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多肽类药物结构稳定性的研究进展.pdf

多肽类药物结构稳定性的研究进展.pdf

上传者: luvie2011 2012-07-25 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《多肽类药物结构稳定性的研究进展pdf》,可适用于人文社科领域,主题内容包含中国医药生物技术年月第卷第期ChinMedBiotcchn.October.V..No多肽类药物结构稳定性的研究进展高德民刘金锋王凤山多肽作为药物具符等。

中国医药生物技术年月第卷第期ChinMedBiotcchn.October.V..No多肽类药物结构稳定性的研究进展高德民刘金锋王凤山多肽作为药物具有生理活性强、免疫原性低、疗效高等诸多优点随着生物技术的不断发展其在人类疾病治疗中的地位也日趋重要目前已成为国际药学界研究的热点之一。但多肽类物质自身固有的特点如口服利用率较低、酶降解性高以及半衰期极短等使其作为药物开发应用受到诸多的局限。而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多肽特殊的分子结构其中多肽主链氨基醢的降解和侧链氧基酸残基的结构变化是多肽结构不稳定的主要原因因此从多肽类药物本身的分子结构进行改造是改变其理化性质和药代动力学性质的根本。本文拟蕈点从分子结构改造方面对多肽类药物稳定性的研究进展做一综述。化学修饰化学修饰不仅是多肽类药物定向改造、提高稳定性的有力工具也是研究多肽结构与功能的一种重要手段。对多肽的主链基团和侧链基团都可以进行化学修饰。主链基团修饰包括氨基酸肽链的延氏、切除及氨基酸定位突变等:侧链基团修饰主要集中于氨基、巯基和羧基上二。修饰剂主要有葡聚糖、多聚唾液酸、聚乙二醇、四硝基乙烷等。根据修饰剂与多肽之间反应的性质修饰反应可分为糖基化反应、酯化反应、酰化反应、取代反应、磷腔化反应、烷基化反应、氧化还原反应等。由于烷基化反应和氧化还原反应对多肽的活性影响较大实际应用较少。而磷酸化反应对多肽稳定性的影响意义不大。现主要对前种修饰反应进行重点介绍。糖基化反应糖基化是指多肽的氨基和单糖还原端的羰基在温和的条件下经过一系列变化成为较稳定的糖肽的过程是一种较为理想的稳定多肽类药物的方式糖链的存在及其结构的可变性、复杂性和多样性直接影响着糖肽在组织中的降解和在体内的寿命”】也使得糖肽成为药学研究的新热点。脑内的亮氨酸脑啡肽可特异性地与阿片受体结合在机体内起着调控痛觉感受并调节心血管与胃肠功能的作用但半衰期短。Roscie等口用葡萄糖对亮氨酸脑啡肚进行修饰后其稳定性显著增强而且二者形成的味唑啉酮复合物可有效阻止血浆中酶的降解。酯化反应酯化是指多肚的羧基和醇羟基形成较稳定的酯类化合物的反应。聚厶二醇(polyethyleneglycolPEG)是常用的酯化反应试剂是一种线性、亲水、灵活而不带电的高分子聚合物。通常选择相对分子质量大于的PEG在温和的条件下对多肽进行修饰选择合适的修饰类型修饰程度以及修饰位点有利于改善多肽类药物的活性并提综述高其稳定性。目前已有不少经PEG修饰的多肽类药物如PEGILm、PEG一水蛭素等己进入临床试验阶段。年Pan等o】用PEG修饰胰高血糖素样肽一(GLP.)的c端后GLPI的活性和稳定性都得到了较太的提高。酰化反应酰化是指在多肽分子上导入酰基使之成为酰化肽的过程。酰化试剂多为氨甲瞍、乙酸酐、酰氯等物质经酰化反应修饰的多肽稳定性通常都有较大提高。Ligeti等怕在痛敏肽(nociceptin)的N端用氨甲酸修饰后其活性和稳定性均有明显提高。Zobel等‘把系列磷酸酯连接在与抗凝血肽相结合的白蛋白上经耳缘静脉注射于家兔体内结果显示抗凝血肚的半衰期延长了近倍但实验也表明酰化肽常存在生物利用度不高等问题而影响其在多肽类药物中的推广使用。取代反应天然多肽由L.氨基酸组成稳定性较差。据此可以选择结构类似而对酶不敏感的氨基酸如D.氨基酸、羟基氨基酸、甲基化氨基酸、杂环氧基酸或烷基等取代相应的L氨基酸通常既能减少对活性中心的影响又能有效提高多肽类药物的稳定性。Chen等口比较了D.型与L.型的a螺旋抗菌肽V发现二者抗菌活性一致但D一型对胰蛋白酶不敏感稳定性较好。Boeglin等”在研究黑皮质激素受体拈抗剂中的一段序列AcHisD.Phe.AmTq)时发现以氮杂环氨基酸取代C端Trip能有效抑制酶的降解提高代谢稳定性。而D。Ursi等”在台成一种拮抗猫免疫缺陷病毒的八肽AcTrpGlnAspTrpValGlyTrpIle时发现肽中Tc,ich基序用适当长度的简单烷基替换后其抑制活性和稳定性都有较大的提高。延长肽链延长肽链也称分子末端修饰。稳定小分子线性肽链结构的驱动力主要来自主链与主链间及侧链与侧链问的静电作刚所以在一定肽链范围内从N端或c端延长肚链可加强静电作用进而提高多肽的稳定性。