我国含氟有机中间体合成与应用

l秦 墓 毫§蓬蠹 从战略高度，就化工中间体全行业或某矣或某种产品发 展的重点、热点、焦点、难点问题，从生产、建设、市场、应用、科 研、开发、技术经济、经营管理、上游原料供应、下游产品需求 等宏观视角，综合或专题论证和探讨其最佳发展路径和 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 。 与专 我国含氟有机中间体合成与应用 梁 诚 (中石化南京化工厂 210038) 抽．要 由于含氟有机中间体及其精细化学品的特殊功效，使其近年来的研究与开发异常活跃。本文按苯、甲 苯、脂肪族和杂环 4大系列分类 ，介绍 了基本具备生产备件或国 内尚无生产与研究但 具发展前景的含 氟有机 中间体 ，并对今后发展提 出了建议 。 关键词 含氟中间体 开发 应用 建议 一 、前言 由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所 形成的c—F键键能要比c—H键键能要大的多，明显 地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含 氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其 在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。 所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、 毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医 药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含 氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟的氟碳涂料等 分别成为各g精细化工领域的高附加值、新开发的、 有发展前景的精英。 我国是世界上萤石储量大国，探明储量占世界总 储量的三分之一，为我国发展有机氟工业提供非常有 利的原料优势。我国g 20世纪 70年代相继开始有机 氟中间体及其精细化学品的研究与开发，由于这些产 品奇特的性能与超常的效果，80年代以来开始更是 成为国内外精细化工界的研究热点，20世纪 90年代 以来我国含氟化合物的发展以强劲的加速度发展，其 中主要集中在浙江、江苏、上海、辽宁一带。 国内外含氟医药、农药、染料、表面活性剂、涂料 等精细化工产品开发异常活跃，发展势头方兴未艾， 刺激和促进了含氟有机中间体的开发与生产，同含氟 中间体的快速发展带动了含氟精细化学品的繁荣，某 种意义上可以说含氟有机中间体的开发与生产成为 含氟化学品发展基础与持续前进的动力。目前国际上 研制开发出芳香族氟化物有十几大类、近千个品种， 我国近年来含氟中间体开发也取得非常大进步，开发 出数百个含氟有机中间体品种，产品有一半以上出口 国际市场。 我国目前含氟有机中间体根据起始原料或化学 结构大致分为四大系列，即苯系列化合物、甲苯系列 化合物、脂肪族氟化物、杂环化合物。其中苯系列化合 物中又分为氟苯类、多氟苯类、氟苯醚类、氟氯(溴、 碘 )苯类、氟苯胺类、氟苯酚、硝基氟苯、氟苯腈、氟苯 丙酮类；氟甲苯系列产品也可以分为三氟甲基苯系 列、氟苯甲酸、氟苯甲醛、氟苯甲酰氯系列类：脂肪族 氟化物主要用于新型材料的生产，有少部分产品用于 合成农药和医药等精细化学品i含氟杂环化合物主要 为含氟吡啶系列等。由于许多产品合成路线的多样 化，因此不可能完全将产品分类非常清楚和明晰，而 l 维普资讯 http://www.cqvip.com 辫骥 囊朝骥 黉 0 且国内含氟有机中间体品种也很多，因此本文就主要 依照苯系列、甲苯系列、脂肪族氟化物系列和杂环系 列这四大系列，将目前国内已经生产或进行研究开发 基本上具备生产条件的和国内没有研究与生产但是 非常具有发展前景的含氟有机中间体进行简要介绍， 主要介绍其合成技术和应用。 二、含氟有机中间体的开发与应用 1．苯系列中间体 由苯出发经过不同方法可以合成多种含氟中间 体，合成方法有重氮化、卤素交换法、还原氟化法、叠 氮氟化法、直接氟化法等手段。目前苯系含氟中间体 国内主要生产的系列品种，品种最多，产量最大，而且 有些产品合成技术比较成熟，相当多产品大量进入国 际市场。 ‘ 氟苯 氟苯工业化生产方法主要有传统的希曼 法和 AHF(无水氟化氢 )法，我国最早采用希曼法生 产，该法生产成本高、收率低 ，而且安全性不好，在热 分解中放出有毒气体，因此遭到淘汰。目前主要采用 AHF法，即采用苯胺、氟化氢和亚硝酸钠直接重氮化 法热水热解技术生产，该法也是目前国外合成氟苯的 先进方法。氟苯是我国最早生产，也是规模最大的基 础含氟有机中间体之一，生产厂家众多，生产能力在 1万妇以上，主要生产厂家有辽宁阜新特种化学股份 有限公司、辽宁义县精细化工总厂、江苏东方化工集 团、浙江鹰鹏化工有限公司、江苏射阳氟都化学有限 公司、江西德安创安化学有限公司等。