高血压动物模型的研究

·238· RibasJ，An研llJ，BarberaJA，et01．1sosorbide-5-mononitrateinthe treatmentofpulmonaryhypertensionassociatedwithportalhypertension lJJ．EurRespirJ，1999，13(1)：210-212． KUOPC，JohnsonLB，P10tkinJS，et01．Continuousintravenousinfusion ofepoprostenolforthetreatmentofportopulmonaryhypertensionl JJ． Transplantation，1997．63(4)：604．606． McLau【ghlinVV，CailieSP，BarstRJ，eta1．Efficacyandsafetyof trepmstinil：anepoprostenolanalogforprimarypulmonaryhypertension lJj．JCardiovascPharmac01，2003，41(2)：293—299． TiltonRG，MunschCL，SherwoodSJ，etaf．Attenuationofpulmonary vascularhypertensionandcardiachypertrophywithsitaxsentansodium， anorallyactiveET(A)receptorantagonist[J]．PulmPharmacolTher， 2000，13(2)：87．97． RubinLJ，BadeschDB，BarstRJ，et01．Bosentantherapyfoopulmonary arterialhypertensionlJJ．NEnglJMed，2002，346(12)：896-903． FindlayJY，HarrisonBA，PIevakDJ，et01．Inhalednitricoxidereduces 堕堂绫姿塑!至箜!!鲞箜i塑丛!i适坐曼!!竖迪!坐!!堕!!!L!!!№：! pulmonaryarterypressuresinportopulmonaryhypertension[J]．Liver TransplSurg，1999，5(5)：38l-387． [22]ShimamuraT，ZhuY，ZhangS，etaZ．Protectiveroleofnitricoxidein ischemiaandreperfusioninjuryoftheliver[J]．JAmCoilSurg，1999， 188(1)：43．52． [23]KrowkaMJ，PIevakDJ，FindlayJY，etaZ．Pulmonaryhemodynamicsand perioperativecardiopulmonary—relatedmortalityinpatientswithportop- ulmonaryhypertensionundergoinglivertransplantationl Jj．Liver Transpl，2000，6(4)：443．450． [24]KuoPC，PlotkinJS，GaineS，et以．Portopulmonaryhypertensionand thelivertransplantcandidate【J]．Transplantation，1999，67(8)：1087． 1093． [25]NeumannUP，KaisersU，LangrehrJM，etaZ．Administrationofprosta． cyclinafterlivertransplantation：aplacebocontrolledrandomizedtrial lJJ．ClinTransplant，2000，14(1)：70-74． 收稿日期：2004．06．03修回日期：2004．12．20 高血压动物模型的研究 周 欣(综述)，任榕娜(审校) (中国人民解放军南京军区福州总医院药理科，福建福州350025) 关键词：高血压；动物模型；病因 中图分类号：R544．1；R332 文献标识码：A 文章编号：1006．2084(2005)03—0238．03 高血压(hypertension)是常见、多发的心脑血管疾病，是冠 心病及脑卒中的重要危险因素。近年来，我国高血压的发病 率逐年上升，据统计，15岁以上人群高血压的平均发病率为 11％。以高血压为原发病的各种心脑血管疾病已成为人类死 因之首。已知，高血压是由多基因遗传和多个环境因素相互 作用的结果，但其具体发病原因仍不明。因此，高血压的研究 已成为心血管研究领域中的热点问题。为更好地研究高血压 的发病机制及治疗方法，动物实验已成为其研究的重要手段， 由于国内外研究人员常利用犬、大鼠、兔等实验动物制作高血 压动物模型，因此，高血压动物模型研究这一领域的发展十分 迅速。现仅对近10多年来国内研究的各类高血压动物模型 简介如下。 1应激性高血压动物模型 汪大伟等⋯用微机控制的方法产生随机电脉冲和噪声， 对大鼠进行了应激实验，有效地建立起应激致高血压动物模 型。结果表明，重复刺激可使正常血压的大鼠行为发生改变， 血压明显升高，心率加快，而且在停止应激后9d，血压和心率 仍维持在较高水平。 王秀卿等怛1也采用刺激脉冲随机变动的足底电击结合随 机噪声信号的复合刺激为应激源，对大鼠实施刺激，使应激的 心理成分大大增加，易化动物的心理反应，造成动物高血压， 结果显示，实验用17只大鼠与对照组动物比较，除1例血压 未见明显变化外16只在实施应激刺激的6d内迅速升高，应 激性高血压的发病率为94％，高于同类型实验性应激源，而 且所需应激刺激的时间短。