甲氨蝶呤 MTHFR 基因多态性 全血 附:1、膀胱癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中七种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、EGFR等基因mRNA表达水平。 2、膀胱癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十三种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平，UGT1A1基因多态性。 3、膀胱癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变和HER2拷贝数及VGFE蛋白浓度，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、膀胱癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 临床试验中的药物(三期)(部分已经批准用于其它适应症):塞来昔布。 (十二)胰腺癌治疗药物及相关标靶检测 . . 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 吉西他滨 RRM1 5,Fu TYMS 卡培他滨 DPYD TYMS 基因多态性 全血 靶向药物 厄洛替尼 EGFR mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 EGFR E18 E19 E20 E21 基因体细胞突变 KRAS E2 E3 BRAF E15 PIK3CA E9 E20 临床试验中的药物:舒尼替尼、替吉奥(S-1)、帕尼单抗、MK0604、AGS-1C4D4、TH-302、ABT-888、IPI-92、1120212 附:1、胰腺癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中五种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TVMS、GEFR等基因mRNA表达水平。 2、胰腺癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十二种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TVMS、EGFR、PDGFR、VEGFR1、VGEFR2、KIT、HER2/NEU、IGF1R等基因mRNA表达水平。 3、胰腺癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变。 4、胰腺癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 . . (十三)卵巢癌治疗药物及相关标靶检测 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 ERCC1 基因多态性 全血 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1 紫杉醇 TUBB3 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 多西紫杉醇 培美曲赛 TYMS 卡培他滨 DPYD TYMS 基因多态性 全血 吉西他滨 RRM1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 依托泊苷 TOP2A 伊立替康 UGT1A1 基因多态性 全血 阿霉素 TOP2A mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块 靶向药物 贝伐单抗 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 内分泌药物 他莫昔芬 CYP2D6 基因多态性 全血 阿那曲唑 CYP19A1 来曲唑 临床试验中的药物:帕唑帕尼、索拉菲尼、艾力替尼、Inipanib(BSI-201) 附:1、卵巢癌个体化治疗标靶检测基础方案:通过检测肿瘤组织中八种基因mRNA表达水平，筛选最适合的化疗药物，并初步评估使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、TOP2A、EGFR等基因mRNA表达水平。 . . 2、卵巢癌个体化治疗标靶检测提高方案:通过检测肿瘤组织中十四种基因mRNA表达水平和CYP19A1、CYP2D6、UGT1A1基因多态性，筛选最适合的化疗药物，确定使用靶向药物的可能性。检测项目包括:ERCC1、BRCA1、RRM1、TUBB3、STMN1、TYMS、TOP2A、EGFR、PDGFR、VEHFR1、VEGFR2、KIT、IGF1R等基因mRNA表达水平;CYP19A1、CYP2D6、UGT1A1基因多态性。 3、卵巢癌个体化治疗标靶检测靶向方案:通过检测系列基因的体细胞突变和HER2拷贝数及VGFE蛋白浓度，筛选适合的靶向治疗药物。检测项目包括: EGFR、E19/E20/E21、KRAS、BRAF、PI3K等基因体细胞突变;VEGF蛋白浓度。 4、卵巢癌个体化治疗标靶检测全方案:包含提高方案和靶向方案的检测，筛选最适合的治疗药物，包括靶向药物和化疗药物。检测项目包括:2，3。 . . (十四)胃肠道间质瘤个体化治疗靶标检测系统方案 胃肠道间质瘤—GISTYPE吉坦方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 靶向药物 伊马替尼 KIT mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡 切片/蜡块 KIT E9、E11、E13、E17 基因体细胞突变 PDGFRα E12、E18 舒尼替尼 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 基因体细胞突变 PDGFRβ、KIT PIK3CA E9 E20 mRNA表达水平 索拉菲尼 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 mRNA表达水平 PDGFRβ、KIT . . (十五)黑色素瘤个体化治疗靶标检测系统方案 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 KIT mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡 切片/蜡块 紫杉醇 TUBB3 长春花碱 替莫唑胺 MGMT 靶向药物 伊马替尼 KIT 基因体细胞突变 威罗菲尼 BRAF 黑色素瘤患者基因突变在不同人群中差异较大。根据其在人群中的差异，分BRAF型、KIT型和家族遗传型。 . . (十六)个体化治疗靶标检测系统方案(全方案) 药物NCCN2012 检测标靶 检测内容 适用样本 化疗药物 铂类 ERCC1、BRCA1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/ 蜡块 ERCC1、ERCC2、XRCC1、基因多态性 全血 GSTP1、GSTM1 紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、长春新碱 TUBB3、STMN1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/ 蜡块 5-Fu、卡培他滨、培美曲赛 TYMS MS1 微卫星不稳定 DPYD TYMS 基因多态性 全血 吉西他滨 RRM1 mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/ 蜡块 依托泊苷、蒽环类 TOP2A 替莫唑胺 MGMT 伊立替康 UGT1A1 基因多态性 全血 流嘌呤类 TPMT . . 甲氨蝶呤 MTHFR 靶向药物 索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼 PDGFRβ mRNA表达水平 手术组织/活检组织/石蜡切片/ 蜡块 索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单EGFR 抗、尼妥珠单抗 KRAS E2 E3 基因体细胞突变 BRAF E15 PIK3CA E9 E20 厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼 EGFR E18 E19 E20 E21 TTF-1 mRNA表达水平 MET 基因扩增 克卓替尼 ALK、ROS1 基因融合 凡德他尼 RET 伊马替尼、舒尼替尼 KIT mRNA表达水平 KIT E9 E11 E17 基因体细胞突变 PDGFRαE12 E18 内分泌药他莫昔芬 CYP2D6 基因多态性 全血 物 阿那曲唑、来曲唑 CYP19A1 肿瘤信号传导通路与靶标检测 一、EGFR通路及靶标:表皮细胞生长因子受体(EGFR)是人体生长因子受体(HER)家族成员，属于受体酪氨酸激酶(TKI)家族，为原癌基因c-erbB1表达产物。