磷酸盐综述

null双磷酸盐 在癌性骨不良事件中的应用双磷酸盐 在癌性骨不良事件中的应用 广西中医学院附属瑞康医院 练祖平双磷酸盐基本结构双磷酸盐基本结构 P—O—P P—C—P 焦磷酸盐 双磷酸盐双膦酸盐药发展简史双膦酸盐药发展简史第一代双磷酸盐（Bisphosphonates, BPs ): 依替磷酸钠（Etidronate）、氯屈磷酸钠(Clodronate) 第二代磷酸盐： 帕米磷酸二钠（Pamidronate)、阿仑磷酸钠(Alendronate) 第三代磷酸盐： 伊班磷酸钠(Ibandronate)、利塞磷酸钠(Risedronate)、佐来磷酸钠(Zoledronate) 作用强度比较作用强度比较The data is from the American Association for Cancer Research EtidronateClodronatePamidronateRisedronateAlendronateIbandronateZoledronate11010010001000050000100000双磷酸盐已批准的适应症双磷酸盐已批准的适应症治疗恶性肿瘤高钙血症 治疗和预防绝经后骨质疏松症 预防恶性肿瘤骨骼事件 治疗转移性骨疾病 治疗绝经后骨质疏松症 治疗恶性肿瘤骨转移痛 null 抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡 对骨质疏松病人或实验动物均能明显增加骨密度、改善骨机械特性 治疗和预防恶性肿瘤骨转移所致的高钙血症、骨痛和病理性骨折 直接诱导多种肿瘤细胞凋亡并能抑制肿瘤细胞的分泌活动 抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和侵袭作用 与化疗药物或放疗合并使用具有协同作用 生物学作用 双磷酸盐对破骨细胞的作用双磷酸盐对破骨细胞的作用抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化 抑制破骨细胞活性 抑制破骨细胞酶的活性和酸性物质的产生 通过甲羟戊酸通络诱导破骨细胞凋亡 抑制破骨细胞对骨质的粘附作用 通过成骨细胞发挥作用通过成骨细胞发挥作用成骨细胞破骨细胞更新 抑制因子抑制破骨细胞活性 并诱导其凋亡双磷酸盐对巨噬细胞的作用对巨噬细胞的作用巨噬细胞IL-1、IL-6、 TNF2分泌减少急性期反应双磷酸盐对内皮细胞的作用双磷酸盐对内皮细胞的作用双磷酸盐抑制内皮细胞的分化增殖 双磷酸盐诱导内皮细胞凋亡null其它作用 抑制尿路结石和牙石的产生 抑制异位钙化 不 良 反 应不 良 反 应null双膦酸盐类药物不良反应肌酐升高：依替为8% 氯屈为5% 帕米为2% 伊班<1%恶心和呕吐：依替为8% 氯屈为7% 帕米为2% 伊班<1% 急性上感样症状： 阿伦为20% 帕米为16% 伊班为11%Drug Saf. 1999 Nov;21(5):389-406.null　　 低血钙是常见的副作用，一般在应用BPs时应注意监测血钙浓度，而严重低血钙只发生于合并使用氨基糖甙类抗生素时，故二药不能同时使用。 注射剂型 低血钙null 静脉应用主要含氮的BPs可产生急性期上感反应，表现为发热、骨骼肌肉疼痛等症状（静脉用BPs后巨噬细胞释放IL-1、IL-6、TNF2短时增加产生急性反应）30%5%注射剂型 上感反应Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53null 总体来讲BPs的耐受性良好。应注意的是，当大剂量快速静脉输入BPs可导致肾损害。在急性肾毒性实验中，1mg/kg的伊班膦酸钠的毒性系数为1（6只大鼠中仅有一只出现可逆性肾变反应），而唑来同样情况下毒性系数为3（6只大鼠全部出现急性肾坏死）。13注射剂型 肾毒性Toxicology,2003,191(2-3):159-167BPs与下颌骨坏死的关系BPs与下颌骨坏死的关系双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw，ONJ)发生率越高 下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应，主要是唑来膦酸钠和帕米膦酸二钠 与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸钠在治疗多发性骨髓瘤时,ONJ的发生率最高 一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，也不能使疾病逆转ONJ的预防ONJ的预防在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净 选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸＋伊班膦酸钠 在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。 