实验证明，该应激刺激系统在诱 导慢性应激动物模型的过程中是有效的。 2肾动脉狭窄性高血压 曾有学者采用Collins法行。肾动脉狭窄术，用4-0铬制肠 线在距肾动脉起始部0．5～1cm处环绕肾动脉做8字形结扎。 对18只犬的单侧肾动脉不全结扎，形成持久性肾动脉狭窄性 高血压。经观察发现其病理改变和临床的中外膜纤维肌肉结 构不良性肾动脉狭窄性高血压相似。根据实验经验建议，在 结扎肾动脉时，对结扎线的松紧度控制在狭窄后动脉痉挛消 失后看不到肾缺血表现为宜。电磁流量计监测肾血流量减少 30％左右。实验也证实，单侧肾动脉狭窄，在保留对侧肾动脉 的状态下也可以形成持久性高血压。杨宁等’31考察了单侧肾 动脉套管结扎法，建立肾血管性高血压的动物模型的效果，结 果表明，使用单侧肾动脉套管结扎法可成功建立肾血管性高 血压动物模型，且该动物模型可模拟人类单侧肾动脉狭窄所 致的高血压病变，方法简便，重复性好，成功率高。 有研究用自制0．30ram内径银夹钳夹大鼠左肾动脉，造 成了左肾动脉缩窄的效果，造成肾血管高血压的模型，亦有用 神经外科手术时常用的普通u型银夹钳夹大鼠肾动脉，成功 地制作了二肾二狭型肾血管性高血压模型。 傅继华等Ho用易拉罐铝皮制作的圆型小环代替U型银 夹，制作肾血管性高血压大鼠模型，此方法的特点为，不仅小 环直径容易控制、制备简单，且由于金属环无伸缩性，故可在 狭窄肾动脉后，获得较恒定的肾动脉的血流量。手术后动物 形成的高血压既高又稳定，手术成功率较高。此方法在一定 程度上克服了u型银夹不易制作，其大小不易控制的缺点。 杨兴海等b1在左右。肾动脉上方约0．5cm处小心分离腹主 动脉，将7号针头(直径约0．3mm)穿线后平行放置于分离后 的腹主动脉并结扎，然后抽出钢针，致使腹主动脉狭窄，建立 了腹主动脉缩窄致肾性高血压大鼠模型。 3易卒中型肾血管性高血压大鼠模型 曾进胜等‘61用内径为0．3mm的银夹钳夹双侧肾动脉，复 制出一种易卒中型肾血管性高血压大鼠模型，其高血压形成 达100％，血压峰值高且稳定在200．75mmHg以上，并发生与 人类高血压病类似的脑动脉损害。喂普通饲料时，40周内有 56．4％大鼠自发各种类型的脑卒中。所有大鼠均有不同程度 的心室肌肥厚和心肌内小冠状动脉病变，41．8％大鼠自发心 肌梗死。该模型的心血管损害与人类高血压病基本一致。用 m " 掩 坶 加 殂 i } 万方数据 堕堂堡姿塑!堡箜!!鲞箜!塑丛!尘堕垦!!竖地!!堕!!堕!!!!：!!!№：! 于研究高血压性脑病、高血压心脏病的发生机制及验证各种 药物的防治效果，所得的研究结果更接近临床实际。他们还 将这种大鼠与易卒中型自发性高血压大鼠进行了比较，该模 型具有饲养方便、不需特定大鼠对照、运用范围广等优点。 4门脉高压模型 有研究者以分期门脉阻断法制备大鼠肝前型门脉高压模 型，结果表明，分期门脉阻断法制备大鼠门脉高压模型具有方 法简单、制备周期短、诱发门脉高压成功率高、动物病死率低 等优点，适用于门脉高压症各领域的研究，值得推广。 刘小玲"’采用经胃管胃肠灌注给予cct,的方法，建立犬 肝硬化门脉高压模型，方法简便，结果可靠，病理过程及门脉 压力升高与我国最常见的肝炎后肝硬化所致的门脉高压较一 致。王瑞祥等。81采用门静脉插管法置药泵导管至门静脉主 干，经药泵反复注射聚乙烯醇(PVA)于门脉内，3个月后制成 肝纤维化门脉高压症动物模型，结果与肝硬化门脉高压症临 床表现相一致。此模型建立的成功，为进一步研究肝内型门 脉高压症发病机制提供了理想的动物模型。 李向农等∽1采用经大鼠门静脉注射乳胶微球以阻塞其肝 内门静脉分支的方法，复制出一种新的门静脉高压症大鼠模 型。经实验发现，注射少量直径为80tan的乳胶微球(1．8× 105个)可使门静脉压(PVP)稳定地维持在(19．02土1．27) mmHg，认为，此方法是复制门脉高压症模型的适宜方法。 钱骏等“叫采取前瞻性研究方法，将大耳白兔通过门静脉 主干注入0．4％白芨混悬液4mL，栓塞门静脉末梢血管而升高 门脉压，结果门脉压升高约40％，3周后门脉压仍维持较高水 平，病理切片显示被自芨栓塞部位出现典型的肝纤维化改变， 血管铸型见被白芨栓塞的末梢血管约占全肝末梢血管容积的 20％。该法操作简便，效果理想，重复性好，药物价格低廉，较 其他建立门脉高压动物模型的方法更优越、可靠，有着广泛应 用的价值，是一条新的、更迅速和有效地建立门脉高压及肝纤 维化动物模型的途径。 李宗芳等”1J设计采用缩窄门静脉主干1／2，加丝线慢性 栓塞术制作门静脉高压症动物模型，并以22只犬为对象进行 实验得到了满意的结果，该方法巧妙解决了常用实验动物犬 对门静脉一次性完全阻断无法耐受的问题，并可使模型较为 持久。 5妊娠高血压综合征 1993年，有研究应用亚硝基左旋精氨酸甲酯(L广NAME)抑 制一氧化氮(NO)合成，使孕鼠出现了高血压、蛋白尿及胎鼠 发育迟缓等类妊高征特征。另有采用该方法复制出妊娠高血 压综合征大鼠模型。滕红、朱宇等的研究也证实，用L-NAME 慢性阻滞NO合成可致孕鼠出现妊娠高血压综合征样变化的 表现。邓洋等研究了内毒素对大鼠血压的影响，发现内毒素 对血压影响较大，以超低剂量内毒素(1．0tug／kg)给正常妊娠鼠 尾静脉注射，可得到妊娠高血压综合征动物模型的理想血压。 亦有研究经研究发现反复寒冷刺激可诱发孕鼠妊娠高血压综 合征样改变，为妊娠高血压综合征的动物模型制作提供了一 种新的非侵袭性方法“2’”J。 