氟苯主要用于 合成农药和医药及大量含氟精细化工中间体，可以经 过硝化、氯化、溴化、酰化等多种反应合成下游产品， 如2，4-二氯氟苯、4一硝基氟苯、对溴氟苯、无氟利多、 氟哌啶醇、对氟苯胺、对氟苯肼、对氟氯苄、4一氟一3一 苯氧基苯甲醛等数 10个含氟中间体，百余种含氟精 细化学品。 间二氟苯 报道合成路线较多，按原料路线分 有间苯二胺法、间硝基苯胺法、2，4-二氯硝基苯法、2， 4～二氯苯甲酰氯法、间二硝基苯法等，其中以间苯二 胺为原料合成产物纯度高，但是收率低；而2，4-二氯 硝基苯法收率高，质量稍差，目前国内研究主要从这 两条路线着手。间二氟苯主要用于合成氟苯水杨酸和 抗真菌药物氟康唑，氟康唑效果好、安全无副作用，可 以在人体组织发挥良好的抗真菌作用，引起世界范围 内的重视，尤其起特疗效，国际社会要求拥有专利的 公司允许其他公司免费使用，目前国内已经有多家单 位生产间二氟苯并配套建设氟康唑，主要生产企业有 上海信谊药业有限公司、辽宁阜新特种化学股份有限 公司、辽宁义县精细化工总厂、浙江鹰鹏化工有限公 司、江苏射阳氟都化学有限公司、常州新华实业总公 司等 10余家企业。 2，4一二氯氟苯 2，4一二氯氟苯工业化合成路线 众多，按原料路线分有邻二氯苯法、N一乙酰苯胺法、 氯化苯法、氟苯法和对硝基氯苯法。其中对硝基氯苯 法是比较符合国情的合成路线，对硝基氯苯经过对氟 硝基苯、3一氯一4一氟硝基苯得到产品。2，4一二氯氟苯 主要用于合成喹诺酮类抗茵药物中的最佳品种环丙 沙星，环丙沙星全球年销售额在 10亿美元以上，具有 广谱、高效、毒副作用小、价格便宜等优点，位居喹诺 酮类药物榜首，目前仍保持强劲的发展势头，我国已 经能够生产 2，4-二氯氟苯及环丙沙星，仅 2001年我 国环丙沙星的净出口量达到400t以上。另外作为起 始原料还可以合成多种新型喹诺酮类抗菌素如格帕 沙星等。近年来我国2，4一二氟氯苯发展非常迅速 ， 2001年产量超过3000t以上，主要生产厂家有江苏暨 阳化工集团公司、浙江横店得邦一永安化工有限公司、 丹阳合成化工厂、江苏射阳氟都化学有限公司、江西 德安创安化学有限公司等 10余家企业。 2，6一二氯氟苯 合成采用2，6-二氯苯胺为原 料经过重氮化、分解得到。2，6一二氯氟苯主要用于合 成第三代喹诺酮药物及农药中间体，目前国外市场呈 现上扬趋势，我国没有生产厂家，主要研究单位是上 海有机化学研究所。 3，5一二氟苯胺 3,5一二氟苯胺是一种重要的含 氟中间体，合成路线众多，按原料路线分，工业化或具 有工业化前景的合成路线主要有，一是以 2，4一二氟 苯胺为原料，经酰化、硝化、水解、重氮化、还原得到成 品：或将 2，4-二氟苯胺经溴化、重氮化、水解、胺化得 到产品。二是以间苯二胺为原料，经氟代、溴化、硝化、 还原、脱溴得到产品。三是以2，4，5，6一四氯间苯二腈为 原料，经氟化、氨化、水解、还原得到产品。另外还有2， 4，5一三氯硝基苯法、2，3，4，5一四氟苯腈法、3,5一二氟氯 苯 、2，4一二 氟 氯 苯 法 。 该 品 主 要 用 于 合 成 Oxazolidinone和氨基腙类除草剂如氟吡草腙、植物生 长调节剂和抗茵消炎药物，以及部分重要精细化工中 间体如 1,3，5一三氟苯、3,5一二氟苯酚等，目前国内没 有工业化生产报道，主要研究单位有浙江大学、沈阳 化工研究院等。 维普资讯 http://www.cqvip.com 艄 年第2馐期 化工巾间位 邻、对氟苯胺 是用邻硝基氯苯和对硝基氯苯 分别与氟化钾反应得到邻、对氟硝基苯，然后还原得 到邻、对氟苯胺。邻、对氟苯胺是重要的基础有机氟中 间体，也是我国发展较快和较早的有机氟中间体。邻 氟苯胺主要用于合成消炎镇痛药物氟比洛芬和丙烯 酸合成纤维用的阳离子染料及多种新型含氟中间体， 如邻氟苯酚、2一氟一4一溴苯胺等；对氟苯胺用于合成 新型农药氟氯菌核利、除草剂氟口比草胺以及含氟中间 体，如 1一(4一氟苯基 )哌嗪、6一氟喹哪啶、对氟苯酚 等。国内主要生产厂家有浙江联化科股份有限公司、 江苏武进振华化工厂、扬中实验化工厂、辽宁天合精 细化工股份有限公司、浙江三门解氏化学工业公司等 10余家企业 ，目前年生产能力超过 1500t以上，国内 大量出口，今后发展重点的是扩大规模、改善工艺与 增加出口。 3一氯一4一氟苯胺 合成路线众多，按起始原料 分有QI~--氯苯法、对硝基氯苯法、对硝基苯胺法、氟苯 法等，目前国内主要采用邻二氯苯法，以邻二氯苯为 原料经过硝化、氟置换、催化加氢还原得到。3一氯一4一 氟苯胺是重要医药中间体 ，主要用于合成第三代喹诺 酮药物代表产品氟哌酸，近年来我国3一氯一4一氟苯 胺与氟哌酸发展迅速 ，年生产能力超过 6000t／a，已经 成为世界主要生产国与供应国，另外 3一氯一4一氟苯 胺还可以合成除草剂、植物生长调节剂等。主要生产 厂家有江苏暨阳化工有限公司、江苏东亚化工厂、天 津市西丽化工厂、浙江三门解氏化学工业有限公司、 扬中实验化工厂、浙江东港化工工贸有限公司等 10 余家企业生产。 2，4一二氟苯胺 合成主要有两条路线，一是 1，3一二氟苯为原料氨化法；二是 2，4一二氯硝基苯氟 化法。其中第二条路线由于原料来源方便，因此应用 较多。2，4一二氟苯胺是合成氟苯水杨酸的关键中间 体，氟苯水杨酸是由默克公司开发的一种疗效很好的 消炎镇痛药物，其抗炎活性是阿斯匹林的 4倍 ，且药 效长、毒性低，此外 2，4一二氟苯胺还可以用于制备氟 喹诺酮类抗 菌药多氟啶酸和 ACAT抑制剂 CL一 277082。