EGFR重要位于细胞膜，被EGF等配体激活后发生二聚化并引发胞内段产生酪氨酸激酶活性，进一步激活下游信号通路，调节细胞生长，增殖等多种生理过程。其下游信号通路主要有:Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3/PDK1/Akt通路、PLC-γ通路、JAK/STAT通路等。 . . 许多实体肿瘤存在EGFR信号通路相关基因体细胞突变或表达异常，与肿瘤生长、侵袭和转移密切相关。 1、EGFR基因:据EGFR在肿瘤细胞过表达的特点按照作用机制分为 (1)作用于EGFR激酶区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)如:吉非替尼、厄洛替尼;(2)作用于EGFR胞外域部分的单克隆抗体(mAb)如西妥昔单抗、帕尼单抗;(3)利用RNAi作用机理，特异性降解EGFR;(4)与EGFR单克隆抗体偶联的细胞毒素、细胞杀伤因子、放射性粒子等，选择性杀死富含EGFR的肿瘤细胞;(5)阻碍EGFR的二聚化进而抑制EGFR的激活。其中EGFR-TKI在治疗NSCLC疗效肯定，推荐为一线药物。但吉非替尼、厄洛替尼并非对所有患者有效，EGFR外显子18、19或21发生突变者吉非替尼有效率达80%，野生型无效。部分初期治疗有效患者后期可发生耐药，与EGFR外显子20突变密切相关。NSCLC中EGFR外显子20突变率发生率为1.6%，约占EGFR突变9%，50%的EGFR-TKI耐药由EGFR外显子20的p.T790M点突变所致。 2、KRAS/NRAS/HRAS基因:为RAS基因家族成员，与肿瘤的发生发展密切相关。尤以KRAS基因与人类肿瘤的发生发展关系最为密切。 RAS基因改变主要为点突变和基因扩增，点突变以第11、12、13、59、61密码子多见，其中KRAS以第12密码子突变最为常见。NRAS突变多发生在以第61密码子，这些密码子编码的氨基酸是Ras蛋白. . 与GTP酶活化蛋白(GAP)作用的位点。突变导致Ras-GTP处于持续激活状态，引起细胞恶性增殖和转移。 吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗和帕尼单抗是目前常用的EGFR靶向药物。KRAS第12、13、61密码子和NRAS第61密码子的突变与西妥昔单抗、帕尼单抗及EGFR-TKIs的耐药有关。携带KRASp.G13D突变的转移性结直肠癌患者能从一线西妥昔单抗联合化疗治疗中获益，获益程度与野生型患者相仿。 3、BRAF基因:该基因编码MAPK通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，该酶可将信号有Ras转导至MEK1/2，从而参与细胞功能的调控。BRAF突变可见于多种恶性肿瘤如结直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等。结直肠癌的BRAF突变率为15%，其中90%以上为p.V600E突变，并与KRAS突变互斥。 研究显示转移性结直肠癌患者KRAS及BRAF突变与耐药间的关系发现帕尼单抗或西妥昔单抗对有BRAF突变的KRAS野生型患者无效，治疗有效的患者未发生BRAF突变。KRAS突变可能导致30-40%结直肠癌患者对EGFR靶向治疗无效，而KRAS野生型患者发生BRAF突变，可导致10-15%患者发生耐药。 50%黑色素瘤患者存在BRAF基因p.V600E活化突变，研究显示BRAF基因p.V600E突变阳性黑色素瘤患者使用Vemurafenib(RG7204)总缓解率达52.3%。 4、PIK3CA基因:PI3Ks(磷脂酰肌醇3-激酶)是一组蛋白多聚体，由IA和IB两个亚基组成，其中IA是由p110催化亚单位和p85调节亚单位组成的异源二聚体，p110α催化亚单位由PIK3CA基因编码。 PIK3CA基因突变可见于多种恶性肿瘤如结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等，乳腺癌突变率达. . 