6神经源性高血压模型 沈加林等“41在影像学成像技术指导下利用球囊固定动 脉法，在延髓左侧腹外侧舌咽神经、迷走神经根入脑干区 ·239· (REZ)形成神经血管压迫来建立了犬神经源性高血压动物模 型。张晓华等¨纠也运用球囊固定血管压迫左侧延髓腹外侧 第Ⅸ、X脑神经REZ，建立犬神经源性高血压动物模型，经实 验发现该法可以最大程度的模拟临床原发性高血压的病因， 结果稳定可靠。 7其他高血压类型以及与高血压性疾病模型 有研究者给大鼠侧脑室(ICV)注射选择性神经化学切除 剂5，6一双羟色胺(5，6-DHT)引起中枢5一HT神经元缺损，使脑 内5一HT含量明显降低，平均动脉压(mAP)升高，心率(HR)加 快，并持续2周左右形成实验性高血压大鼠(EHR)模型，该模 型的形成与中枢5一HT的含量减少密切相关，提高内、外源性 5一HT的含量能降低HER的mAP，且其降压作用主要是通过 5-HTIA受体介导的。该研究为高血压的实验研究及临床诊治 提供了新的思路。刘文军等“6‘采用。肾大部切除(5／6’肾切除) 加高盐喂养法建立了肾实质性高血压大鼠模型。王满霞 等“71用L-NAME连续腹腔注射制备家兔高血压模型。 洪华等“引按双肾双夹法复制出肾性高血压大鼠(RHR) 模型，并在此基础上制备了大脑中动脉闭塞(MCAO)皮质梗死 模型，随后采取孤养法建立了卒中抑郁大鼠模型。周爽等“9‘ 在采用双肾双夹法复制的易卒中型肾血管性高血压大鼠模型 的基础上，运用胶原酶加肝素脑内注射诱发脑出血，建立一种 更接近人类高血压性脑出血临床发病的高血压性脑出血大鼠 模型动物模型。吴小平‘20。先使用双肾单夹法来初步建立肾 性高血压大鼠模型，20周后注射胶原茵和肝裹脑内尾状核建 立脑出血大鼠模型，发现用肾性高血压大鼠建立脑出血模型 比正常大鼠所建模型稳定。 综上所述，国内的高血压动物模型多为手术、给药或给与 一定外界刺激所制作，而与基因疗法相关的转基因动物模型 则较少有研究，并且上述模型多用于西药的研究，使用与中药 高血压研究或符合中医高血压症状的动物模型研究也较少。 目前，不少学者已认识到这些不足之处，并进行了有益的尝 试，这将为中西医结合领域开展高血压病因学和临床防治方 面的研究提供更为理想、科学的手段。 参考文献： [1]汪大伟，崔金娟，王绍，等．微机控制应激致大鼠的高血压的方 法[J]．东北师大学报(自然科学版)，1996，(4)：40．42． [2]王秀卿，高贞，郭红，等．慢性应激性高血压动物模型的建立 [J]．白求恩军医学院学报，2003，1(4)：202．203． [3]杨宁，胡立斌．。肾血管性高血压动物模型建立及指标监测[J]． 介入放射学杂志，2002，11(2)：117．119． [4]傅继华，陈宇飞，张琪．肾性高血压大鼠实验模型制作改 进[J]．中国药科大学学报，1995，26(6)：383．384． [5]杨兴海，钱京萍，柳蔚．氯氨地平伍用VitE对肾性高血压大鼠 左室肥厚的逆转作用[J]．实用医学进修杂志，2002，30(3)：155． 157． 曾进胜，黄如训．易卒中肾血管性高血压大鼠模型及其应用 [J]．中山医科大学学报，1996，17(4)：241．244． 刘小玲．经胃管胃肠灌注法建立稳定的犬肝硬化门脉高压模 型的观察[J]．局解手术学杂志．1994．3(4)：29．30． 王瑞祥，宣正荣．门静脉内注射PVA制作犬肝内型门脉高压 型模型[J]．肝胆外科杂志，1996，4(4)：241．243． 李向农，王明才，路逵阳．门静脉内注射乳胶微球复制大鼠门 静脉高压症模型的研究[J]．中华外科杂志，1997，35(1)：52．55． 钱骏，冯敢生，梁惠民，等．一种建立门脉高压动物模型的新方 法[J]．放射学实践，1997，12(4)：141．144． 李宗芳，刘效恭．缩窄门静脉主干1／2加丝线慢性栓塞术制备 犬门静脉高压症模型[J]．中华实验外科杂志，1997，14(5)：314． 315． 邓洋，刘慧荣．内毒素对孕鼠血压影响的实验研究[J]．山西医 吲 ⋯ 吲 吲 川 r三l 脚 万方数据 药杂志，2000，29(6)：471—472． [13]俞丽丽，陈鸣．寒冷刺激诱发孕鼠妊娠高血压综合征动物模型 研究[J]．第三军医大学学报，2001，23(4)：419．421． [14]沈加林，陈克敏，许建荣，等．球囊固定动脉法延髓神经血管压 迫建立高血压动物模型的实验研究[J]．中华放射学杂志， 2002，36(9)：773—775． [15]张晓华，李善泉，沈加林，等．原发性高血压犬模型的建立[J]． 上海第二医科大学学报，2003，23(5)：406-408． [16]刘文军，饶向荣，刘屏，等．益气活血利水对肾性高血压大鼠肾 功能动态影响[J]．中国中医基础医学杂志，2002，8(12)：26．29． 关键词：高血压；左室重构；临床应用 中图分类号lR541．3 文献标识码：A 文章编号：1006．2084(2005)03．0240．03 堕堂堡蕉垫堕堡箜!!鲞箜!塑丛鲤!型垦!!业业!坐!Q堕!!!!：!!!坠：! [17]王满霞，孙刚，卢长安，等．降血压食品功能因子对造模高血压 家兔功效的研究[J]．中国中医基础医学杂志，2003，9(5)：42． 44． [18]洪华，黄如训，王庭槐，等．脑卒中后抑郁大鼠模型的建立[J]． 中国临床康复，2002，6(9)：1266．1267． [19]周爽，方邦江，孙国杰．一种高血压性脑出血动物模型的建立 及评价[J]．医学理论与实践，2004，17(2)：127．129． [20]吴小平．