从战术角度,就化工中间体某类或某种产品的生产建设现
状(例如生产厂家、规模、产量、质量、在建与拟建项目等 ),生产
技术与工艺路线,存在 问题 及发展建议 ;消费结构 变化、市场价
格走势、迁出口态势、未来发展趋势等,及其影响因素还行具体
阐述和 分析。
产生与南曩
头孢克肟原料药的生产、应用与市场
丁金富 张诗海
(1青岛恒源4~:r-有限公司, 2青岛天元化工股份有限公司)
j螟 头孢克肟作为第E-/A口服头孢菌素药,具有抗茵谱广,疗效显著等特点,是我国急需的医药原料药
物 ,市场前景广阔的头孢茵素品种。文中介绍了合成工艺,国内外生产与市场情况。作者认为新建装置
以 50吨/年规 模 以上 为 宜,提 出了开发 头孢 克肟 抗生 素的 几点 建议 。
蝴 头孢克肟 合成工艺 市场开发 建议
头孢克肟是第三代 口服头孢菌素 ,是一种重要的
抗生素 ,由 日本藤泽 (Fujisawa)公司开发 ,是该公司
的拳头产品 ,现该产品已在美国、欧洲 、日本等 20余
个国家上市。该药品列入了我国 “十五”推荐研究开
发的重要的头孢菌素品种,并被列入国家级化学医药
新产品指南 。该产 品在我国的专利保护期截止到
2001年 7月,目前已经过期 ,是我国急需发展的医药
原料药物。
头孢克肟别名氨噻肟烯头孢菌素、世福素。化学
名 (6R,7R)一7一{[(z)一2一(2一氨基噻唑一4一基 )
一 2_[(羧甲氧基 )亚胺 ]乙酰基]氨基 }_3一乙烯
基一8一氧一5一硫杂一1一氨杂二环[4.2,0]一2一辛烯一2一
羧酸三水合物。产品结构式如下:
一
、产品的特性与用途
头孢克肟作为一性能卓越的第三代头孢菌素 ,具
有以下突出的特点:
1.抗茵谱广:头孢克肟对革兰氏阳性茵和阴性茵
有广谱抗茵作用,特别是对革兰氏阳性茵中的链球菌
属、肺炎球菌、革兰氏阴性茵中的流感嗜血杆菌等显
示比其它口服头孢烯更强的抗茵作用 ,其作用为杀
菌。与其它第三代头孢菌素相比,该品对革兰氏阴性
球菌和肠球菌有更强的抗茵活性 :对链球菌 ,尤其是
A组溶血性链球菌和肺炎链球菌的抗茵作用也优于
其它第三代头孢菌素 ;对肺炎链球菌的最小抑茵浓度
只有 0.1~1.56uDnl。
2.半衰期长 :口服头孢菌素多数半衰期较短 ,约
1~2小时,需每 日给药 3次,服药较不方便。头孢克肟
半衰期约 3小时,每 日服用 1~2次即可 ,使用方便 ,增
加了患者用药的依从性。
3.交叉耐药性较小 ,头孢克肟对各种细菌产生的
p一内酰胺酶极其稳定,能有效抑制或杀灭临床上对
其他头孢类抗生素耐药的肠杆菌、沙雷氏茵、以及变
形杆菌等。头孢克肟不同于老的头孢菌素 ,对大部分
p一内酰胺酶稳定。美国伊利诺斯大学的学者指出其
对上下呼吸道感染 的临床治愈率分别为 98%和
100%;德国 E.Merck公司报道 ,对尿道感染病人的治
愈率可达到相 同的比例。
4。剂量较小 (成人 口服 100mg4~.,2 i ),该药
是迄今为止所有临床使用的头孢抗生素中使用剂量
最小的药品 ,在体内有持久的有效杀菌浓度。生产成
本较低 ,因而该品的市场竞争力较强,经济效益前景
乐观 。
5.渗透性好,在痰液、扁桃体、上鼻窦粘膜、中耳
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分泌物、胆汁和胆囊等组织浓度较高,而且很容易穿
过脑脊液屏障,因此 ,该品广泛用于敏感菌引起的上、
下呼吸道感染、中耳炎、副鼻窦炎、脑膜炎及胆道感
染。
6.本品主要经 。肾脏排泄 ,尿 内浓度高 ,因此也适
用于尿路感染的治疗。
二、合成工艺 一、口肌—L
头孢克肟的合成工艺按照原料不同主要分为以
下两条路线:
1.7一AC^工艺
以 7-ACA为原料 ,与水杨醛缩合后经过酯化、
氯化等反应制得 ,反应式如下:
眦
一
、
、OCH2CO2H 亡0oc}Ⅱ,Il2
2.脱 乙晚头孢曹素 C工艺
以脱乙酰头孢菌素 c为原料 ,经过酰化、氯化等
反应制得,反应式如下 :
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(Ⅳ) ~OOCHPha
三、国外开发与市场情况
头孢克肟作为广谱第三代 口服头孢类抗菌素 ,首
先由日本藤泽公司研制成功 ,其合成工艺于 1981年
和 1983年分别在欧洲和美国申请专利 ,专利号是 E.