目前国内产量较小，仅有阜新化工研究所、浙 江大学、上海有机氟材料研究所试制。 2，3，4一二氟苯胺 采用 2，6一二氯苯胺为原 料，经过重氮化、硝化、还原而得。该品作为氟喹酮酸 类抗菌药洛美沙星的起始原料；另外还可以合成氟嗪 酸、多氟哌酸，以及罗氏公司开发的氟喹诺酮药与头 孢菌素酯化得到高活性药物Ro23-9424。目前国内没 综述与专论 有生产报道，主要研究单位上海有机所、浙江大学、南 京工业大学等单位。 对氟苯酚 主要合成方法是以对氟苯胺为原 料，在酸性介质中进行重氮化反应，制得重氨盐溶液， 加热水解得到对氟苯酚。由于目前国内原料对氟苯胺 供应充足，因此发展对氟苯酚非常有利。对氟苯酚是 合成多种含氟杀虫剂、除草剂和杀藻剂的中间体如 二氯对氟苯酚、2一氯一4一氟一5一硝基对氟苯酚等；在 医药工业中用于合成头孢菌素：另外还用作新型液 晶材料的合成。目前国内主要生产厂家有浙江九州 药业股份有限公司、临海市永太化工有限公司、辽宁 天合精细化工股份有限公司、江苏东方化工集团、江 苏武进庙桥化工厂等近 10家企业，年生产能力约为 400t左右。 邻氟苯酚 文献报道合成方法很多，按原料路 线分主要有邻氟溴苯水解法、氟苯羟基化法、苯酚低 温氟化法、邻氟苯胺重氮化水解法等，其中邻氟苯胺 重氮化水解法操作方便、反应条件温和，原料来源没 有太大难度。邻氟苯酚主要用于合成新型含氟抗菌消 炎药物及杀虫、杀螨、除草剂及液晶材料的中间体，国 内应用几乎是空白。目前国内多家研究单位进行研 究，并建有中试装置，最早建有装置的是南京工业大 学化工研究所 ，每年可以提供数 10t商品，产品供出 口。国内还有部分企业小规模生产，具体企业与对氟 苯酚相同。 对氟硝基苯 以对硝基氯苯为原料，经过氟盐 取代而制备。对氟硝基苯主要用于合成蓝色成色剂， 用于感光材料 ，另外还可以合成染料和医药，国内开 发研究生产比较少，主要生产厂家有江苏射阳氟都化 工有限公司、江苏武进振华化工厂、临海永太化工有 限公司等数家企业。 2，4一二硝基氟苯 目前国内主要采用2，4一二 硝基氯苯与无水氟化钾为原料，经过亲核取代反应制 备。2，4-二硝基氟苯是重要基础有机氟中间体，可以 合成 20余种含氟中间体、百种含氟精细化学品，如二 氟苯、三氟苯、氟氨基酚、氟氯酚、氟苯甲腈、氟苯甲 酸、氯氟硝基苯、硝基氟苯胺等，其中主要用作多种喹 诺酮抗菌药的起始原料。作为分析试剂，用来鉴定有 机化合物中的氨基，尤其是鉴定肽及蛋白质末端氨基 酸的氨基。目前国内生产报道比较少，仅有合肥森瑞 化工有限公司生产。 2，4一二氟硝基苯 工业化合成路线有两条， 一 是间二氟苯经混酸硝化得到，二是2，4-二硝基氯 维普资讯 http://www.cqvip.com 媾蛹 麟鞠赣 苯经氟盐取代得到。国内主要采用第二条路线，原料 来源比较容易。该品主要用于合成农药和医药，目前 主要用于制备2，4一二氟苯胺和二氟苯水杨酸。目前 国内没有生产报道，主要研究单位南京理工大学、扬 州农药厂等单位，预计将来随 二氟苯水杨酸在国内 开发成熟后，该品会有相当大的需求数量。 1，2，3一三氟-4-硝基苯 以2，6-二氯苯胺 为原料，经过Schiemann反应、硝化和氟化制得。该品 主要用于合成新一代氟喹诺酮类抗菌药氧氟沙星和 洛美沙星，尤其氧氟沙星抗菌活性强、毒副作用小，非 常具有发展前景，国内外市场不断扩大。国内目前主 要生产厂家有中国药科大学医药化工厂、辽宁盖州化 工三厂、锦州宜港精细化工有限公司、南化公司扬中 实验化工厂、常熟苏南化工厂等。 5一氯一2，4一二氟硝基 苯 以2，4，5一三氯硝 基苯为原料，在催化剂和助催化剂三甲基(乙氧基聚 丙氧基 )氯化铵、聚乙二醇二甲醚和四丁基溴化盐氟 化反应得到，该品国内仅大连理工大学精细化工实验 室研究，没有工业化生产，主要用于合成新型农药、医 药及其中间体等。 对氟氯苄 合成是由氟苯、多聚甲醛在无水氯 化锌作用下反应、中和、减压蒸馏得到。对氟氯苄中的 氯甲基还可 以进一步转化为一CHO、～cH CN、一 CH2NH 、一CH COOH及一CH。等基团，形成一系列 衍生物。该品是重要医药中间体，可以用来合成镇痛 药物 Hupritin，该药镇痛效果比目前常用的非那西汀 和扑热息痛强数倍 ，还合成没有中枢镇静和胆碱作 用的强效的组胺 H 受体拮抗剂阿司咪唑等。目前国 内主要研究单位是浙江大学、阜新特种化学股份有 限公司。 4，4 二氟二苯甲酮 该品合成路线众多，主 要有，一是卤代苯和苯甲酰氯在路易酸催化下合成 ； 二是由氟苯与光气直接酰化缩合而得；三是付氏烷基 化法；四是氟苯与一氧化碳在空气存在下催化得到： 五是 4，4 ～二氯二苯甲酮用氟化钾取代法 ：六是 4， 4，-二氨基苯甲烷在氟化氢和亚硝酸钠存在下重氦化 法；七是 4，4 二氟苯基二氯乙烯为原料稀硝酸氧化 法等。该品是重要医药中间体，主要用于合成新型强 效脑血管扩张剂氟苯桂嗪、治疗老年痴呆症新药都可 喜，另外可以合成新型 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 塑料聚酮等。