40%，PIK3CA点突变可发生与多个外显子中，4/5位于螺旋区(外显子9)和激酶区(外显子20)。PIK3CA突变与多种靶向药物耐药相关，如曲妥珠单抗、西妥昔单抗等。 5、PTEN基因:磷脂酶和张力蛋白同源物(PTEN)由抑癌基因PTEN编码，是一种3、4、5-三磷酸肌醇磷酸酶。PTEN可负向调控PI3K、MAPK及FAK等信号通路，在细胞生长、凋亡、粘附、浸润及迁移等方面发挥重要作用，与肿瘤的发生发展密切相关。肺癌患者发生PTEN功能缺失可引起AKT激活，导致EGFR突变型患者对厄洛替尼产生耐药。PTEN低表达的肺癌患者接受曲妥珠单抗/EGFR单抗/EGFR TKI疗效预后较差。 6、AKT基因:AKT也称PKB，蛋白激酶B。参与调节细胞的凋亡与存。AKT以失活状态存在于胞质，可被PI3K激活并发生移位，再作用于相应的底物蛋白。 具有临床治疗前景的以AKT为靶点的有:(1)、变构抑制剂:如MK2206、MK2206联合MEK抑制剂AZD6244用于治疗NSCLC。(2)、磷脂酰肌醇(PIP3)类似物，与PIP3竞争性结合AKT，阻止其移位至细膜并被激活。如Peifosine治疗乳腺癌、头颈部癌疗效显著;Peifosine联合放疗、吉西他滨、紫杉醇及单独应用治疗复发性乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤尚在临床二期试验进行中。(3)、靶向AKT的ATP结合位点抑制剂:可竞争性抑制ATP结合位点。目前GSK2141795联合GSK1120212的?期临床试验也在实验进行中。 7、GMEK基因:MEK(有丝分裂原激活蛋白激酶)可分为MEK1和MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要. . 的信号分子，在细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥重要作用。 进入临床试验的药物有:口服的MEK抑制剂CI-1040用于治疗结肠癌、NSCLC、乳腺癌或胰腺癌已经进入?期临床试验。 8、mTOR(哺乳动物雷帕霉素蛋白)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K/Akt通路蛋白激酶，mTOR活化与肿瘤发生密切相关。 mTOR特异性抑制剂其中的雷帕霉素和依维莫司已用于临床肿瘤治疗，雷帕霉素对由于PTEN失活二导致P13K/AKT/mTOR信号通路被激活的肿瘤治疗疗效较好。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，是一种口服的mTOR抑制剂。AP-23573是一种小分子mTOR抑制剂，FDA已批准用于软组织肉瘤和骨肉瘤。其他雷帕霉素衍生物对肾癌、乳腺癌及NSCLC疗效显著。 二、HER2通路及靶标:人类表皮生长因子受体2由原癌基因HER2编码，具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是表皮生长因子受体(HER)家族成员。在肿瘤发生和胚胎发育中发挥重要作用。包括HER1(EGFR)HER2、HER3、HER4.受体间可形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，从而引起细胞内信号级联反应，导致下游信号的激活，刺激细胞增殖、发育、分化、迁移及肿瘤形成。HER2介导的胞内信号途径主要包括MAPK和PI3K/AKT途径，这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PIEN。 . . HER2基因:在许多上皮来源的中过度表达，乳腺癌25-30%、卵巢癌25-32%、原发性肾细胞癌30-40%等。作用于HER2的靶向药物如曲妥珠单抗1998年FDA批准上市、拉帕替尼是EGFR和HER2可逆性双重抑制剂，2007年FDA批准上市用于乳腺癌治疗。 三、FLT3通路及靶标:是?型酪氨酸激酶受体(RTK?)家族成员。正常情况下FLT3在骨髓、胸腺、和淋巴结的造血祖细胞中受限表达。FLT3L具有显著活化造血干细胞的功能，被认为是干细胞生长因子。当FLT3配体(FLT3L)与FLT3结合，发生二聚体化，酪氨酸残基自身磷酸化激酶，从而激活RAS，进一步激活下游的信号分子和RAF、MAPK、ERK激酶，位于FLT3通路色关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAF、NRAF、MEK1、PI3K和PTEN。 