复制模拟人类高血压性脑出血动物模型的研究[J] 中国临床康复，2003，7(10)：1516．1517． 收稿日期：2004．06．26修回日期：2004．09—20 高血压左室重构与临床应用 王洪霞(综述)，高晓军(审校) (辽宁省大连市友谊医院，大连116027) 在高血压患者中，约有1／3会出现左室肥厚(LvH)，LVH 已被认为是独立于高血压的心血管病的危险因素，部分高血 压患者LVH会先于高血压出现⋯。随着超声技术的发展，人 们对高血压病的左室形态及功能有了清晰的了解。1992年， Ganau等乜1曾结合左室重量指数(LVMI)及室壁相对厚度等指 标，将高血压的左室重构类型分为正常、向心性重构、向心性 肥厚、离心性肥厚四种。并指出不同的左室构形与血流动力 学指标及预后密切相关。因此，研究左室重构不仅对探寻高 血压靶器官损害机制，且对指导临床治疗、改善预后比单纯研 究左室肥厚有更重要的意义。 1左室重构的病理解剖和病理生理 传统的高血压病发病机制认为，高血压患者发生左室和 阻力动脉肥大是对于血压升高的一种生理反映，其目的是维 持室壁或管壁张力正常。因此，肥大是平行性地发生于中心 和外周循环中。但新近研究指出，增生性生长实际上并不存 在，即使是中、重度高血压，而人们发现的是收缩装置的重新 排列．重构旧o。 广义上的左室重构包括结构上的重构和功能上的重构。 1．1结构重构主要表现为LVH，这是心脏在慢性超负荷的 压力、容量作用下发生的病理改变。特征为：左室内径增大和 (或)室壁增厚，心脏重量增加，左室容积增大，房室连接部变 厚，心肌劲度增大等。随着研究的深入，近年来临床对高血压 的LVH研究从单纯注意其大体形态转到注意其组织结构的 变化上：①心肌细胞肥大。冠脉血管壁外膜的纤维化。管壁 中层增厚。内膜玻璃样变，内皮细胞增生。③心肌间质纤维 化‘“。 1．2功能重构高血压引起左室肥厚时，由于结缔组织量的 增加导致心肌顺应性降低，舒张功能逐渐遭受损害。以往的 研究已发现，高血压的心脏损害发展进程中左室舒张功能的 改变往往是最早发生b“J。因此，严重左室肥厚的患者可由于 一般的快速心律失常，如房颤等引起左室充盈不足、肺淤血而 出现严重的呼吸困难，即舒张性心力衰竭。又由于冠状动脉 灌注不足，心肌缺血而左室收缩功能降低、心性猝死、冠心病、 心肌梗死、室性心律失常的发生率显著增高。 1．3左室重构发生的机制 主要机制包括物理和体液两大 因素。压力、容量超负荷使心肌纤维张力增加，启动某种生化 反应过程，使蛋白质合成增加，致使心肌肥厚。心肌肥大是对 高血压时壁张力增高的一种反应⋯。已证明在离体组织标本 和完整心脏上，升高的张力是对每一个心肌细胞肥大的直接 刺激因素。这种效应可能由离子通道介导，通过调节细胞内 pH或胞内信使分子如cAMP的浓度，从而使mRNA增多，促使 蛋白质合成。去甲肾上腺素a受体可刺激心肌细胞增长。肾 素．血管紧张素．醛固酮系统活性增高，加速蛋白质合成，也提 供了心肌肥厚发生的基础。有研究证明，血管紧张素Ⅱ可通 过下列机制诱发左室肥厚旧1：①显著提高外周血管阻力，增加 心脏后负荷。②增强交感神经紧张性。③直接作用于心肌细 胞。④刺激成纤维细胞增值，增加胶原合成。 左室不同的几何构形主要与压力负荷和容量负荷的交互 作用有关。正常左室构形的压力负荷和容量负荷无明显变 化。向心性重构是压力负荷增加和容量低负荷的结果。向心 性肥厚是压力负荷过重，而容量负荷不能降低的结果。离心 性肥厚是压力负荷和容量负荷共同增加的结果。 2左室重构的超声判别 2．1根据LVMI及室壁相对厚度(RWT)判别，将高血压的左 室几何构形变化分为四种，①正常构形：LVMI及RwT均正 常。②向心性重构：LVMI正常而RWT增加。③向心性肥厚： LVMI及RwT均增加。④离心性肥厚：LVMI增加而RwT正 常。 2．2根据％PLM(左室质量B超测量值与左室质量预计值比 值判别) ％PLM=左室质量B超测量值／左室质量预计值X 100％旧1，它是研究左室重构的新方法，将左室重构分为左室 质量适宜、左室质量过高和左室质量不足。73％<％PLM< 128％为左室质量适宜。％PLM>128％为左室质量过高。％ PLM<73％为左室质量不足。预计的LVM=55．37+[6．63X 身高2．7(m27)]+0．64×搏功一18．1x性别“⋯。其中：搏功 =收缩压x心搏量x0．0144。性别：男性=l，女性=2。％PLM 充分考虑到个体大小、性别和血流动力学负荷对左室重构的 影响，故对左室重构的研究可能更符合生理特点。但目前有 关％PLM的研究不多，需进行大样本、前瞻性的研究来验证。 3左室重构的临床意义 万方数据 高血压动物模型的研究 作者： 周欣， 任榕娜 作者单位： 中国人民解放军南京军区福州总医院药理科,福建,福州,350025 刊名： 医学综述 英文刊名： MEDICAL RECAPITULATE 年，卷(期)： 2005，11(3) 被引用次数： 1次 参考文献(20条) 1.汪大伟.崔金娟.王绍 微机控制应激致大鼠的高血压的方法 1996(04) 2.王秀卿.高贞.郭红 慢性应激性高血压动物模型的建立[期刊 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 ]-白求恩军医学院学报 2003(04) 3.杨宁.胡立斌 肾血管性高血压动物模型建立及指标监测[期刊论文]-介入放射学杂志 2002(02) 4.傅继华.陈宇飞.张琪 肾性高血压大鼠实验模型制作改进[期刊论文]-中国药科大学学报 1995(06) 5.杨兴海.钱京萍.