目前国内没 有生产报道，研究单位也比较少。 2．甲苯系列中间体 由甲苯及其衍生物可以开发出多种含氟甲苯及 含氟甲苯下游产品，其中甲苯及其衍生物经过侧链氯 化或溴化，再与无水氟化氢等氟化剂反应，可以合成 一 系列三氟甲基苯系列产品，由于三氟甲基基团可以 使有机物具有很强的极性、高稳定性和亲油的性能， 因此在医药、农药及新型功能高分子材料中得到广泛 应用，三氟甲基化已经成为目前新型农药和医药开发 的重要手段之一，目前系列化的三氟甲苯产品成为一 组重要的有机中间体，品种系列化、性能优异化、功能 高效化，成为国内有机中间体领域的研究与开发的热 点。另外甲苯及其衍生物可以衍生系列含氟芳香醛、 酸、酮等，再进一步开发出含氟腈、酰胺等产品。 (1)三氟甲基苯 系列 三氟甲苯 由甲苯在催化剂三氯化磷存在下， 经紫外线照射用氯气进行侧链氯化得到三氯甲苯，然 后在催化剂存在下，用氟化氢氟化得到三氟甲苯。三 氟甲苯及其衍生产品广泛应用于农药、医药、染料、聚 合物及燃料添加剂等领域，是基础有机化工原料，其 可以衍生出系列三氟甲苯产品，如间硝基三氟甲苯、 间氨基三氟甲苯、间溴基三氟甲苯、3，4～二氯三氟甲 苯、3，5-二硝一2一氯三氟甲苯、3，5一二氨基三氟甲苯、 间羟基三氟甲苯、3，5-二硝基三氟甲苯等等。作为基 础有机中间体，国内自80年代初就开始研究与开发， 目前国内有 10余家生产企业，其中主要有浙江莹光 化工有限公司、浙江东阳化工二厂、浙江东阳康峰有 机氟化工厂、辽宁天合精细化工股份有限公司、江苏 盐城丰华化工有限公司、浙江金华迪耳化学合成有限 公司、阜新特种化学品股份有限公司等。 邻氯三氟甲基苯 以邻氯甲苯为原料，在催化 剂存在下，经侧链光氯化得到邻氯三氯甲苯，然后用 氟化氢进行氟化得到产品，其中工业化中使用的催化 剂主要有无氯化锑和三氯化磷。邻氯三氟甲基苯主要 用于合成医药和农药，以前国内只有少数企业生产供 自己制药用，如东北制药总厂、广州第八制药厂等，随 着用途不断开发和出口前景较好，目前浙江莹光化工 有限公司、浙江东阳化工二厂、山东天吴化工集团等 7~8家企业生产，能力很小，主要根据外贸订单生产， 产品主要出口。 间氯三氟甲基苯 该产品合成主要有两条路 线，一是以间氯甲苯为原料，在催化剂三氯化磷作用 下，经侧链光氯化、氟化得到：二是采用三氟甲苯核氯 化制备。该产品目前主要用于合成染料大红VD，同 时也作为溶剂和新型农药中间体。间氯三氟甲基苯下 游产品发展较快，尤其部分中间体，国内有部分企业 维普资讯 http://www.cqvip.com 进行生产，因此该产品部分销往国外，部分在国内消 费。主要生产厂家有浙江东阳化工二厂、浙江东阳康 峰有机氟化工厂、浙江金华迪耳化学合成有限公司和 阜新特种化学品股份有限公司等近 10家企业。 对氯三氟甲基苯 合成路线众多，其中主要采 用对氯三氯甲苯液相氟化法，氟化方法又分为釜式连 续氟化和间歇氟化法两种。对氯三氯甲苯由对氯甲苯 经光侧链氯化得到。国外专利报道还有一些有前景的 技术，如对氯三氯甲苯五氯化钼催化氟化法、对氯三 氯甲苯气相直接氟化法、对氯三氯甲苯氧化铬催化氧 化法、对氯碘苯与三氟乙酸钠合成法、对氯苯甲酸直 接氟化法等。该品用于合成除草剂氟乐灵、乙丁氟乐 灵、氟酯肟草醚、氟碘氨草醚等 染料3GL色基、RD 色基等：另外近年来还开发出部分医药产品。该品是 目前国内用途开发最多的产品之一，也是氯代三氟甲 基苯中产量最大的一个品种，几乎所有三氟甲基苯生 产企业均生产该产品，目前国内主要生产厂家有浙江 东阳化工二厂、锦州宜港精细化工有限公司、阜新化 工研究所等 10余家企业。 间硝基三氟甲苯 以三氟甲苯为原料，在混酸 中硝化得到混合硝基三氟甲苯，然后分离提纯得到， 国外专利报道，若采用硝酸和三氟甲基磺酸组成的硝 化剂对三氟甲苯进行硝化，其产物选择性还是硝化收 率都明显提高。该品可以合成用途广泛的除草剂苯基 杂芳基甲酸酯和苯基杂芳基硫代甲酸酯等；另外以其 为原料合成重要的抗结核药物哒嗪吲哚二酮等。该产 品主要供应国际市场或用于 自已生产间氨基三氟甲 基苯等下游中间体，主要生产厂家有浙江东阳化工二 厂、盐城丰华化工有限公司等 5~6家企业生产。 间氨基三氟甲苯 问氨基三氟甲苯目前国内 主要采用铁粉还原间硝基三氟甲苯的方法来生产，产 品质量差、收率低、环境污染严重，大量铁泥无法处 理。国外主要采用催化加氢技术，反应在醇介质中进 行，催化剂可以选择雷尼镍或 PbC。问氨基三氟甲苯 主要用于合成抗精神病特效药氟奋乃静、三氟拉嗪、 三氟哌丁苯等；在农药行业用于合成除草剂氟定酮、 氟咯草酮、Norflua 20n等，广泛用于防止多种阔叶杂 草和多年生杂草。近年来国外报道以间氨基三氟甲苯 合成多种新药，如镇静剂 Triflupromazine、利尿剂 Flumethiazide、肌肉松弛剂 Flumetramide等。该产品主 要供应国际市场 ，国内消耗量很小，其主要生产厂家 基本与间硝基三氟甲苯相同。 2，4一二氯三氟甲基苯 目前合成路线主要有 两条，一是对氯甲苯为原料，经核氯化、侧链光氯化、 氟化得到产品；二是以间二氯苯为原料，在四氯化碳 存在下氟化制备。该品主要用于合成除草剂敌乐胺， 广泛应用于棉花、大豆和其他园艺作物，是一种高效、 低毒的旱田除草剂，还用于合成由日本石原公司开发 的高效杀菌剂氟啶胺；此外 2，4一二氯三氟甲基苯还 用于医药和染料的合成。