例如在酵母蛋白酶传染性因子(Sup一)中的七肽片段GlyAshAsnGinGlnAsn.Ⅵ的N端逐级连接二肽或三肽片段随着肽链的延长所形成的寡聚物的稳定性也不断增强Il”。在神经六肽作者单位:薪南山东大学国家糖工程技术研究中心.山东大学药学院主化与生物技术药物研究所通讯作者:王风山Emaihfswangsdu.edu收稿日期:万方数据中国医药生物技术年月第卷第期ChinMedBiotccku.OctoberVol.Noc扣PheDmI笋Ⅲ叶cys的N端和C端分别连接nPhe和Thr后其活性和稳定性较天然六肽均明显增强“。沿肚链骨架延长对酶不敏感或对热较稳定的氨基陵序列从而抑制氨肽酶和羧肚酶从N端或C端的降解对多肽类药物和酶类药物稳定性的研究都有非常重要的意义”。基因工程改变基因工程是近年来发展起来的一项成熟的生物技术。利用基因工程技术将特定目的多肽与稳定性较好的蛋白质进行融合、表达和纯化或者借助基因工程手段消除多肽中不稳定的残基可达到改善多肽类药物结构稳定性的效果提供具有医药意义的优良性状的蛋白质或多肽。.融合蛋白将稳定性与活性较好的蛋白质与多肽类药物进行融合可以有效地提高多肽类药物的稳定性和活性。例如酵母表达的血清白蛋白一干扰素.口融合蛋白(HSAIFN一Ⅱ)在短尾猴体内的半衰期就比单独的IFN.口延长了大约倍‘若HAS和IFN一Ⅱ间借助C,GGGS序列连接则融合蛋白的稳定性更强叫】。同样的HSACD融合蛋白在班家兔为动物模型的实验中半衰期比单独的CD也延长了约倍Ⅲ】。但利用基囡工程技术制各融合蛋白时需要考虑蛋白单体彼此间的结构关系尤其是融台蛋白对活性中心的影响程度否则可能出现稳定性提高而活性降低甚至丧失的结果。诱变诱变是基因工程中研究基因表达、蛋白质结构和功能关系的有力工具通过诱变技术替换多肽中不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基提高多肽的稳定性。诱变可分为定向诱变、随机诱变和DNA重组。如天蚕抗菌肽和蜂毒肽的杂种肽Pep。具有较强的抗菌活性Ferre等mJ在研究中发现用Lys和Phe分别替代Trp和Val后的杂种肽Pep类似物具有杀菌活性更高、细胞毒性更小和对蛋白水觯酶敏感性更低的优点。但诱变前需要了解多肽的结构基序和功能基序熟悉功能基序的变化规律否则易导致诱变后维持多肽二级结构的菩种作用力丧失而稳定性降低。形成环肽环肽是相对于直线肽链而言的具有生物活性的环肽通常具有明确的限制性构象能够与受体很好地契合。由于分子内没有游离的N端和c端环肽对于氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低【l”。与直线肽链相比环肽在抗真菌和杀灭肿瘤细胞等方面都表现出天然的优势啪】。将直线肽链形成环肽或者在具活性的直线肽链上连接一个环肽单元往往可使多肽的活性和稳定性都得到明显提高。如细胞黏附肽Arg.Gly.Asp用于器官手术时.在促进增生方面作用显著但易降解及缺乏选择性通过在该肽链上连接取吖乙二醇(diazaethyleneglyc)衍生物形成环状结构后不但能同样抑制结合纤维蛋白原和纤维结合蛋白的能力而且稳定性也有所提高【”。ArgGly.AspValh能抑制人白血病细胞K与纤维结合蛋白的黏连Siemion等【习在该肽链的两端借助Cys连接形成含二硫键的环七肽后其抑制活性明显增强。根据环合方式环肽可分为首尾相连环肚、侧链与侧链相连环肽】、侧链与端基相连环肽t、含二硫桥的环肚。以及其他桥连结构的环肽剖。环合产物构象的改变可使其活性发生较大改变。如胸腺五肽变为环状七肽后.活性明显降低】。吗啡肽的环状类似物HTyrcDCysPheCys】NH与H一“yrcDCysPheDCysNH分别是阿片受体p和的拮抗剂用二甲基(X!IIrCHr)或顺g甲基(CH=CH一)替代二硫键形成环肽后其类吗啡肽的活性明显减弱】。Tamflarasu等通过计算机模拟构象发现.肽链在环合前后构象变化越小对直线肽链的生物活性保持就越有利而应用侧链成环对肚链的构象影响最小据此他运用正交保护法台成了六元环肽取得了理想的效果。总之环肽独特的结构使之在多肽类药物结构稳定性的研究中备受关注有广阔的开发和戍用前景。结语目前多肚类药物结构稳定性研究的新技术、新方法日新月异新成果也不断涌现。经化学修饰的多肽其分子性质发生了改变.在体内的作用时间延长保留甚至提高了生物学活性在很大程度上拓宽了多肽类药物的应用范围。但是化学修饰也存在着修饰后药物活性降低、稳定性不够理想等突出问韪因此寻找合适的修饰位点保持持续、有效的生物活性是多肽化学修饰未来研究的丰要方向。通过延长肽链常能使小分子多肽的稳定性显著提高所选择对象应是对酶或外界不敏感的氨基酸序列但因其多用于小分子的多肚所咀适用范围较窄。通过基因工程表达的多肽在稳定性和活性方面常有意外收获是新药研发的重要方向具有广阔的市场前景但融合多肽的表达量以及下游纯化技术还有待成熟而通过化学修饰与基囡工程相结合在提高多肽稳定性方面将会发挥更大的作用。