柳蔚 氯氨地平伍用VitE对肾性高血压大鼠左室肥厚的逆转作用[期刊论文]-实用医学进修杂志 2002(03) 6.曾进胜.黄如训 易卒中肾血管性高血压大鼠模型及其应用 1996(04) 7.刘小玲 经胃管胃肠灌注法建立稳定的犬肝硬化门脉高压模型的观察 1994(04) 8.王瑞祥.宣正荣 门静脉内注射PVA制作犬肝内型门脉高压型模型[期刊论文]-肝胆外科杂志 1996(04) 9.李向农.王明才.路逵阳 门静脉内注射乳胶微球复制大鼠门静脉高压症模型的研究[期刊论文]-中华外科杂志 1997(01) 10.钱骏.冯敢生.梁惠民 一种建立门脉高压动物模型的新方法 1997(04) 11.李宗芳.刘效恭 缩窄门静脉主干1/2加丝线慢性栓塞术制备犬门静脉高压症模型 1997(05) 12.邓洋.刘慧荣 内毒素对孕鼠血压影响的实验研究[期刊论文]-山西医药杂志 2000(06) 13.俞丽丽.陈鸣 寒冷刺激诱发孕鼠妊娠高血压综合征动物模型研究[期刊论文]-第三军医大学学报 2001(04) 14.沈加林.陈克敏.许建荣 球囊固定动脉法延髓神经血管压迫建立高血压动物模型的实验研究[期刊论文]-中华放 射学杂志 2002(09) 15.张晓华.李善泉.沈加林 原发性高血压犬模型的建立[期刊论文]-上海第二医科大学学报 2003(05) 16.刘文军.饶向荣.刘屏 益气活血利水对肾性高血压大鼠肾功能动态影响[期刊论文]-中国中医基础医学杂志 2002(12) 17.王满霞.孙刚.卢长安 降血压食品功能因子对造模高血压家兔功效的研究[期刊论文]-中国中医基础医学杂志 2003(05) 18.洪华.黄如训.王庭槐 脑卒中后抑郁大鼠模型的建立[期刊论文]-中国临床康复 2002(09) 19.周爽.方邦江.孙国杰 一种高血压性脑出血动物模型的建立及评价[期刊论文]-医学理论与实践 2004(02) 20.吴小平 复制模拟人类高血压性脑出血动物模型的研究[期刊论文]-中国临床康复 2003(10) 相似文献(10条) 1.学位论文 田军 神经源性高血压动物模型的神经减压术治疗效果分析 2009 目的：高血压病（hypertension）是危害人类健康的常见疾病，是冠心病及脑卒中的重要危险因素。据统计，我国高血压的发病率逐年上升，15岁 以上人群高血压的平均发病率为11％。以高血压为原发病的各种心脑血管疾病已成为人类死因之首。许多高血压病人单凭药物疗效不佳，终身服药副作 用和费用使患者难以坚持。因此，高血压病治疗方法的研究已成为心血管研究领域中的热点问题。已知，高血压病是由多基因遗传和多个环境因素相互 作用的结果，但其具体发病原因仍不明。许多学者研究了中枢神经系统功能紊乱引起高血压的可能性。Reis把这个称为神经源性高血压。关于神经源性 高血压的病因，目前以Jannetta提出的延髓左侧（rostralventrolateral medullaoblongata，RVLM）受血管压迫所致最为人们接受。同时，在国内外学 者的大量研究中，神经源性高血压不论从动物模型实验、临床手术中所见及术后随访，均表明左侧喙端腹外侧延髓RVLM及第Ⅸ、Ⅹ颅神经根进入区受颅 底动脉压迫可造成高血压，而微血管减压术可有效根治和控制高血压。动脉硬化，迂回曲折成襻，对Ⅸ、Ⅹ颅神经入脑干区形成波动性压迫时，导致高 血压。而血压升高进一步加重动脉的硬化迂曲，形成恶性循环。Reis将其命名为“中枢神经失平衡假说”。2003年张晓华，沈加林等，2006年，孙克华 ，卢亦成等均曾用犬开颅，分离延髓处迷走神经根部，并行血管压迫制作成类似上述发病机理的动物模型，但由于该手术实验操作过程复杂，技术难度 较大，动物死亡率高，成功率低，而不宜做大样本研究推广。我们前期曾在颅外颈乳孔处面神经主干处行脱髓鞘并血管压迫，成功制作成面肌痉挛的兔 动物模型。根据这一模型，我们应用颈动脉鞘内血管搏动性压迫脱髓鞘的迷走神经而制作成神经源性高血压的动物模型，进一步行神经血管减压术 （MVD），并对其相关因素进行分析。该实验仅取颈部切口，只需打开颈动脉鞘，操作非常简便，实验动物死亡率低，极易推广，国内外尚属首创。通过 该实验可进一步阐明神经源性高血压的发病机理，为微血管减压术（MVD）治疗该类高血压病人提供依据，并寻找与神经源性高血压相关联的诊断指标 ；也为高血压治疗研究提供了最简单动物模型方法。
　　 方法：
　　 1神经源性高血压动物模型的建立
　　 1.1实验动物及分组
　　 取健康雄性SD大鼠55只280-300g，分为三组：造模手术组（实验组）35只；造模假手术组8只；空白对照组12只。
　　 1.2造模手术：
　　 造模手术组（实验组）35只，全麻成功后，手术组取颈部竖直切口，逐层分离皮肤，肌肉，结缔组织等，暴露颈部左侧颈总动脉及迷走神经主干，分离 迷走神经主干，先将1-2mm长的5-0铬制肠线轻置于迷走神经周围，然后将迷走神经与颈部结缔组织固定，使其与颈总动脉形成交叉压迫，造成颈总动脉 对迷走神经的长期搏动性压迫，逐层缝合切口。术后给予肌注抗生素抗感染三天，确保大鼠存活率高。
　　 1.3造模假手术组：
　　 仅将同侧颈动脉鞘分离开，暴露出颈总动脉和迷走神经即可。
　　 1.4空白对照组：不进行任何处理。
　　 1.5观测指标的测量：
　　 造模术后三周和六周分别测量各组大鼠血压（鼠尾动脉测压法），并于大鼠造模术后六周分别取各组大鼠血样，监测血肾素-血管紧张素-醛固酮系统及 儿茶酚胺（去甲肾上腺素）水平，进行组间对照及自身对照，
　　 1.6数据统计：