FLT3基因:FLT3在恶性血液病如70-100%的急性髓系白血病(AML)急性淋巴性白血病、部分T-ALL与慢性粒细胞白血病急性变期表达常增高。FLT3/ FLT3L在淋巴细胞增殖中可发挥重要作用。 四、PDGFR通路及靶标:人血小板衍生生长因子受体(PDGFR)单链跨膜糖蛋白属于?型酪氨酸蛋白蛋白激酶家族，分布于人体组织，如平滑肌细胞SMC、成纤维细胞、内皮细胞、神经胶质细胞、软骨细胞等。 PDGFR基因:目前靶向PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂由舒尼替尼、索拉菲尼，此类药物可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长。可通过抑制PDGFR和VEGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤生长。 . . 伊马替尼对胃肠间质瘤、脑瘤、黑色素瘤有效;PDGFRα外显子18及12发生突变的多数GIST患者对伊马替尼敏感。PDGFRα外显子18的p.D842V突变会导致GIST对伊马替尼原发耐药。 五、KIT通路及靶标:KIT受体也称CD117，是?型酪氨酸激酶，分布于细胞表面，其配体为干细胞因子。KIT受体与配体SCF结合后，通过形成二聚体，激活下游信号，包括Ras/Raf/MAPK通路，Akt/PL3K通路。最终活化胞浆内的转化因子，从而调节基因表达，控制细胞生长和增殖。 KIT基因:正常情况下KIT蛋白在SCF的参与作用下活化。若KIT基因发生突变，KIT蛋白活化不需要配体SCF参与，从而引起肿瘤细胞的持续增殖，并导致凋亡信号通路的失控。KIT基因突变可导致恶性肿瘤的发生，包括AML、GIST和睾丸癌等。伊马替尼已上市用于KIT靶向治疗。超过80%的胃肠间质瘤患者携带KIT基因突变，其中外显子11突变率达67%，该类患者伊马替尼靶向治疗效果显著。外显子9突变者次之，野生型效果差，KIT外显子17的p.D816V突变与伊马替尼耐药有关。 六、FGFR通路及靶标:成纤维细胞生长因子受体，属于受体酪氨酸蛋白激酶。该家族成员包括:FGFR1、FGFR3和FGFR4。在结合成纤维细胞生长因子(FGF)后，自身发生二聚化和磷酸化，最终激活多种信号通路，如JAK/STAT、磷脂酶Cγ(PLCγ)、PI3K及MAPK。这些通路在肿瘤生长和血管发生过程中有重要作用，可调节细胞趋化应答、分化、分裂等过程，对神经细胞和成纤维细胞的发育也起着重要的调节作用。信号转导通路的关键因子由AKT、BRAF、KRAF、HRAF、NRAF、PIK3CA、PTEN。 . . FGFR基因:发生突变或者配体/受体过表达均会导致其持续激活，与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中发挥重要作用。肺癌、肝癌、脑胶质瘤、横纹肌肉瘤、白血病、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等都存在FGFR信号通路的持续激活。FGFR通路是抗肿瘤药物的重要靶点，该类药物的研发愈发重要。 七、HGF/MET通路及靶标:肝细胞生长因子受体，由原癌基因c-Met编码，一种酪氨酸激酶受体，主要分布于上皮或内皮起源细胞的细胞膜。该信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖、分化方面发挥重要作用，可促进肿瘤细胞形成更具有侵略性的细胞表型以躲避机体免疫，增强肿瘤细胞的存活、浸润和侵袭能力。其下游信号转导通路由Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/PDK/A kt通路、PLC-γ通路及JAK/STAT通路。 1、MET基因:大多数正常组织中，MET和HGF表达水平较低，而在许多肿瘤组织中，MET表达上调，如甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等。HGF可诱发许多与肿瘤生长和转移有关的细胞反应。抑制HGF/MET，实现抑制肿瘤生长转移成为靶向药物的研发重点。MET抑制剂分:1)HGF/MET竞争剂;2)单克隆抗体;3)小分子酪氨酸激酶抑制剂。 