国内有部分科研机构进行研 究开发，但是未见工业化报道 ，国外曾多次通过外贸 向我国寻求该中间体，因此出口前景看好。 3，4一二氯三氟甲基苯 合成路线众多，有工 业化价值路线主要有两条，一是甲苯法，先将甲苯侧 链氯化得到苄川三氯；再氟化得到苄川三氟；最后苯 环氯化得到产品。二是以对氯甲苯为原料，在催化剂 作用下，经侧链光氯化、氟化、核氯化反应得到。该品 主要用作合成二苯醚类含氟除草剂的中间体，用于合 成乳氟禾草灵、氟磺胺草醚、乙羧氟草醚、二氯氟草 醚、乙氧氟草醚、氯氟草醚、三氟羧草醚、氟萘草酯、氟 草醚酯、HC一252、SN106279等，另外还可以合成由罗 纳一普朗克公司开发的吡唑类杀虫剂氟虫腈。作为重 要的农药中间体 ，国内生产厂家较多，但是国内很少 用于合成农药，主要供出口，主要生产厂家有锦州宜 港精细化工有限公司、浙江东阳农药厂、阜新特种化 学品股份有限公司等 7～8家企业生产。 间二(三氟甲基)苯 以间二甲苯为原料，经 侧链光氯化、氟化制得。该品主要用于合成苯酚类染 料的中间体及氟树脂，还作为感光材料和机械行业的 溶剂；近年来国外以此为基础开发部分有发展前景的 新型农药和医药，如合成的3，5一二(三氟甲基 )苯乙 酮就是重要的医药中间体。国内主要生产厂家有浙江 东阳化 1---厂、阜新特种化学品股份有限公司、浙江 东阳陈敏化工有限公司等。 3，5一二硝基三氟甲苯 由发烟硫酸和浓硝酸 组成的硝化剂，或采用三氟甲基磺酸组成的硝化剂硝 化问硝基三氟甲苯而得。目前高纯度产品则采用 3， 5一二硝基一4一氯三氟甲苯或 3，5一二硝基一2一氯氟三 氟甲苯脱氯得到。该品主要用于医药中间体亚磺酰氨 基、氨磺酰基、磺酰基、乙氨基吡啶及同系物的合成， 另外还用于凝血酶抑制剂的合成，国外大量用于合成 除草剂Trifluralin。国内报道仅有辽宁义县精细化工 总厂生产，规模非常小。 3，5一二氨基三氟甲苯 工业化合成路线有两 条，一是由3，5一二硝基一2一氯氟甲苯或 3，5一二硝 基一4一氯三氟甲苯在乙酸钠介质中加氢、脱氯制备， 维普资讯 http://www.cqvip.com 该路线简单，但是对设备要求较高，产品质量不稳定； 二是直接催化加氢还原3，5一二硝基三氟甲苯，收率 高，质量好。3，5一二氨基三氟甲基苯主要用于染料合 成，由于分子中三氟甲基可以提高染色鲜艳度、着色 值和耐光坚牢度，故广泛用于制造偶氦染料、蒽醌染 料、三苯甲烷染料等。如阴丹士林蓝 CLB、C．I．颜料黄 154、C．I．偶氨染料的重氨组份 16、17、19、49等。还可 以用作聚酰胺的高温复合组份和粘合剂。国内仅有少 数科研机构建有实验装置，未见工业化生产报道。 间溴三氟甲苯 合成路线有两条，一是间氨基 三氟甲苯为原料，经氢溴酸和亚硝酸钠重氮化、溴化 亚铜置换得到；二是三氟甲基苯在铁粉存在下，用过 量溴素直接溴化，然后用亚硫酸钠中和剩余的溴的方 法制备。该品在医药方面用于合成抗老年痴呆药物苯 基喹宁环酮、防治糖尿病药物 2一氨基吲哚一3一乙酸、 抗精神病药物N一二苯甲基哌啶一4一乙酸酯、止痛药 物 4一芳基环戊(c)Ⅱ比咯、脂肪氧合酶抑制剂等：在农 药方面用于合成 2，3一二氧杂萘酮类杀虫剂、除草剂 及植物生长调节剂 5～氨基哒嗪一3一酮等。国内仅有 阜新特种化学品股份有限公司建有中试装置。 2一氯～5一溴三氟甲基苯 以邻氯三氟甲基苯 为原料，铁粉为催化剂，用过量溴素直接溴化，用亚硫 酸钠中和过量溴之后，对产物进行水蒸汽蒸馏，除去 水相，再对有机相进行减压蒸馏得到产品。该品主要 用于合成治疗精神病新型药物氟利多，还可以合成部 分除草剂和杀虫剂等。目前国内阜新特种化学品股份 有限公司研究室建有小规模装置。 间羟基三氟甲苯 由间氯基三氟甲基苯经过 重氮化、水解得到产品，收率约为65％。该品是重要的 新型医药、农药中间体，与卤代吡啶酯化可以得到高 效除草剂，其嘧啶丙烯酸酯作为农用杀菌剂使用；在 医药领域，用于合成抗菌素重要中间体 3一芳基甲基 头孢菌素衍生物，合成抗惊蕨药物苯基苯氧乙基氨基 磺酸酯、抗结核药物N，N 一二苯基脲衍生物等，另外 还作为溶剂和部分有机中间体原料。目前国内未见工 业化生产报道。 对三氟甲基苯胺 以对氯三氟甲苯为原料，采 用CuC1、CuC1 、CuAc 和KF为催化剂，同氨气在高 压下反应制备，反应温度为 190~C、反应压力为 9mPa， 收率约为70％。对三氟甲基苯胺是重要新型杀虫剂氟 虫腈(锐劲特 )、氟幼脲和氟氨氰菊酯、杀菌剂氟啶 胺，除草剂乙丁氟灵、乙丁烯氟灵等的中间体；另外还 可以合成医药氟米特。目前国内山东天吴化工集团和 阜新特种化学品股份有限公司研究所建有小规模中 试装置。 4一氯一2一三氟甲基苯胺 以间氯三氟甲基苯 为原料，采用混酸硝化得到 4一氯一2一硝基三氟甲苯， 然后在铁粉作为催化剂下，碳酸钠为溶剂，进行还原 得到产品，产品总收率约为80％。其中还原工序国外 报道有采用催化加氢还原，其中关键制约因素是氯原 子易在催化加氢中脱落，如何抑制脱氯是关键。该品 主要用于合成染颜料，如合成猩红VD染料，国外也 以其为原料开发出多种新型的医药和农药品种，如日 本曹达公司以此合成的咪唑类杀菌剂氟菌唑。