J Chen Oncol 2005,23(34)8580-7 Haematologica 2006,91(7):968-71双磷酸盐在肿瘤相关疾病中应用双磷酸盐在肿瘤相关疾病中应用双磷酸盐降低乳腺癌病人骨骼并发症双磷酸盐降低乳腺癌病人骨骼并发症 伊班膦酸钠 2mg组（N=154)every 3-4 weeks 6mg组（N=153)for up to 2 years Placebo(N=158) 2mg和6mg组均能显著降低SMPR，6mg组更为明显，与安慰剂组 比较P=0.004。 6mg组还能降低38%的新骨骼事件。 6mg组高效缓解骨痛并减少镇痛药物的使用 Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405双磷酸盐治疗泌尿系统癌症骨转移双磷酸盐治疗泌尿系统癌症骨转移 　 在一项开放、前瞻性非随机研究中，共入组了53例前列腺癌、肾癌、膀胱癌骨转移者，采用伊班膦酸钠6mg/天，连续使用3天。结果显示：疼痛缓解出现用药2天，有效率83%，其中25％的患者疼痛完全缓解 Vienna Austria Feb 11 2006 at the IBCEF治疗多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤 Dr Hans 共计198例多发性骨髓瘤病人，接受伊班膦酸钠2mg/月共治疗12-24个月或安慰剂 39例患者生存期显著延长（P<0.003)(WHO Status 2-4和骨痛分数2-4） 47例患者（实验开始已接受放疗）生存期明显延长（P<0.024） J Clin Oncol.2002.May 20(9):2353-2359 与放疗结合使用与放疗结合使用实验：43例（乳腺癌：20例；肾癌10例；肺癌5例；结肠 癌5例；前列腺癌3例）伊班磷酸钠4mg静注放疗当日，然后每 28天应用3mg，另一 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 为1mg于放疗当日、第8天、 15天、22天，此外每28天用3mg。 结果： WHO止痛评分，疗前为3，8周后为0 总溶骨病灶钙化率为33/43，77%Int.Journal of Radiology Oncology Biology Physics 54(2):308-309,2002双磷酸盐与化疗联合使用双磷酸盐与化疗联合使用 英国皇家Marsden医院对1069名乳腺癌病人两年双盲试验。 伊班膦酸钠4mg 15分静脉缓慢注射每月一次。骨转移死亡率58%23%降低百分比双磷酸盐与放疗联合治疗恶性肿瘤骨转移 双磷酸盐与放疗联合治疗恶性肿瘤骨转移 　　　80例恶性肿瘤局限性骨转移患者随机分为两组，双磷酸盐（伊班磷酸钠）静脉滴注加局部放疗40例（治疗组）；单放组40例,只采用局部放疗（对照组）。治疗组疼痛缓解率为92.5%，对照组疼痛缓解率为82.5% 。疼痛缓解有效（P>0.05） 《中国肿瘤临床杂志》2004年31卷7期止痛起效时间 止痛起效时间 P<0.05《中国肿瘤临床杂志》2004年31卷7期 溶骨病灶疗效 溶骨病灶疗效《中国肿瘤临床杂志》2004年31卷7期　　治疗组再钙化的有效率为76.7%，对照组的有效率为27.8%两 组比较有显著性差异（P<0.001），钙化最早出现于治疗8周时。两组新转移灶发生情况比较 对照组于放疗后6个月内18例出现了第二部位骨转移，而治疗组仅5例出现其它部位转移，两组比较，治疗组能明显预防骨转移的发生（P<0.05）。 两组新转移灶发生情况比较 对照组于放疗后6个月内18例出现了第二部位骨转移，而治疗组仅5例出现其它部位转移，两组比较，治疗组能明显预防骨转移的发生（P<0.05）。 《中国肿瘤临床杂志》2004年31卷7期两组生存情况比较两组生存情况比较 　　对照组全部完成了治疗，其中18例于放疗6个月内发现其它部位骨转移（新转移灶），10例出现了其它脏器转移，其中26例于1年内死亡，其余14例生存均超过1年，中位生存期10个月。治疗组仅5例出现了新转移灶，12例于治疗过程中出现其它脏器转移，未完成40mg的总量治疗，均于1年内死亡。23例完成了治疗，中位生存期13个月。两组患者1年内生存率比较有显著性差异（P<0.05），1年后，两组生存率无显著性差异。 对照组 37/40 26/40 18/40 14/40 6/40 组别 3个月 6个月 9个月 12个月 18个月 治疗组 39/40 37/40 30/40 23/40 11/40 P值 >0.05 <0.01 <0.05 <0.05 >0.05 《中国肿瘤临床杂志》2004年31卷7期null 1、双磷酸盐按其碳1号位上的侧链结构的不 同分为三代； 2、是目前适应症广泛的骨不良事件治疗药 物,可有效预防和治疗恶性肿瘤骨转移； 3、不良反应轻，应用安全。小 结谢谢谢谢