2、PIPN11基因:PIPN11基因编码一种称为Shp2非受体酪氨酸激酶，该酶可在HGF下游通路中参与激活Ras-Erk信号通路，多种白血病患者携有该基因的几种突变体，Shp2过表达。PIPN11/Shp2在肝细胞发挥重要肿瘤抑制效应，在肝细胞中选择性敲除PIPN11/Shp2基因可导致肝脏炎症及坏死，促使肝癌发生。 . . 3、VHL基因:肿瘤抑制基因，表现在基因转录水平，通过抑制EloginABC复合物的形式来实现，VHL基因与控制细胞周期基因组的稳定、细胞凋亡及其他肿瘤的发生发展有关。VHL编码蛋白pVHL可对VEGFmRNA起调节作用，抑制VEGF合成，从而抑制肿瘤血管生成。VHL基因相关肿瘤的突变的特征是肿瘤富含血管及VEGF高表达。富含血管的肿瘤如肝细胞肝癌、肾细胞癌，与VHL基因突变密切相关。 八、p53通路及靶标:p53介导的信号通路与细胞内其它通路间的联系十分复杂，在维持细胞正常生理功能中发挥重要作用。当DNA损伤或细胞增殖异常，p53基因被激活，导致细胞周期停滞并启动DNA修复机制;若DNA损伤过度无法修复时，p53可进一步激活下游促凋亡基因的转录，诱发DNA损伤的细胞凋亡。 p53在肿瘤形成的复杂网络和调控体系中是实现肿瘤个体化治疗的重要突破口之一。 1、TP53基因:与肿瘤相关性最高的基因之一(人p53基因成为TP53)，为重要的抑癌基因。目前很多肿瘤治疗通过调控TP53蛋白实现。 2、ATM基因:ATM(共济失调毛细血管扩张症突变)基因属于PI3K家族成员，是p53的靶基因，是一种抑癌基因，在乳腺癌发生发展中起重要作用，散发性淋巴系统肿瘤可出现高频率的ATM基因杂合性缺失和核苷酸突变，其功能失活与散发性淋巴系统肿瘤的发病有关。 3、CDKN2A基因:CDKN2A(细胞周期依赖性激酶抑制)基因是抑癌基因，编码两种周期抑制蛋白p16NK4a和p14ARF，可通过p16NK4a-CDK4/6-pRb途径和p14ARF-mdm2-p53途径发挥细胞周期调控作用。CDKN2A基. . 因在许多恶性肿瘤中均存在变异，尤其与胰腺癌和黑色素瘤的发生有密切相关。 4、RB1基因:RB1(视网膜母细胞瘤)基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，通过与转录因子的相互作用而间接调节细胞周期。大量研究表明，RB1基因的肿瘤抑制作用是通过其对细胞增殖、分化、细胞凋亡的调节来进行的，在多种肿瘤中，RB1基因表达失调。 在几乎所有的肿瘤中，由于基因突变或蛋白过度磷酸化RB都处于失活状态，并启动p53诱导的凋亡通路，清除RB失活细胞，印RB失活而释放的自由因子E2F1是启动p53依赖的细胞凋亡的主要原因。E2F1的靶基之一是ARF，后者可负向调控NDN2介导的p53失活，促进细胞凋亡。 九、Wnt通路及靶标:Wnt的异常激活与癌症发生密切相关。约90%散发性结肠癌患者可发生Wnt通路异常，主要由APC突变所致。 1、CTNNB1/β-catenin基因:β-catenin突变与肿瘤发生密切相关，美国结肠癌发生β-catenin突变/激活的比例>90%，乳腺癌40-50%，肺癌40%，前列腺癌20%，黑色素瘤30%，卵巢癌50%，肝癌30%，胃癌25%，Wilm瘤>50%。β-catenin可作为预后预测因子，高表达的NSCLC患者比低表达者预后差，5年生存期较短，β-catenin突变与肿瘤复发成正相关。 2、APC基因:在Wnt通路中，APC与人类肿瘤关系最为密切。APC突变可导致Wnt通路异常，是结肠癌患者最常见的基因改变，往往同时伴有KRAS和p53突变。发生突变、早期未经正确治疗的结肠息肉一般. . 均会发展为结肠癌。APC突变与肿瘤患者疗效、预后密切相关。与APC突变型患者相比，野生型结肠癌患者接受5-Fu辅助化疗预后更好，死亡率降低。 3、CDH1基因:上皮粘钙素基因CDH1编码的蛋白产物为钙粘附蛋白。该基因突变与遗传性胃癌(HDGC)密切相关，40% HDGC患者发生CDH1突变，突变携带者发展为弥漫性胃癌的风险70%，女性携带者发展为小叶乳腺癌的风险增加20-40%。 十、JAK-STAT通路及靶标: JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，迄今为止共发现有四个家族成员(JAK1、JAK2、JAK3、JAK4)。STATs是JAKs的直接底物。能将信号直接传递到核内，调节特定基因STAT1-6的表达。该通路与细胞生长、增殖、分化关系密切，参与造血和免疫等系统的信号转导。 .