　　 应用SPSS统计软件，采用单因素方差分析及t检验进行统计学处理，统计结果以P<0.05为有显著差异。确认造模手术组大鼠血压升高值有统计学意义 ，模型制作成功。
　　 2.将模型大鼠进一步行迷走神经微血管减压术（MVD）
　　 2.1减压（MVD实验组）行迷走神经微血管减压术（MVD）
　　 取造模成功动物模型21只，手术组取颈部原切口，逐层分离皮肤，肌肉，结缔组织等，暴露颈部左侧颈总动脉及迷走神经，仔细分离颈总动脉主干，将 其与周围组织用涤纶棉片隔离开，消除其对迷走神经的搏动性压迫，且保证颈总动脉血液通畅良好，逐层缝合切口，术后给予肌注抗生素三天抗感染。
　　 2.2空白对照组：不进行任何处理，继续和实验组同期观测指标。
　　 2.3血压测量及血清相关指标测量：
　　 减压术后两周和四周分别测量各组大鼠血压值（鼠尾动脉测压法）。同时，于减压术后四周分别取大鼠血样，监测血肾素-血管紧张素-醛固酮系统及儿 茶酚胺（去甲肾上腺素）水平，形成自身对照及组间对照。病理学检查，将迷走神经固定、染色、切片，透射电镜观察造模及减压前后的超微结构变化 。
　　 2.4数据统计：
　　 应用SPSS统计软件，各项 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 结果均以均数± 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 差 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 ，采用t检验进行统计学处理，统计结果以P<0.05为有显著差异。
　　 结果：
　　 1血压测量：
　　 1.1造模术后结果：（造模术后六周测量血压）
　　 1.1.1造模手术组：（实验组）
　　 本组中5只大鼠术中及术后死亡，存活大鼠整体血压可见明显升高（较术前平均升高19.44±16.1mmHg）；9只血压值较术前无明显变化；其余21只大鼠 血压值均较术前有较大程度提高，升高血压值（平均较术前升高27.83±9.62mmHg）。
　　 1.1.2造模假手术组：
　　 本组大鼠术中死亡2只，其余6只存活大鼠血压稍有升高（平均较术前升高10.14±19.91mmHg）。
　　 1.1.3空白对照组：
　　 大鼠血压无明显变化。
　　 1.2模型（实验）组大鼠进一步行迷走神经减压术（MVD）后结果：
　　 1.2.1模型（实验组大鼠行迷走神经减压术（MVD）后二周和四周分别测血压：
　　 21只大鼠中，8只大鼠因术中大出血，或手术失败死亡。其余13只大鼠存活良好。存活大鼠中，整体血压较术前可见明显下降（平均下降 18.88±15.5mmHg），3只大鼠血压无明显变化（平均下降3mmHg）；其余10只大鼠血压值有显著下降（平均下降24.57±12.7mmHg）；术后四周测血压 ，仍维持于正常水平。
　　 1.2.2空白对照组：大鼠血压仍无明显变化。
　　 2各组大鼠血清指标变化的检测：
　　 2.1血清中肾素活性（PRA）值：
　　 2.1.1减压（MVD实验组）大鼠减压术后：
　　 血清中肾素活性（PRA）值较术前平均下降715.5±405ng/ml·h：
　　 2.1.2空白对照组：
　　 大鼠减压术后血清中肾素活性（PRA）值较术前平均下降186.3±224.54ng/ml·h。
　　 2.2血清中血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）值：
　　 2.2.1减压（MVD实验组）大鼠：
　　 减压术后血清中血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）值较术前平均下降1571.33±1607.36pg/ml；
　　 2.2.2空白对照组：
　　 大鼠减压术后血清中血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）值较术前平均下降.12.4±1805pg/ml。
　　 2.3血清中醛固酮（ALD）值：
　　 2.3.1减压（MVD实验组）大鼠减压术后：
　　 血清中醛固酮（ALD）值较术前平均下降220.5±258.53pg/ml；
　　 2.3.2空白对照组：
　　 大鼠减压术后血清中醛固酮（ALD）值较术前平均下降-65.2±365.2pg/ml。
　　 2.4血清中去甲肾上腺素（NE）值：
　　 2.4.1减压（MVD实验组）大鼠：
　　 减压术后血清中去甲肾上腺素（NE）值较术前平均下降20.15±30.86 ng/ml；
　　 2.4.2空白对照组：
　　 大鼠减压术后血清中去甲肾上腺素（NE）值较术前平均下降12.7±31.52ng/ml。
　　 3电镜观察迷走神经病理改变情况：
　　 迷走神经经脱髓鞘处理后，形态不规则，神经纤维不同程度的退行性变，髓鞘的正常纹理不清，结构紊乱，髓鞘变形，厚薄不一。有的增生增厚呈乳头 状或球状突向轴索，甚至占据整个轴索。髓鞘内可出现虫蚀样局灶性脱髓鞘改变。髓鞘板层松解、破碎、局灶性断裂呈多层状、空泡状、空网状改变 ，严重者髓鞘完全脱失。轴索内线粒体、微丝、微管数量明显减少。
　　 4实验动物的行为学观察：
　　 实验组大鼠于造模术后出现精神差，萎靡不振，活动量明显减少，食物以及饮水消耗量下降，毛色黯淡偏黄，毛发凌乱枯燥，体重未见明显变化，部分 大鼠有眶周出血。术后两周后大鼠活动量逐渐加大，好争斗，且部分大鼠可出现干咳音，毛发较前未见明显改变。空白对照大鼠未见明显变化。
　 　 结论：
　　 1、大鼠颈总动脉的搏动性压迫刺激左侧颈部脱髓鞘迷走神经，可以导致大鼠血压的升高。