P.30630,U.S.Pat.4409214。由 日本藤泽药品工业株世
会社 1987年 9月首先在 日本上市,商品为 cefspan。此
后 由该品的许可证持有者在 日本以外的许多国家申
请上市,包括美国氰胺公司、德国 E.Merck公司、法国
R hone—Poulene公司和瑞典的 Astra公司等等。除前
面提及的美、法、德和瑞典外,还有加拿大、爱尔兰、澳
大利亚、新西兰、西班牙、奥地利、瑞士以及南非、阿根
廷、韩国等五大洲 20多个国家在世界抗生素市场上,
头孢克肟的供求量在 日益增长。
1991年 日本藤泽公司头孢克肟的销售额为 1.86
亿美元,占世界抗生素市场的 1.2%。
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
1给出了2002
年前 500位世界畅销处方药物制剂中的头孢菌素。
从表 1可 以看出,头孢克肟作为第三代头孢菌素
其销售量一直排在世界畅销药物的前 500位 ,随着该
产品专利的降低 ,其生产量还将出现大的增长 ,而且
随着销售价格越来越接近于消费者的期望 ,以及其 良
好的治疗效果,其市场前景将越来越广阔。
四、国内开发情况
头孢克肟被列入我国 “九五”及 2010年医药科技
发展规划中,是需要重点开发的口服第三代头孢菌
素 ,头孢克肟是 日本的专利药 ,其作为药品 已于 1993
年 7月 9日在中国市场上提出行政保护 ,中国药品行
政保护办公室已批准该品的行政保护,授权号为 B—
JP94011801,保护于 2001年 7月期满。
我国上海制药三厂于 1990年代初研究头孢克肟
的合成工艺,由于 日本藤泽公司 1993年将该品在中
国申请 了行政保护而无法申请 生产。1994年由广州
白云山制药总厂与 日本藤泽药品工业株式会社合作
开发 ,在中国独家生产并在中国成功上市 了头孢克肟
胶囊和细粒剂 (商品名为世福素 ),由广州 白云山制
药总厂从 日本藤泽公司进 口该品的原料分装成胶囊
及干糖 浆,其规格分别为胶囊:100与 50mg,干糖浆 :
50mg;经 由广州中山医大附一院内科 、肾内科 :广州
呼吸病研究所、北京同仁医院外科、眼科:解放军空军
总医院 ;309医院 ;解放军总医院、海军总医院 ;北京
伽 敬一 m一圆 ∞ 业一
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裹1 首5∞位世界畅镑处方药物I_捆中的头孢■素 (百万美元)
中日友好医院等单位临床验证 ,治疗效果达到了日本
同类产品效果 ,现 已在国内逐步推广使用 ,商品名
“世福素 。由于价格较贵 ,目前市场 占有率并不高。
头孢克肟列入 了我国 “九五”及 2010年医药科技
发展规划 中,是需要重点开发的口服第三代头孢菌
素。近几年来 ,国内进行了本品原料及各种制剂的开
发 ,鉴于本品我 国已批准进 口分装 ,并且该品已被美
国、英国及欧洲药典所收载 ,故本品的原料及各种制
剂均按四类新药申报。
中国医科院药物研究所于 2001年初完成了临床
前研究,另外国内的上海药物所 、浙江药物所等单位
都完成 了该产品的合成工艺研究 ,近几年 ,国内批准
的生产企业有:北京德众万全药物技术开发有 限公
司、上海天宸药业有限公司、湖南广维 医药科技投资
有限公司一济南百诺医药科技开发有限公司、山东鲁
抗医药股份有限公司鲁原分公司、横店集团普洛化学
有限公司等近 20家企业。
五、国内市场情况
1.我圈抗荐染用药市场背景分析
SDA南方医药经济研究所统计数据表明 (见表
2),从 1995年到 2002年 ,我国医药工业总产值 、药品
销售额、抗感染药物市场容量均呈上升状态:从抗感