国内有 浙江东阳康峰有机氟化工厂、阜新特种化学品股份有 限公司、浙江金华迪耳化学合成有限公司建有小规模 生产装置。 2，6一二氯一4～三氟甲基苯胺 以对三氟甲 基苯胺、硫酰氯、氯仿为原料，经过氯化、中和反应得 到。该品用于合成目前著名 。型Ⅱ比唑啉类广谱杀虫 剂锐劲特，该杀虫剂对多种害虫具有优异的防治效 果，此药上市打破传统杀虫剂分据市场的格局，我国 目前每年进口相当数量的锐劲特。该中间体国内多家 科研机构进行研究开发，由于锐劲特在我国申请行政 保护，因此现在还没有生产。 2一三氟甲基苯甲酰氯 主要采用邻二氯甲基 三氟甲基苯光氧化而得。该品主要用于合成农用杀菌 剂，目前国内没有生产，但是有研究报道。 间三氟甲基苯异氰酸酯(TIVIPI) 以间氨基 三氟甲苯为原料，经光气化作用得到产品，光气要求 过量 ，反应温度为80-90~C。该品主要用于合成除草 剂伏草隆等，另外还可以合成一些重要新型医药。目 前国内未见工业化报道，其中阜新特种化学品股份有 限公司和北京北化精细化学公司曾对此进行研究与 开发。 (2)含氟(或氯)甲苯衍生物系列 对氟苯甲醛 该品合成路线主要有对氟甲苯 法和氟苯法，其中以对氟甲苯经过链氯化、水解而得。 对氟苯甲醛是合成多种新型医药和农药的中间体，近 年来国外需求增长迅速，国内有多家企业建有小规模 装置，产品全部供应出口，主要厂家有宜兴芳桥东方 化工厂、江苏暨阳化工集团公司、浙江建德大洋化工 厂、南阳思达特精细化学品有限公司、广东立威化工 有限公司等。 2，6～二氟苯甲醛 合成路线是以2，6-二氯苯 甲醛为原料通过氟化制得。2，6一二氟苯甲醛是一种重 维普资讯 http://www.cqvip.com 要新型的医药、农药、染料中间体，如用于合成农药氟 螨嗪等。由于结构中氟原子替代氯原子，因此活性比 2，6一二氯苯甲醛高，我国多家科研结构进行开发研 究，有的取得突破性进展，国内主要生产厂家有扬州 天辰精细化工有限公司、台州金海医化有限公司公 司、常州吉特盟化工有限公司等，装置规模都比较小， 生产能力约为70t／a。国外近年来需求旺盛，多次通过 外贸部门在中国寻求该产品，产量主要根据外贸订单 确定，预计 2005年国内需求加出口将达到 200t左右。 2一氯一6一氟苯甲醛 以2，6一二氯甲苯醛为原 料，经过控制氟化得到该品。2一氯一6一氟苯甲醛主要 用于合成高效抗菌类药物氟氯青霉素；在农药行业用 于合成高效、低残毒新型杀菌剂，目前被国家确定为 杀菌剂的换代产品。国内山东龙口龙海化工有限公 司、浙江建德大洋化工厂、扬州天辰精细化工有限公 司、常州焦溪精细有限化工厂等数家企业建有小规 模工业装置，产品部分供应国内生产医药，另一部分 出口。 邻氟苯甲酸 以邻氨基苯甲酸重氮化氟化而 得，该品是新型医药和农药中间体，用于制备杀菌剂 吩唑醇、氟苯嘧啶、氟苯嘧啶醇以及药物氟安啶，另外 可以合成多种含氟中间体如 ，2一氟一5一硝基苯甲酸、 2一氟一5一氨基苯甲酸、邻氟苯甲酸甲酯、邻氟苯甲酸 乙酯等。目前国内主要生产单位为阜新特种化学品股 份有限公司、武进湖滨化工有限公司、扬州刘氏化工 有限公司、河北景县精细化学品有限公司、海宁市上 峰化工有限公司等近 10家企业。 对氟苯甲酸 以对氨基苯甲酸在无水氟化氢 中用亚硝酸钠重氮化制备，该品是重要的农药、医药 中间体，另外还可以合成多种含氟中间体如 3一氯一 4一氟苯甲酸及 3，5一二氯一4一氟苯甲酸等。对氟苯甲 酸生产企业基本上与邻氟苯甲酸相同。 2，4，5一三氟苯甲酸 其合成路线众多，比较 有前景的工业化法主要有，一是 2，4一二氟苯胺经过 重氮化、乙酰化、氧化得到：二是四氯邻苯二甲酸酐经 过催化脱氯、闭环、氟化得到。该品主要用于合成医药 特马沙星，另外还可以用作合成精细化工产品及作为 液晶材料。目前国内没有工业化报道，主要研究单位 是大连理工大学精细化工研究室。 2，4，6一三氟苯甲酸 主要以3，5一二氯一2，4， 6一三氟苯甲腈为原料，经过水解、氢化而得。该品主要 用于有机合成 ，目前开发和所知用途较少，国内有部 分科研机构进行研究，主要研究单位是大连理工大学 精细化工研究室等，但是未见工业化报道。 3，4，5一三氟苯甲酸 以3，4，5一三氟苯甲酰 氯为原料，以溴化四苯磷为催化剂，催化氟化得到。该 品目前新用途正在开发之中，主要用于合成医药和农 药，国内部分科研机构进行研究，如大连理工大学精 细化工研究室，但是未见工业化报道。 2，4一二氯一5一氟苯甲酸 主要工业化方法有 一 是以2，4一二氯氟苯为原料，经过乙酰化和氧化反 应得到产品；二是2，4一二氯一5氨基甲苯为原料经过 重氮化氟化、氯化、水解而得。该品主要用于合成喹诺 酮类药物，另外可以合成中间体 2,3，4一三氯-5-氟苯 甲酸及作为液晶材料等。国内未见工业化报道，主要 研究单位是上海有机所和大连理工大学精细化工研 究室等。 2一氯一4，5一二氟苯甲酸 主要合成路线有， 一 是 1一氯一3，4一二氟苯经过乙酰化和氧化得到；二 是以2，4一二氯氟苯为原料经过酰化、氨解、氟化、水 解得到。该品国内研究较少，主要研究单位是大连理 工大学精细化工实验室，近年来国外需求呈现较快增 长势头，主要用于合成新型医药和农药。 