　　 2、迷走神经微血管减压术（MVD），可以通过消除左颈部迷走神经的搏动性刺激，使模型大鼠增高的血压恢复正常。
　　 3、大鼠左侧颈总动脉的搏动性压迫，刺激左侧颈部脱髓鞘迷走神经，可以导致大鼠血清中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）、醛固酮 （ALD）、去甲肾上腺素（NE）各项指标随血压同期升高。
　　 4、迷走神经微血管减压术（MVD），可以导致大鼠血清中肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）、醛固酮（ALD）、去甲肾上隙素（NE）各项指标随 血压同期下降。
　　 5、迷走神经微血管减压术（MVD），对神经源性高血压的治疗有较好疗效。本实验中有效率为53.85％。 2.学位论文 杨利军 血管压迫迷走神经致神经源性高血压大鼠模型建立的研究 2009 高血压是常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题，据2002年调查资料显示，我国成人高血压患病率为18.8％，全国有高血压患者约 1.6亿。药物治疗不能从根本上治愈该病，而且副作用大。原发性高血压是常见病多发病，其并发症如脑出血、脑梗塞、心脏病等严重威胁人类健康。
　　 目前，对高血压病的深入研究已成为心脑血管研究领域中的热点问题。为更深入地研究高血压的发病机制及治疗方法，动物实验已成为其研究的重要手 段，这一领域的发展十分迅速。国内外已成功复制出大鼠、犬、兔等多种高血压动物模型，如肾源性，药物源性，遗传基因性，环境性和神经源性等。 在神经源性高血压动物模型方面，有人采用脉动球囊法，球囊置于延髓左侧来建立高血压动物模型。沈加林等在影像学成像技术指导下利用球囊固定动 脉法，在延髓左侧腹外侧舌咽神经、迷走神经根入脑干区（REZ）形成神经血管压迫建立了犬神经源性高血压动物模型。现有的研究操作较复杂，不适宜 进行推广研究。基于此以及外周神经干脱髓鞘血管压迫致面肌痉挛的理论，我们提出一种颈动脉鞘内迷走神经脱髓鞘后受血管搏动性压迫导致的神经源 性高血压（Neurogenic Hypete-nsion，NH）大鼠动物模型建立方法。
　　 目的：研究颈动脉鞘内迷走神经脱髓鞘后受血管搏动性压迫导致的神经源性高血压（Neurogenic Hyperte-nsion，NH）大鼠动物模型建立方法。在较为 接近生理的条件下形成神经源性高血压，为其形成和发展提供实验基础和实验手段，为临床选择治疗途径提供可靠的动物模型和实验依据。
　　 方法：清洁级SD雄性大鼠50只，河北医科大学动物实验中心提供，体重280-350g，随机分为2组①假手术组（Sham operation group）25只。实验仅将 左侧颈动脉鞘分离开；②手术组（Surgery group）25只。所有实验动物均以10％水合氯醛腹腔注射麻醉（5mg·kg-1），取仰卧位，颈部常规消毒备皮 ，眼科剪刀在正中剪开，长约3cm，用2把眼科镊严格按正中分离开胸锁乳突肌，可见白色气管，然后在气管左侧顺肌肉之间的纤维间隔进一步向下分离 。深部可见纤维膜包裹的颈动脉鞘，内有迷走神经，用纤维镊子小心撕开纤维膜并分离颈总动脉，长度约2cm，其次分离与之并行的迷走神经主干约 2cm，海棉垫于迷走神经下方，形成包裹，利用5-0铬制肠线，剪碎成1-2mm的小段，充分放置于迷走神经周围，湿润海绵，使其包裹已经被铬制肠线包绕 贴附的迷走神经，观察组织无活动性出血后，然后在颈总动脉旁置小块涤纶棉片，大小约1.5cm×1.0cm，将其轻压向迷走神经，并与神经包裹在一起 ，固定于一侧肌肉上，使其与之接触，造成血管压迫迷走神经。再次观察无活动性出血，血管波动良好时，逐层缝合皮下及皮肤，碘伏酒精消毒2遍，放 置于恢复箱待清醒。所有大鼠术前1周及术后1，3，6周分别测定血管（颈总动脉）压迫组及假手术组手术前后鼠尾动脉，尾压测量应用LE-5001（西班牙 ）大鼠尾压测量仪，测量测定脉率，血压，连续测量10次，取平均值。并在术后3周，6周分别测定血中肾素（PRA）-血管紧张素（AngⅡ）-醛固酮 （ALD）系统的变化。所有大鼠均于测定血液中以上指标完成后2天，生理活动稳定后，在麻醉状态下活体快速取出左侧迷走神经，长度约2cm，固定后超 薄切片，标本在透射电镜（日立H2500）下观察。
　　 结果：
　　 1本组实验大鼠共50只，10只于实验过程死亡，其中1只（假手术组）死于麻醉意外，2只（手术组）死于手术出血过多死亡，3只（其中2只为假手术组 ）死于饲养过程中。4只死于眶后静脉取血后。
　　 2血压改变（收缩压）
　　 假手术组术后1周，3周，6周大鼠收缩压与术前比较均无显著性差别（P>0.05）。假手术组与手术组术前收缩压无显著性差别（P>0.05）。手术组术后 1周大鼠收缩压与术前无显著性差别（P>0.05）；3周有升高趋势，但是无显著性差别（P>0.05）；手术组术后6周大鼠收缩压与术前比较有显著性升高 （P<0.01）。假手术组与手术组1周，3周收缩压均无显著性差别（P>0.05）；假手术组与手术组6周收缩压有显著性差别（P<0.01）。（Table1， Fig.7）
　　 3脉率
　　 假手术组术后1周，3周，6周大鼠脉率与术前比较均无显著性差别（P>0.05）。手术组术后1周，3周，6周大鼠脉率与术前比较均无显著性差别 （P>0.05）。假手术组与手术组6周脉率无显著性差别（P>0.05）。（Table2，Fig.8）
　　 4血液指标
