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抗生素的临床应用

抗生素的临床应用null抗生素的临床应用抗生素的临床应用北京友谊医院张淑文临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一其诱发的Sepsis, Septic Shock, MOF是临床一个棘手的难题nullSepsis（脓毒症）—感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS） Severe Sepsis（重度脓毒症）—有器官功能损害的Sepsis Septic Shock→MODS→MOF ...

null抗生素的临床应用抗生素的临床应用北京友谊医院张淑文临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一临床感染是常见病症，也是危重病人死亡的主要原因之一其诱发的Sepsis, Septic Shock, MOF是临床一个棘手的难题 nullSepsis（脓毒症）—感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS） Severe Sepsis（重度脓毒症）—有器官功能损害的Sepsis Septic Shock→MODS→MOF 全身炎症反应综合征（SIRS）全身炎症反应综合征（SIRS）体温>38.3。C或<36 。C 心率>90次/min RR>25次/min，Paco2<32mmHg WBC>12000/mm3或<4000/mm3nullSepsis发生率— 从每年3‰的发病率起，以1.5%的比率增加。 Sepsis病死率— 地球上每天约1400人死于该症医院内感染发生率医院内感染发生率普通病房：6-17% ICU：25-40% 巴塞罗纳宣言→向Sepsis宣战巴塞罗纳宣言→向Sepsis宣战 —2002.10.2. 西班牙 ——呼吁全球各层人士支持，力图在5年内将Sepsis的死亡率减少25%Sepsis的治疗Sepsis的治疗1.抗生素控制感染避免Severe Sepsis的发生经验性→目标性 2.目标指导下的血流动力学监测 3.控制血糖 4.适当的营养 5.支持治疗：呼吸机，肾替代，免疫调理抗生素药物分类（按功能）抗生素药物分类（按功能）繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂青霉素类，头孢氨基糖四环素类，如磺胺药菌素类，-内酰甙类，氯霉素，类，环丝胺酶抑制剂，单多粘菌大环内酯氨酸等环类，头霉素类素类类，林可衍生物，青酶烯霉素类等类，头孢烯类，磷霉素，多肽类null长半衰期的抗菌药头孢三嗪：6-8h 罗红霉素：11.9h 阿齐霉素：41h 培氟沙星：7.5-11h 洛美沙星：6.81-7.45h 氟罗沙星：10h 1-2次/天给药即可短半衰期的抗菌药大多数青霉素：1h 泰能：1h左右个别三代头孢四代头孢 1-2h 宜一日量分多次给 null口服制剂吸收率>80%的药：阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹诺酮，甲硝唑，复方四素，复方新诺明易通过血脑屏障的药：磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类易穿透细胞膜的药：氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺null胃肠浓度高的药—萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢孟多肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头孢派酮，盖保世灵尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类万古霉素，氟康唑等抗生素后效应Post-antibiotic effect， PAE抗生素后效应Post-antibiotic effect， PAE指体内药浓度虽已80%。喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星什么是AmpC酶？AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类头霉素类 1,2,3代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦） AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。什么是AmpC酶？null如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒 AmpC 酶？