硝唑尼特合成工艺的研究

硝唑尼特合成工艺的研究 第38卷第11期 2010年11月 化学工程 CHEMICALENGINEERING(CHINA) V01.38No.1l NOY.2O1O 硝唑尼特合成工艺的研究 赵地顺,吕斌,段二红,张娟,申晓冰 (河北科技大学1.化学与制药工程学院;2.理学院;3.环境工程与科学学院,河北石家 庄050018) 摘要:由乙酰水杨酸和2一氨基一5一硝基噻唑为原料,选用N,N-Z.甲基甲酰胺和 三乙胺分别作为催化剂和缚酸剂,经 酰胺化反应生成一种抗寄生虫新药一硝唑尼特,其较佳的工艺条件:酰氯化反应温 度70?,氯化亚砜与乙酰水杨 酸的摩尔比为1.3:1,乙酰水杨酸与2一氨基一硝基噻唑的摩尔比为1.4:1,酰胺化反 应时间2.5h,收率达76.8%. 该工艺简单,收率高,具有较好的应用价值. 关键词:乙酰水杨酸;2一氨基_5一硝基噻唑;酰胺化;硝唑尼特 中图分类号:O626.1文献标识码:A文章编号:1005.9954(2010)11-0090-03 Researchonsynthesisofnitazoxanide ZHAODi-shun,LUBin,DUANEr-hong,ZHANGJuan,SHENXiao-bing (1.CollegeofChemistryandPharmaceuticalEngineering;2.CollegeofSciences; 3.CollegeofEnvironmentalScienceandEngineering,HebeiUniversityof ScienceandTechnology,Shijiazhuang050018,HebeiProvince,China) Abstract:Anew— typeantiparasiticdrug,nitazoxanide,wassynthesizedthroughamidationfromacetylsalieyli cacid and2-amino-5一 nitrothiazoleinthepresenceofN,N?dimethylformamideascatalystandtriethylamineasaci d acceptor.Theoptimalconditionswereasfollows:thetemperatureofacylchlorideis70?,themolarratioof SOC1,toacetylsalicylicacidis1.3:1.themolarratioofacetylsalicylicacidto2.amino-5.nitro thiazoleiS1.4:1. thereactiontimeofamidationis2.5h.Undersuchoptimalreactionconditions.theconversion canreach76.8%. Owningtoitssimpleprocessandhighyield,thedevelopmentofnitazoxanidesynthesishasan excellentprospect. Keywords:acetylsalicylicacid;2-amino-5一nitrothiazole;amidation;nitazoxanide 硝唑尼特是一种用于治疗线虫,绦虫,吸虫等体 内寄生虫病的新药…,由于其特效抗原虫,较强的 抗肠道寄生虫作用],能有效治疗严重轮状病毒感 染性腹泻J,也可用于治疗艾滋病(AIDS)患者的 隐孢子虫病.最近科学家还发现了硝唑尼特有 治疗慢性乙肝的作用[9-10].可见,开发此药具有极 好的前景和重要的意义. 李少华等_l对硝唑尼特的合成做了一定的研 究,收率不到70%,并且反应步骤多,中问产物不稳 定,乙酸酐的腐蚀性较大,不利于工业化生产.目 前,国内还没有成熟的合成工艺. 本文以乙酰水杨酸和2.氨基-5一硝基噻唑为原 料,确定了硝唑尼特的最优合成路线,探索并优化了 反应条件. 1实验部分 1.1主要仪器和试剂 DF.1型集热式磁力搅拌器,江苏省荣华仪器制 造有限公司;HJ.3型恒温磁力搅拌器,江苏医疗仪 器厂;ZF-3型三用紫外仪,上海市安亭电子仪器厂; AL204型电子天平,梅特勒一托利多仪器(上海)有限 公司;SHB.1lI型循环水式多用真空泵,郑州长城科 工贸有限公司;RE.52A型旋转蒸发器,上海亚荣生 化仪器厂. 甲苯,乙酰水杨酸,氯化亚砜,?,?_二甲基甲酰胺, 2.氨基-5.硝基噻唑,三乙胺,以上药品均为分析纯. 1.2实验过程和 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 在装有电动搅拌器,温度计和冷凝管(顶端附 有氯化钙干燥管)的250mL三口烧瓶中依次加入 10g乙酰水杨酸(55.5mmo1),35mL甲苯,5.25mL 作者简介:赵地顺(1945一),男,教授,博士生导师,主要从事清洁能源化工与工业催 化的研究,电话:(0311)88632009,E?mail:dishunzhao @yahoo.tom.ca. 赵地顺等硝唑尼特合成工艺的研究?91? 氯化亚砜(72.2mmo1),2_3滴』I,,,?.二甲基甲酰 胺,70?下油浴回流1h,减压抽滤除去甲苯和过量 的氯化亚砜得乙酰水杨酰氯,用DMF将其溶解备 用.