染药市场年增长率来看,在 1998年增长速度达到高
峰后,增长速度有所放缓,到 2002年增长率为 6.8%。
裹2 1995^∞吆年我—扰●集用药市:■青曩分析 (亿元)
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1996 1251 532.03 186.O8 10.10%
1997 1400 607.29 203.63 9.40%
1998 1630 776.87 249.27 22.40%
1999 1976 922.9 283.6 13.80%
2000 2332 1084.5 317 1 1.80%
2001 2778 1 177 322.84 1.80%
2002 3300 1300 344.69 6.80%
据有关部门资料统计资料显示,对国内大中型城
市 180家重点医院进行统计 ,在销售额前 100名药品
中,抗生素居首位 ,占33%,其中排在抗生素前几位的
分别有头孢三嗪、头孢噻肟、头孢氨苄等头孢菌素抗
生素产品。SDA南方医药经济研究所的统计数据表明
(见表 3),1999年到 2002年这四年间,头孢类药品
的市场份额 (按销售金额计 )基本上 占整个抗感染类
药品的半壁江山,且近三年略有回升 ;p一内酰胺类药
品市场份额近四年在 7%左右徘徊,近三年市场份额
略有扩大。
裹3 轰瞅 ● 药鲁主—粪翻历年市囊份 变化情况
头孢类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而
有力的生力军 ,它具有疗效高 ,副作用小,抗菌谱广 ,
抗菌活性强等特点。
抗生素在我国医药市场中一直 占据 35%左右的
份额,在抗生素领域里,B一内酰胺抗生素是发展的主
流,其中头孢菌素类是研究开发的主要对象。我国”九
五”及 2010年医药科技发展规划中,抗生素类药品发
展方向为:有选择地开发注射用第三代头孢菌素,重
点开发口服第三代头孢菌素 ,大力开发第二代 (口
服 )、第四代头孢菌素。列入我国销售额前 5O位的畅
销品种中,头孢菌素约占 ,可见头孢菌素在我国医
药市场中的地位。近年来,对原有抗生素耐药的病原
体不断增多 ,因而临床上对新的耐药性小的抗生素的
需求也在增加。头孢克肟作为广谱第三代 臼服头孢类
绉
抗菌素,在我国具有广阔的市场空间。
2.头抱克肟的市两首景分析
口服头孢菌素由于服用方便且经济实惠,因而深
受医务人员和病患者的欢迎。2O世纪 8O年代以前的
口服头孢菌素只适用于轻度感染症的治疗 ,第三代口
服头孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高 ,因而不仅可
以治疗上述感染,而且还可 以治疗免疫能力低下的严
重感染患者。国内外医药界一致认为 :研究开发口服
头孢菌素有两条途径 :一是寻找具有良好 口服吸收性
能的化合物。研究表明:象头孢克肟、头孢替尼及头孢
布坦等这类结构的药物在 7 B位 a 碳上带有基团取
代的氧亚氨基团或酸性基团取代的甲叉基团都有良
好的吸收性。二是开发酯化前体药物 ,增加 口服吸收
率。而寻找具有良好口服吸收性能的化合物成为重中
之重。
我国 目前 口服第三代头孢菌素较少,头孢克肟作
为一代优秀的头孢类新品种,抗菌作用强 ,抗菌谱广,
适应症非常广泛 ,潜在市场很大。现该品在欧洲的销
售额每年约 2亿美元,业 内人士预测 2001年~2005
该品全球销售额可达 4亿美元以上 ,属于销售额最高
的几个头孢菌素之一。且该品剂量小,成本低 ,竞争力
较强 ,如加以恰当的市场运作 ,此药可占领我国 口服
抗生素市场的较高份额。如我国抗生素市场按现在的
速度年增长 9%-10%,头孢克肟占领我国口服抗生素