头孢西丁或头孢美唑 R 三代头孢菌素 R/I/S 加酶抑制剂类 R/I/S 头孢吡肟 S 碳青霉烯类 S 绿脓杆菌药物渗透屏障耐药绿脓杆菌药物渗透屏障耐药天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍：大肠杆菌绿脓杆菌庆大 < 1 4 - 8 吡肟 0.12 1 – 8 环丙 0.01 0.25 - 2 外膜蛋白高频突变，抗生素屏障多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM， MexXY-OprM MexCD-OprM，MexEF-OprN绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制产生多种B-内酰胺酶产广谱酶: 产ESBLs： OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、- 28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV- 2a、SHV-5 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等铜绿假单胞菌经验治疗建议铜绿假单胞菌经验治疗建议败血症肺炎腹腔感染尿道感染头孢吡肟或头孢哌酮-舒巴坦或哌拉西林－他唑巴坦或头孢他啶，头孢哌酮或哌拉西林或亚胺培南，美罗培南或氨曲南环丙沙星，左氧氟沙星ESBL与AmpC 的差别 ESBL与AmpC 的差别 ESBL 高产AmpC 质粒AmpC SSBL 酶＋膜蛋白碳青霉烯类 S S S S R 头孢吡肟 S/I/R S S S/I/R R 酶抑制复合药 s R r R R 三代头孢菌素 R/I/s R R/I/s R R 头霉菌素 S R R R R 主要细菌：肺克阴沟肺克大肠嗜麦芽大肠枸橼酸大肠肺克鲍曼沙雷沙门菌绿脓绿脓产诱导型AmpC酶：头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦 ,哌拉-他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类.氟喹诺酮类产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦, 头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类或联合阿米卡星对肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属治疗建议头孢菌素类抗生素 Cephlosporins头孢菌素类抗生素 Cephlosporins是一类广谱半合成抗生素，属繁殖期杀菌剂优点------抗菌作用强，耐青霉素酶，疗效高毒性低，过敏反应较青霉素少。头孢菌素类头孢菌素类第一代第二代第三代第四代头孢噻吩（先锋头孢羟唑（头头孢噻肟，头孢头孢吡肟（马 I号），头孢氨孢孟多），头氨噻肟（凯福隆）斯平），头孢苄（先锋Ⅳ）孢呋肟（头孢头孢哌酮，头孢克定头孢唑啉（先锋呋辛），头孢氧哌唑，先锋必， Ⅴ）头孢拉啶替安（头孢噻头孢唑肟，头孢他（先锋Ⅵ）乙胺唑）头孢啶，头孢曲松（菌头孢氯氨卡必治）（头孢克罗）β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂1 克拉维酸（claiulanicacid，棒酸）阿莫西林-克拉维酸（Augmentin，安美汀）替卡西林-克拉维酸（Timentin，特美汀） 2 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）氨苄西林-舒巴坦(Unasyn,优立新) 头孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深) 舒他西林(Sultamicillin) 3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）他唑巴坦-哌拉西林(特治星) 其他β-内酰胺类抗生素其他β-内酰胺类抗生素(一) 头霉素类 Cephamycins 由链霉素获得的,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最强头孢西丁 Cefoxitin:为半合成头霉素C,抗菌谱广 G+,G-菌,厌氧菌,需氧菌,对质粒或染色体介导的β-内酰胺酶高度稳定. 头孢美唑 Cefmetasole 头孢替坦 Cefotetam 头孢拉宗 Cerfbuperasone(二) 碳青霉烯类及青霉烯类(二) 碳青霉烯类及青霉烯类1 碳青霉烯类：是一种新型β内酰胺类抗生素抗菌谱广，对G+菌，G-菌，需氧菌，厌氧菌对β内酰胺酶稳定null硫霉素 Thienamycin 亚胺培南 Imipenem 美罗培南 Meropenem：对人类肾去氢肽酶-I稳定，不需酶抑制剂。帕尼培南 Panipenemnull2 青霉烯类抗菌谱广，抗菌活性强。但化学性质欠稳定。有恶臭，难以推向临床使用。（三）单环β-内酰胺类（三）单环β-内酰胺类氨曲南Aztneonam：对G-菌作用强，对β-内酰酶稳定卡芦莫南Carumonam：抗菌谱同氨曲南（四）氧头孢烯类（四）氧头孢烯类拉氧头孢Kafamoxef：抗菌谱广，对G-菌活性强氟氧头孢Flomoxef：对需氧菌，厌氧菌均有作用碳青霉烯类比较碳青霉烯类比较各代头孢菌素适应症定位各代头孢菌素适应症定位多肽类抗生素多肽类抗生素包括：万古霉素 Vancomycin 属杀菌剂。其作用于细菌细胞壁，抑制蛋白合成，亦有抑制DNA合成的作用。去甲万古霉素 Norvancomyein 多粘菌素 Polymyxins 杆菌肽 Bacitracin 特点：抗菌谱窄，抗菌作用强，疗效确切但毒性突出，尤肾毒性喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素是一类全合成的抗菌药通过干扰拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋转酶，阻碍DNA 的合成 O O F OH OCH 3 N N N H2N null氟喹诺酮类：环丙沙星 Ciprofloxacin 氧氟沙星 Ofloxacin 左氧氟沙星 Levofloxacin 司帕沙星四代：莫西沙星（拜复乐）加替沙星：人工合成的四代，可用于万古无效的MRSA。氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素机制：作用于细菌体内核糖体，抑制细菌蛋白合成，破坏细胞膜完整性。抗菌作用：主要针对G－杆菌。链霉素结核庆大霉素卡那霉素大肠杆菌，克雷伯，肠杆菌，变形杆菌，妥布霉素志贺，枸橼酸杆菌丁胺卡那索替米星大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素作用：抑菌，杀菌作用潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应。 null14元环— 红霉素，克拉霉素，罗红霉，地红霉素 15元环— 阿齐霉素 16元环— 麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素，柱晶白霉素，米欧卡霉素 null抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药） 16元环一般对耐红霉素的葡萄球菌仍有效。大环内酯类抗生素的新用途大环内酯类抗生素的新用途肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗期间感染发生 null近年来出现多重耐药球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林肠球菌（MRSE）耐万古肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）治疗G+菌感染可选用的药物治疗G+菌感染可选用的药物1）主要抗G+阳性菌的抗菌药青霉素类：青霉素G，青霉素V 氨基糖甙：庆大霉素，阿米卡星，阿贝卡星耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林， ß内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸，氟喹喏酮：环丙沙星，氧氟沙星，氨苄西林/舒巴坦，莫西沙星，加替沙星大环内酯类：一代：红霉素，柱晶白霉素，磺胺类：磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP）二代：罗红霉素，克拉霉素，阿齐霉素，林可霉素类：林可霉素，克林霉素 3）抗G+阳性厌氧菌的药物糖肽类：万古霉素，去甲基万古霉素，替考拉宁青霉素，大环内酯，克林霉素， 2）广谱具有良好抗G+阳性菌作用抗菌药甲硝唑，替硝唑广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林难辨梭菌：甲硝唑（口服），万古霉素（口头孢菌素：第一，二，四代头孢菌素服），杆菌肽（口服）碳青霉烯类：亚胺培南，培尼培南，美落培南 4）抗放线菌药物青霉素，大环内酯，克林霉素，新靶位筛选新靶位筛选null脂肽(daptomycin):已进入三期临床寡糖(ziracin) 噻唑基肽(GE-zzfo)对耐万古霉素的金葡菌(VRSA)新对策对耐万古霉素的金葡菌(VRSA)新对策开发了新药---- 达托霉素(在研究中):穿刺C膜释放其内物质而杀死细菌利萘唑烷:抑制VRSA生成奎奴普汀/达福普汀:可杀死99%的细菌 G-菌耐药现状及抗生素选用G-菌耐药现状及抗生素选用1.大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌1.大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是产ESRLs的主要菌株，产酶率在逐渐增加对青霉素类，头孢，单环抗生素治疗效果均差泰能敏感率在96-99% 头孢他啶居二位特治星比单哌拉西林要好2.阴沟肠杆菌2.阴沟肠杆菌高产头孢菌素酶，亦可产生质粒介导的ESBLs酶泰能对其最敏感头孢吡肟（马斯平）居二，头孢他啶特治星敏感率51% 舒普深为62% 3.非发酵G-杆菌3.非发酵G-杆菌包括：绿脓假单胞不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌近年这些菌感染在上升，耐药率也在上升绿脓假单胞菌绿脓假单胞菌不动杆菌不动杆菌耐药率居高不下，敏感率>70%的只有泰能（85%），舒普深（69%）嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌具有多种耐药机制，产生L1金属β-内酰胺酶 , 对泰能天然耐药敏感性高的药物—替卡西林（10%），舒普深（87%）头孢他啶（85.7%），环丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4%） null 当前面对耐药的对策 1 严格掌握适应症。病毒感染不用预防用药不常规用 2 抗生素的联合应用 3 轮换用药 4 掌握本病区细菌耐药情况null （一）抗菌药物的联合应用 1 病原菌未明的重症感染 2 混合感染：如腹膜炎 3 单一抗菌药不能控制的重症感染：如败血症 4 为减少毒性 null 联合用药时需协同用药一般二联即可三代或四代头孢菌素 2个月三代或四代头孢菌素 2个月 Β内酰胺/酶抑制剂复合药 2个月 +/-氨基糖甙类 2个月碳青霉烯类 2个月（二）抗生素的循环使用经验治疗严重的全身感染 null 3 R 原则 Right time 恰当的时机 Right patient 合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物null 谢谢！

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