2，3，4，5一四氟苯甲酸 2,3，4，5一四氟苯甲酸合 成路线众多，但是比较有发展前景合成路线是以3，4， 5,6一四氯邻苯二甲酸酐和苯胺为原料，在乙酸存在下 缩合，然后在 DMF存在下用氟化钾氟化、开环、在 DMSO存在下脱羧，最后水解得到产品。2,3，4，5一四氟 苯甲酸是重要医药中间体，主要用于制备第三、四代 喹诺酮类抗菌药物左旋氧氟沙星、氟罗沙星、洛美 ， 星、卢氟沙星和斯帕沙星等。目前国内许多单位进行 研究，并建有多套工业化装置，有的配套生 立喹诺酮 类药物，有的供出口，主要生产企业有上虞启明化工 有限公司、河北亨迪生物化工有限公 、浙 新昌浙 邦化工有限公司、台州和丰医药化工有限公 、浙江 海盐天源科技贸易有限公司等近 1O家企业生产。 2，4一二氯-5-氟-6-甲基苯甲酸 以2，4一 二氯氟苯为原料，经过硝化、还原、硫醚化得到2，4一二 氯一5一氟一6一甲硫甲苯胺，脱甲硫基得到 2，4一二氯一 5一氟一6一甲基苯胺，经过重氮化和氰基取代得到2一 氰基一3，5-二氯一6氟甲苯，经过酸化和乙酸乙酯提 取得到 2，4一二氯一5一氟一6一甲基苯酰胺，经过酸、碱 中和和及有机物提取得到产品。之所以介绍该产品， 主要是其中合成每个步骤中都是一个重要的独立含 氟中间体，在合成过程中中间产品利用率大，而且比 较自由作为商品出售。该品是氟喹诺酮类药物格帕沙 7’ 维普资讯 http://www.cqvip.com 星的中间体。目前国内没有生产，主要研究单位是中 国协和医科大学医药生物科技研究所。 2，6一二氟苯甲腈 2，6一二氟苯腈主要合成方 法有，一是 2，6一二氯甲苯经过氨氧化反应，然后用氟 化钾催化氟化而得；二是 2，6一二氯甲苯侧链氯化得 到 2,6一二氯苯甲醛 ，然后与羟胺反应得到 2,6一二氯 苯甲腈，再氟化得到产品。我国目前主要采用技术难 度相对小的第二条路线。2，6一二氟苯腈是用于合成苯 甲酰脲类杀虫剂的基础中间体，苯甲酰脲类杀虫剂属 于几丁质合成抑制剂，其选择性强、使用量少、无毒无 害，被誉为21世纪绿色农药，具有非常广阔发展前 景，其主要品种有除虫脲、定虫隆、氟幼脲、伏虫隆、氟 玲脲、氟虫脲等。目前国内研究单位比较多，由于其合 成农药多为在专利保护期内的，因此国内未见生产报 道，主要研究单位有上海农药研究所、沈阳化工研究 院及多所高等学校研究机构等。 2，6一二 氟苯 甲酰胺 该品是2，6一二氟苯腈 的重要衍生物，以 2，6一二氯苯腈经过氟化得到 2， 6一二氟苯腈，然后在酸存在下水解得到。该品是重要 的农药中间体 ，是氟代苯甲酰脲类杀虫剂的重要中 间体 ，国内没有工业化报道，研究单位同2，6一二氟苯 甲腈。 3．庸肪族含IlI中间体 脂肪族含氟中间体主要用于新型含氟材料、含氟 表面活性剂等的应用，有少部分用于合成医药、农药 等精细化学品，因此本文主要介绍一些用于医药、农 药、染料等领域的脂肪族的含氟中间体。 三 氟 乙醇 又名 2,2，2一三氟乙醇 (简称 TFEA)，以三氯乙烯为原料与氟化氢反应制得三氟 氯乙烷，后者在溶剂存在下水解得到。该品除了可以 用于聚合物合成溶剂和酰化剂外，还应用于医药和农 药领域，如以其为原料可以合成临床使用的麻醉剂氟 乙烯醚、异氟烷及高性能新型麻醉剂去氯氟烷 ；合成 重要的中枢神经兴奋剂氟替尔、质子活力阻断剂 Lansoprazol、PP抑制剂、抗心律失常药物氟卡同胺、镇 痛药物苯并二氮杂卓、排尿困难治疗药物 KMD一321 和目前世界 10大畅销药物兰索拉唑等，在农药行业 用于合成除草剂三氟硫甲基等，国外每年有相当多专 利报道，许多重要新型医药和农药正在源源不断被开 发出来。目前国内没有研究与生产报道，未见工业化 报道，主要研究单位有浙江化工研究院、浙江大学和 巨化公司研究所等。 四氟丙酸钠 目前报道比较成熟的工艺有两 ● 条，一是以四氟乙烯和甲醇为原料，经过调聚、氧化、 中和而得 ；二是四氟乙烯与氰化钠在水和水溶性有 机溶剂组成的反应体系中进行亲核加成反应，继而 在碱性介质中分解得到。四氟丙酸钠本身就是性能 优良的除草剂，是一种高效、低毒、环保型除草剂，另 外还可以合成不破坏环境高效清洗剂八氟丁烷。目 前国内阜新氟化学总厂研究所采取第二条路线进行 小规模生产。 四氟丙醇 该品合成路线众多，主要有，一是四 氟乙烯甲酸化 ；二是四氟乙烯与甲醇调聚；三是四氟 乙烯与碘化物反应，生成物再与乙烯反应，在硫酸存 在下脱碘得到。四氟丙醇是重要的溶剂、助溶剂和清 洗剂等；可以合成除草剂；以其为原料可以合成多种 化合物，如卤化芳香烷基醚、多氟烷氧基丙腈(醇或 醚 )、含氟烯烃、二元醇、麻醉剂二氟甲一1，2，2，3，3一 五氟丙醚及具有优良性能硫化橡胶等，国内生产与研 究单位比较少，未见正式报道。 4．杂环含氛化合物 杂环化合物由于其独特的性能已广泛应用于农 药、医药、染料等各个领域，尤其是在农药中发展杂环 化合物已成为新农药发展的主流，在世界近年来新申 请的农药专利中，大约 90％左右是杂环化合物，而将 具有特殊活性的氟原子引进杂环化合物，使得杂环化 合物具有更新、更多、更强的生物活性，从而引起人们 更广泛的注意，因此含氟杂环化合物成为新型农药、 医药中间体开发的重中之重。