对于环肚应多考虑成环后结构的变化对多肽类活性的影响寻找高效的环肽合成方法努力做到准确地进行分子设计以确保环肽的活性和稳定性。参考文献【】动uLP.ProteinglyeosylationandBcellimmunity.ShanghaiJImmlltlLl():.曲Chinese)朱立平蛋白质糖摹化与B细胞免疫上海免疫学杂志“:【】RosciM.HorvatS.TransformationsofbioacfivepeptjdesinthepIesellCeofsugmom““ands‘abilJtysmdiesoftheMductsgenermedviatheMailIaIdfctiⅡBioolgMcdChem,,():.E卅ooodsonRJ.KatreNV.SitedirectedPEGylationofrecombinant万方数据!坚!里垦堑竺望苎查!塑兰!!星苎!堂苎!塑!竺型旦!!竺!竺!!:堡竺堡!!!里:兰!:!:翌!!interleukinatitsglycosyledonsite.Biotechnology,,():..【】YuAP,JiangZHZhongGSetalIsolationofPEGylatedhlmdinandanalysisoD.it’sactivity.PhamaBioteclmoL,():(inChinese)于爱平蒋中华钟根沸.等聚乙二醇修饰水蛭素的分离纯化与活性分析药物生物技术():.】P明CQBunionJM,YungSLdalDesignofalongactingpeptidefFunctioningasbothaglucagonlikepeptidelreceptoragonistandaglucagonreceptorantagonisLJBinlChem.():【】LigedMBszeSCsdmpai~da.Synthesisofenzymaticallyresistantnocicep(in。relatedpeptidescontainingaearbaadcacidresiduePeptSciC,():.【】ZobelkKoehlarMF,BeresithM}LelalPhosphateeskmalbuminaffinitytagsgreatlyimproveltptidehalflifeiavivoBioorgMedChemLell,():】ChertYV踮nAt,RehaumeLetalComparisonofbiophysicalandbiologic口up盯【iesofalphahellcatenantiomericantimierobialpeptideso"mBinlDrugDes.():.】BoeglinDXinngZSoreasonNB.etalAzascanningofthepotentmelanocorlJnreceptoragonistAcHisdPheA瑁TrpNHChemBiolDrugDes..H)【WUrsiAMGiarmecchinJS.EspositoC.HalDevelopmentofantiviralfusioninhibitors:shortmodifiedpoptidesderivedfromthe”ansmembxaaeglycoproteinoffelineimmunodeticinneyrimsChernbiochem,.():【lJmeng^MaBTsaiqetalStructuralstabilityanddyBamlesofallamyloidformingpeptideGNNQQNYfromtheyeastprionsupBiophysJ..():【PleasJThehistor/ofsomatostminannJogsJEndoerinolInvesL.(Suppl):.【】O'FagalnCEnzymestabillzation:recentexperimentalprogressEnzymeMicrobTedm.():【】OsbomBLOlsenHs.NardelliBetaL‰kinedcandpharmacodynamicstudiesofahuman$eDlmalbumlninterferonalphafusionproteinincynon)olgusmonkeysPharmacolExpTher,,f、:【】ChangSHGongXYangZY,ctaJExpressioninpichiapastofisandpropertiesofhumanse邝malbumininterferonebchimertChinJBlatccha.,f:..(inChinese)唱韶红巩新杨志愉等人血清白蛋白和人干抗素ab的融合蛋白在毕赤酵母中的表选生物工程学报():.