在250mL三口烧瓶中加入5.75g2一氨基_5一硝 基噻唑(39.6mmo1),加入8mL三乙胺,冰浴中缓 慢加入乙酰水杨酰氯,室温下反应2.5h,冷却,依次 用蒸馏水和甲醇洗涤,过滤得到淡黄色固体,即为目 标产物硝唑尼特,收率为76.8%. 2测试与表征 2.1红外光谱分析(IR) 3361.13cm(N—H伸缩振动),3088.75om (噻唑环上C—S伸缩振动),2362.82om(O— N一0伸缩振动),1773.93om(侧链羰基C一0 伸缩振动),1662.72om(酰胺的C一0伸缩振 动),1605.98cm(C—C骨架振动,说明苯环的存 在),815.763cm,,794.36cm(苯环C—H面内 弯曲振动). 2.2核磁分析结果 HNMR(500MHz,CDC1),6×10,:13.620 (1H,In,NCHN),8.634(1H,s,CONH),7.810(1H, d,C6H4),7.624(1H,In,C6H4),7.431(1H,1TI, C6H4),7.325(1H,d,C6H4),2.252(3H,s,COCH3). "CNMR(75MHz,丙酮.d),6×10,: 168.810,165.353,161.847,148.640,142.473, 142.125,133.572,129.830,125.972,125.420, 123.430,20.652. 3结果与讨论 3.1酰氯化反应温度对乙酰水杨酰氯收率的影响 反应温度对乙酰水杨酰氯收率的影响较大,实 验结果如图1. 图1反应温度0对收率?的影响 Fig.1Influenceofreactiontemperature0onyield,7 从图1中可以看出,在7O?时乙酰水杨酰氯收 率最佳.温度太高,收率降低,因为二氯亚砜的沸点 较低,挥发不利于酰氯化反应进行,而且在合成乙酰 水杨酰氯时,分子中存在一个不稳定的酯基,温度过 高易发生酯基的水解,从而影响产品的收率和质量; 温度太低反应速度太慢不利于酰氯化反应的进行 (乙酰水杨酸55.5mmo|,其余反应条件同1.2节). 3.2/2(氯化亚砜):n(乙酰水杨酸)(简称r)对乙 酰水杨酰氯收率的影响 本实验氯化亚砜作反应物而不作为溶剂.为使 反应完全应当使其过量,但氯化亚砜加得太多既浪 费药品,反应完成后要将其除去难度增大,而且氯化 亚砜遇水剧烈反应生成有毒气体,会腐蚀真空泵,r 对乙酰水杨酰氯收率的影响见图2.从图2可知, r=1.3:1用量最佳(乙酰水杨酸55.5mmo],其余 反应条件同1.2节). 图2反应物摩尔比rI对收率'7的影响 Fig.2Influenceofmolarratio1onyield 3.3n(乙酰水杨酸):n(2-氨基_5.硝基噻唑)(简 称r')对硝唑尼特收率的影响 由于第1步生成酰氯的反应有所损失,所以理 论上摩尔比1:1的反应2一氨基_5一硝基噻唑是过量 的,由图3可以看出,随着r:的增加,硝唑尼特的收 率降低,因为反应结束后除去过量的2.氨基-5一硝基 噻唑会造成产物的损失,F2=1.4:1时收率最大(乙 酰水杨酸55.5mmol,其余反应条件同1.2节). 10:1012:10l4:10l61018:l02O:10 ,2 图3反应物摩尔比r2对收率的影响 Fig.3Influenceofmolarratior2onyield叩 ? 92?化学工程2010年第38卷第11期 3.4酰胺化反应时间对硝唑尼特收率的影响 反应时间对硝唑尼特收率的影响较大,实验 结果见图4.由图可见,反应开始随着时间的延长 产物收率增加,但超过2.5h后增加趋势很小,所 以酰胺化时间以2.5h为宜(乙酰水杨酸 55.5mmol,其余反应条件同1.2节). t/h 图4反应时间t对收率的影响 Fig.4InfluenceofreactiontimetO/1yield叩 3.5催化剂和附酸剂 酰氯化阶段力日入少量的?,?一二甲基甲酰胺(乙 酰水杨酸摩尔分数的5%催化量,效果最佳),会明 显缩短反应时间并降低反应温度,大大促进酰氯化 反应的进行. 在酰胺化反应中生成的HC1会与原料的氨 基反应成盐,导致收率下降.为了使收率达到最 高,反应中使用有机碱或者无机碱作为缚酸剂. 无机碱在与HC1反应中会生成水而导致酰氯水 解,亦可使生成的酰胺部分水解,从而降低收率; 而有机碱则不会出现这种情况,所以在酰胺化反 应中,采用了三乙胺作为缚酸剂可促进酰胺化反 应进行完全. 4结论 以乙酰水杨酸和2一氨基一5一硝基噻唑为原料, 选用?,?.二甲基甲酰胺和三乙胺分别作为催化 剂和缚酸剂,经酰氯化,酰胺化反应生成一种抗 寄生虫新药——硝唑尼特,并得到了硝唑尼特合 成的最佳工艺条件:酰氯化反应温度70,氯化 亚砜与乙酰水杨酸的摩尔比为1.3:1,乙酰水杨 酸与2.氨基.5.硝基噻唑的摩尔比为1.4:l,酰胺 化反应时间2.5h,硝唑尼特收率可达到76.8%. 该工艺简单,收率高,具有一定的研究价值和应 用前景 参考文献: [1]沈一平,管晓虹,冯振卿.广谱抗肠道寄生虫药硝唑 尼特(nitazoxanide)研究进展[J].国际医学寄生虫病 杂志,2006,33(4):221_224. 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