近年来国外开发出多种 含氟的杂环化合物，尤其是开发比较早、比较成熟的 含氟吡啶化合物，并已经在农药和医药领域得到应 用，我国起步较晚，含氟杂环化合物不多，开发的主要 品种有： 5一氟尿嘧啶 主要合成方法是以氟乙酸乙酯 经过缩合、环合、水解得到。该品具有稳定的碳一氟键 结构和强酸性，能牢固与酶结合，能代替肿瘤核酸的 重要前体尿嘧啶掺入RNA，并能阻断和抑制DNA 的合成 ，从而发挥治疗肿瘤作用，目前用于治疗抗肿 瘤药物卡莫氟、羟烷基氟尿嘧啶、二羧酸氟尿嘧啶 等，其许多同系物非常具有发展前景，如胞嘧啶 5一氟 尿嘧啶、2，4-二氯一5一氟尿嘧啶、2一甲氧基一5一氟尿 基嘧啶、5一脱氧基一5一氟尿嘧啶等。目前国内有多家 科研单位进行研究，仅有两家企业进行小规模生产， 两家企业为江苏如东丰利医药化工厂、浙江东阳化 工二厂。 三聚氟氰 以三聚氯氰为原料经过氟化而得。 维普资讯 http://www.cqvip.com 三聚氟氰是重要的活性染料中间体，用于合成具有 高反应活性和高固着率适应 温竭染的氟代均三 嗪类活性染料。目前国内上海有机所建有小规模生产 装置。 2一氯一5一三氟甲基吡啶 由2一氯一5一三氯甲 基吡啶氟化所得。该品是较早开发出来的含氟杂环化 合物，主要用于合成精吡氟禾草灵，该除草剂是用于 防治禾本科杂草的选择性芽后除草剂，效果显著，在 国内外大量使用。目前国内没有生产报道 ，主要研究 单位为沈阳化工研究院等。 另外，近年来国内跟踪国外农药和医药发展趋 势 ，相继对多种含氟吡啶化合物进行研究，如除草剂 稳杀得中间体 2一羟基一5一三氟甲基吡啶，除草剂盖 草能、杀虫剂和杀菌剂 Pyridinamine的中间体 2一羟 基一3一氯一5一三氟甲基吡啶，芳氧羧酸类除草剂精吡 氟氯禾草灵、苯甲酰脲类杀虫剂定虫隆的中间体 2， 3一二氯一5一三氟甲基吡啶，诺华公司开发的新型除草 剂炔草酯中间体 2，3一二氟一5一氯吡啶及 2，5-而氯一 5一氟吡啶，捷利康公司开发的高效杀菌剂啶氧菌酯的 中间体 6一三氟甲基一1一羟基吡啶等。在医药工业主 要有用于合成萘啶环类氟喹诺酮类抗菌药物氟啶酸、 环丙氟啶酸、吡氟啶酸、多氟啶酸等的中间体 2一氯一 3一氟吡啶、2一甲基一3一氟一6一乙酰胺基吡啶、2，6一二 氯一3一氟一5一甲酸基吡啶等。近年来世界新型农药开 发最热点结构就是含三氟甲基杂环，除吡啶类含三氟 甲基基团外，还有一系列杂环化合物如在吡唑环上有 三氟甲基的用于制备吡唑类除草剂，噻二唑环上有三 氟甲基取代基，含三氟基的吲哚乙酸等。 三、结束语 本文主要介绍了目前国内生产与研究的有机氟 中间体，其中以芳香族含氟中间体为主，这些产品是 合成新型医药、农药和染料的重要的中间体，非常具 有发展前景。近 10年来我国有机氟中间体取得了快 速的发展，生产厂家由原来不到 10家企业增长到目 前数 10家企业，品种已经达到近百种，产品质量、生 产规模和合成技术都取得的较大进步，已经形成阜新 特种化学品股份有限公司、江苏暨阳集团、江苏东方 化工集团、台州市第二化工厂、浙江东阳化工二厂、 模店得邦一永安化工有限公司，江苏射阳氟都化工有 限公司、辽宁天合精细化工股份有限公司等 10余家 骨干企业。尽管我国有机氟中间体取得很大进步，但 是与国内精细化工发展的需求和与国外先进国家水 平相比较仍存在很大差距。其中主要体现在以下几个 方面： 一 是产品结构不合理 ，许多企业主要生产传统的 大众化的含氟中间体，新型含杂环等结构复杂的新型 含氟中间体研究开发缓1曼，生产较少：二是生产企业 规模较小、产品单一、布局分散、污染严重，许多企业 生产 1～2个产品，并根据外贸定单来确定产量，没有 竞争力和发展后劲；三是我国含氟精细化学受到多种 因素影响研究与开发进展缓1曼，几乎没有拥有自主知 识产权的品种，在一定程度上制约了我国含氟中间体 的持续发展，大部分产品仅用于出口，而且还有相当 产品销售到国外并不知道对方用途及下游产品是什 么。四是许多产品合成工艺落后，采用许多传统的单 元操作，环境污染严重，尤其是废水量大，严重制约今 后持续发展。针对我国有机氟中间体良好的发展前景 和存在问题，对我国有机氟中间体发展简要提出一些 建议 ： 一 是在政府等有关部门的帮助和协调下，尽快建 立有机氟中间体及含氟精细化学品生产基地，形成基 础原料规模化，中间体产品系列化，下游产品精细化， 上下游一条龙的生产模式，形成以有机氟中间体为主 导产品的产业集团或生产区，以强大实力占有国内外 市场。 二是加快产品结构的调整力度，对现有的一些传 统产品进行规模化经营外，要加大新型用途广泛的含 氟有机中间体的开发力度，如三氟甲基苯系列产品、 含氟吡啶及其他含氟杂环化合物、含氟酚类、含氟醛 类等，生产企业与科研单位联手开发，尽快促进其产 业化，创造经济效益。 三是加大下游产品的开发，我国有关精细化工产 品研究单位，应联手开发拥有自主知识产权的含氟精 细化学品，促进我国有机氟中间体在国内消费，提升 我国整体有机氟中间体工业的附加值、经济效益和持 续发展后劲。 四要加强环保治理，严格治理污染，在一个地区 的含氟中间体的企业可以联合建立污水处理装置，对 废水进行统一治理，并将先进的废水处理技术应用到 环保治理中去，在加强末端治理的同时，关键要进行 合成路线的改进，开发先进的清洁合成工艺，把污染 消灭在工艺过程中。 维普资讯 http://www.cqvip.com