【】YehELandeisDLemaltreMnaLDes蜘ofyeastsecretedalbuminderivativesforhumantherapy:biologicalandandvkalpropertiesofaseBlmalbuminCDgeneticconjugate.ProcNailAcedSciUSA():.【】FerreRBadosaEFeliuL矗atInhibitionofplantpathogenicbacteriabyshortsyn廿leticce盯oDiⅡAmalitimhybfidpeFddesApplEnv扣onMinrobi.,():.【即AlllahettySAnishettykPennathttrUnderstandingmutationsaadproteinstabilitythroughtripeptidesFEBSLctt,.():【】BogdanowichKnlppsJJoisDS.Siah衄nTJ.TheeffectofconformationoffthesolutioUstabilit'/oflinearvscycfinRGDpeptideaJPeptRes():【ChengSCraigWSMullenDetalDesignandsynthesisofnovelcyclicRGDconmlniJlgpeptides笛highlypo(entandselectivelategdnalphaⅡbbetaantagonists.JMedChem,,f、:.】MamedouASAnnieM.FredericL.dalSynthenisofRODarnphiphiliceyeficpepdde强fibrinogenorfibroneetinantagonisLLettPeptSci..:.l】SiemionIZ,GawlowskaM.KrajewskiLeta.AnalogsofRGDVYandGRGDpeptidesinhibitMycobacteriumkansasiiphagocytosis.Peplides.仰.(s):【GtionCHalleD.ChorevM.elaLBackbonecyclizafioa:ailo,methodforCOnferringconformedonalconstraint叩poptides.Biopolyrners..():【】BourneGTGoldingSWMcGearyRP,eta.ThedevelopmemandapplicationofanovelsatetycatchlinkerforBOCbasedassemblyoflibrariesofcyclicp印【ides.J堪Chem,():【】HangxXw蜘gLXiaCQeta.SynthesisofnoveldisulfidebondbearingeycinpeptideschbJo昭Chem.():(inChinse)黄小毅王涛夏传琴等.新型含二硫键的环肚的台成有机化学,():【】RanganmhanDHaridasv'KarleILCysimophaaes.anovelfamilyofaromaticbrldgedcystlaecyclicpeptides:synthesi.crystalⅫ吐ulib.molecularrecognition。andconformationalsmdies.JAmChemSoc..州):lShrederl(.日qangLDangT.HalSynthesisandbiologicalaedvityofanovelmethylamJnelnldgedenkephalinanalogue(MABE):anewmutetocyclepepadesandpoptidonlimetinsJMedChem,.():.】HanQⅥZhunXQ.HuⅫeta.SynthesisofafamilyoffenfocenebearingcyelopseudopoplidesbyliquidmethodandmoleeuarrecognitionChemicalResChinUmv.ff.():.(inChins曲韩前伟.朱晓晴胡j咀渡等二茂铁类环肚的台成与分子识别研究高等化学学报.():.】JensenKJ.AlsinaLSongsterMEdalBackboneamidelinker(BALlstrategyforsotidphasesynthesisofcterminalmodifiedanticyclicpeptidc!sJAmChcmSoc.f):【】SiemionIZ.GawlowskaMKrajewsklKetalAnalogsofRGDVYandGRGDpeptidesinhibitmycobaelerinmkansasiiphagocytosisPeptides“):.【】BerezowskaI.ChungNNLemieuxC.dal,CyclicdennorphmtettapeptideanaloguesobtainedvmringclosingmetathesisActaBinchimPol,():.