5%的份额 ,则 2003年该品年销售额将达 6.5-7.5亿
元人 民币。
六、发展建议
头孢克肟是一种市场前景看好 的头孢菌素类药
物,在我国还有比较大的发展空间。关于我国头孢克
肟的发展提出下列建议:
1.大力发展头孢克肟的生产
头孢克肟是一个专利刚刚到期的头孢菌素,目前
我国的头孢克肟无论在产量还是在质量上都无法满
足国内外的需求,每年都要花费大量的外汇用于购买
头孢克肟原料药,而头孢克肟的生产原料氨噻肟酸和
7-ACA等在我国已经初居规模 ,而且生产能力扩张
速度很快。伴随着国内头孢克肟合成技术的 日渐完
善 ,国内应该再筹建几家头孢克肟生产装置或在现有
装置上扩产改造 ,特别是氨噻肟酸和 7-ACA的生产
企业在开发新产品时应该优先考虑投资生产头孢克
肟 ,以满足国内市场的需求 ,新建或扩建装置的生产
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规模以 50Ⅱ 年 以上为宜。
2.加 强头孢克肟合成工艺的研 究
当前我国的头孢克肟合成工艺与世界发达 国家
相 比还有一定的差距 ,国内生产企业 、科研机构应加
强联系和合作 ,提高我国的头孢克肟合成工艺技术水
平。特别是要加大技术改进与完善,加强中间控制:国
家也要加大对头孢克肟合成技术 的科研投入 ,在体
制、机制上创造条件使企业真正成为创新主体 ,尽快
提高头孢克肟合成工艺技术水平 ,以迎接中国加入
WTO后 ,在进口关税降低时仍能抵制进 口。
3.圈内企业要t准圈际市蚜
国内的头孢克肟具有原料成本低、劳动力低等优
势 ,在国际市场上有一定的竞争力,同欧洲及 日本、印
度的产品进行竞争。重点企业和出口为主的企业要要
加速实施 GMP,争取通过 ISO一14000(环保管理 )系
列认证 ,出口产品要尽快获得环境标志,今后几年 ,以
上将成为国际贸易的绿色通行证和绿色壁垒。
4.建立公平竞争的市蚜营销环境
我 国的头孢克肟的合成技术同其他国家相 比还
有一定的差距,国家在进 口控制方面要严厉打击 “水
货”和假劣产品,消除进 口原料药与国产货同质不同
价及流通领域中不正常现象等 ,为头孢克肟市场的健
康发展创造有利的条件。
5.充分考JII授青风险
头孢克肟的市场是有限的,尤其是作 为新开发上
市的产品,老百姓的价格接受程度还有待于提高,国
内生产企业要开发生产头孢菌素系列化产品 ,做到头
孢菌素的多元化、精细化、系列化、专用化生产 ,可以
根据市场需求调整产品结构,化解投资风险。
6.组走行业集团。增强竞争力
目前我国头孢菌素生产业处于发展阶段 ,生产分
散 ,技术水平亟待提高 ,科技开发实力薄弱。目前我国
已经加入 WTO,业内专家预计未来几年内我国头孢
菌素生产业将会出现较大变革 ,逐渐形成大的产业集
团 ,产品品种和竞争力将大大加强,显现一个加快发
展的新阶段。国内头孢菌素生产厂家一方面挖掘潜
力 ,寻求新技术、新工艺 、新产品 :另一方面要寻找有
实力、有眼光、有发展潜力的中间体生产厂家进行合
作 ,以便得到供货及时、质量有保证的原料供应 ,同时
要充分利用多种资本运作方式,广泛筹集资金,扩大
实力 ,以求在某一产品方面形成绝对优势 ,如兼并破
产企业 ,租赁厂房与设备或委托生产 、技术入股等多
种方式。走联合兼并重组的道路 ,优化资源配置,形成
产业集 团,实现上下游一体化生产局面 ,甚至可以达
到联合开发一些新型药物中间体和控制中间体市场
的目的。这样不仅利于产品质量调整 ,而且可以增加
竞争能力,在不断开发国内市场的同时 ,以优质低价
的产品参与国际竞争。
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