【】TamilarasuNHuqI.RanaTMDesign.synthesisandbiologinalactivityofacyclicpeptide:ani/lhJbJtorofHIVTARm”强cd。nsinhumanceilsBioorgMed呲.f):..万方数据多肽类药物结构稳定性的研究进展作者:高德民刘金锋王凤山GAODeminLIUJinfengWANGFengshan作者单位:山东大学国家糖工程技术研究中心,山东大学药学院生化与生物技术药物研究所,济南,刊名:中国医药生物技术英文刊名:CHINESEMEDICINALBIOTECHNOLOGY年卷(期):,()被引用次数:次参考文献(条)ChenYVasilAIRehaumeLComparisonofbiophysicalandbiologicpropertiesofalphahelicalenantiomericantimicrobialpeptides外文期刊()ZobelKKoehlerMFBeresiniMHPhosphateesterserumalbuminaffinitytagsgreatlyimprovepeptidehalflifeinvivo外文期刊()PanCQBuxtonJMYungSLDesignofalongactingpeptidefFunctioningasbothaglucagonlikepeptidereceptoragonistandaglucagonreceptorantagonist外文期刊()于爱平蒋中华钟根深聚乙二醇修饰水蛭素的分离纯化与活性分析期刊论文药物生物技术()GoodsonRJKatreNVSitedirectedPEGylationofrecombinantinterleukinatitsglycosylationsite()唱韶红巩新杨志愉人血清白蛋白和人干扰素αb的融合蛋白在毕赤酵母中的表达期刊论文生物工程学报()OsbornBLOlsenHSNardelliBPharmacokineticandpharmacodynamicstudiesofahumanserumalbumininterferonalphafusionproteinincynomolgusmonkeys外文期刊()O'FagainCEnzymestabilization:recentexperimentalprogress外文期刊()BoeglinDXiangZSorensonNBAzascanningofthepotentmelanocortinreceptoragonistAcHisdPheArgTrpNH外文期刊()TamilarasuNHuqIRanaTMDesign,synthesis,andbiologicalactivityofacyclicpeptide:aninhibitorofHIVTARinteractionsinhumancells()BerezowskaIChungNNLemieuxCCyclicdermorphintetrapeptideanaloguesobtainedviaringclosingmetathesis外文期刊()SiemionIZGawlowskaMKrajewskiKAnalogsofRGDVYandGRGDpeptidesinhibitmycobacteriumkansasiiphagocytosis外文期刊()JensenKJAlsinaJSongsterMFBackboneamidelinker(BAL)strategyforsolidphasesynthesisofcterminalmodifiedandcyclicpeptides外文期刊()韩前伟朱晓晴胡旭波二茂铁类环肽的合成与分子识别研究期刊论文高等学校化学学报()ShrederKZhangLDangTSynthesisandbiologicalactivityofanovelmethylaminebridgedenkephalinanalogue(MABE):anewroutetocyclicpeptidesandpeptidomimetics外文期刊()RanganathanDHaridasVKarleILCystinophanes,anovelfamilyofaromaticbridgedcystinecyclicpeptides:synthesis,crystalstructure,molecularrecognition,andconformationalstudies外文期刊()黄小毅王涛夏传琴新型含二硫键的环肽的合成期刊论文有机化学()BourneGTGoldingSWMcGearyRPTh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