　　 手术组术后大鼠血浆肾素（PRA）-血管紧张素（AngⅡ）-醛固酮（ALD）系统水平均比术前明显升高，有统计学意义（P>0.05），但是假手术组手术前 后无明显统计学差异（P>0.05）。（Table3，Fig.9-11）
　　 5组织学表现
　　 电镜下观察结果显示：手术组血管压迫组迷走神经，板层排列紊乱，水肿。施万细胞核膜局部缺损，线粒体内膜融合消失，胞质水肿、（Fig.12- 14）；而假手术组未见明显迷走神经脱髓鞘改变。（Fig.15）
　　 结论：
　　 1本实验使用铬线对迷走神经进行脱髓鞘处理并血管压迫，类似于迷走神经根区神经髓鞘缺如，近似于血管压迫致神经源性高血压的机理。
　　 2手术只需打开颈动脉鞘，操作方法简便，易于推广，属国内外首创。
　　 3该动物模型方法可以使大鼠血压升高，6周时已经十分明显；检测血浆肾素（PRA）-血管紧张素（AngⅡ）-醛固酮（ALD）系统水平均比术前明显升高 ，有统计学意义。效果可靠，具有科学性，可行性。
　　 4该动物模型方法为神经源性高血压的临床诊断及病因探讨开辟了新的途径。 3.期刊论文 李飞.杨骏.汪克明 高血压复合高脂血症动物模型的建立 -安徽中医学院学报2005,24(3) 目的:复制高血压复合高脂血症动物模型.方法: Wistar大鼠40只,体质量(180±20)g,雌雄各半,随机分为正常组、假手术组和模型组.采用"2K1C"复 合高脂灌胃法复制高血压复合高脂血症大鼠模型,根据血压、血清中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平同步评定动物模型.结果 :模型组大鼠血压、血脂在4周后能同步升高,其血压及血清AngⅡ、TG、TC含量均较假手术组显著升高(P<0.01),且在6周后也能保持稳定水平.结论 :"2K1C"复合高脂灌胃法能模拟复制临床高血压复合高脂血症动物模型. 4.学位论文 郭建美 NO缺乏型高血压大鼠穹窿下器的形态学观察 2009 目的：观察NO缺乏型高血压大鼠穹窿下器在不同时期的形态学变化，探讨该室周器官在高血压发病过程的作用。
　　 方法：选择健康雄性Wistar大鼠60只，体重230g～250g，随机分为四组：①对照组（n=15）：不做任何处理；②用药2周组（n=15）；③用药4周组 （n=15）；④用药8周组（n=15）。
　　 1、NO缺乏型高血压模型制备：实验动物予以一氧化氮合酶抑制剂-左旋硝基精氨酸（L-NNA）15 mg/d.Kg，分别于8：00AM、8：00 PM两次腹腔注射，制 备高血压动物模型。
　　 2、光镜标本制备：常规经心灌注、固定、取脑，冠状方向去除视交叉以前和漏斗柄以后部分，取中间脑块，常规石蜡包埋，连续石蜡切片，片厚5um。 常规HE染色、nNOS免疫组化染色、封片。显微镜观察、照相。
　　 3、电镜标本制备：麻醉、灌注同光镜标本制备，但灌注液为含2％多聚甲醛和2.5％戊二醛的混合磷酸缓冲液。取包含SFO的脑块用PBS冲洗，梯度酒精 脱水，叔丁醇置换，真空干燥、喷金，日立S-3500N观察、照相。透射电镜样品制备与扫描电镜样品制备相同，取下SFO，放入4％戊二醛固定，1％饿酸 后固定，树脂包埋，切片，T-S7500透射电镜观察、照相。
　　 4、统计学处理：一氧化氮阳性细胞采用麦克奥迪数码医学图像分析系统（Motic Med6.0）测定灰度值。数据用均数加减标准差（x±s）表示。应用 SNK-q检验，进行两两比较，以P<0.05为有显著性差异。
　　 结果：1、大鼠在连续注射左旋硝基精氨酸（L-NNA）4周后动脉收缩压（SBP）由用药前的112.5±7.8mmHg增加到171.2±8.0mmHg，与对照组大鼠相比明 显升高（P<0.05，n=5），随后SBP维持较稳定的高水平，提示高血压动物模型制备成功。造模稳定成功率高。
　　 2、光镜观察结果：
　　 2.1正常对照组：SFO室管膜细胞呈单层排列，未见淋巴细胞样细胞。nNOS免疫阳性细胞排列密集，均匀分布于整个SFO内，nNOS免疫阳性细胞正常组呈 棕黄色，灰度值测定为179.24±9.62。
　　 2.2模型组：在用药2周组，SFO内细胞与正常组比较，排列密集，胞体较小；内部微血管排列密集；nNOS免疫阳性细胞分布疏密不等，主要集中于背侧 及两背侧大血管周围，染色呈棕褐色，灰度值测定为159.32±7.22。在用药4周组，SFO内部微血管数量增多，排列更密集；中央微血管周围细胞数目减 少，结构疏松；SFO背侧与海马腹侧连合交界区域及两背侧大血管周围组织疏松；nNOS阳性细胞呈淡黄色，灰度值测定为192.48±6.02。在用药8周组 ，SFO内细胞与用药4周组比较，数目明显减少，体积普遍较大，胞浆深染，细胞间隙较大，组织疏松；内部微血管数量减少；SFO背侧与海马腹侧连合交 界区域及两背侧大血管周围组织疏松更加明显；nNOS阳性细胞染色更淡，灰度值测定为191.78±5.84。灰度值测定结果显示高血压组SFO内nNOS免疫阳性 细胞染色随着血压的升高呈现先加深后变浅的趋势。高血压各组与正常组比较结果显示均有显著性差异（P<0.05）。
　　 3、扫描电镜观察结果：
　　 3.1正常对照组：SFO表面纤毛稀少，与周围脑室界限清楚。中央区室管膜细胞界限清晰，呈鹅卵石状隆起排列，形状规则，突向脑室腔。嘴侧区和过渡 区室管膜上可见丰富的纤维网和少数神经元样结构，纤维网纵横交错，结构清晰。
　　 3.2模型组：在用药2周组，室管膜细胞胞膜饱满，中央区室管膜细胞表面有分泌物。分布于嘴侧区和过渡区的纤维网出现紊乱，数量变少。在用药4周 组，室管膜细胞胞膜普遍饱满。中央区室管膜细胞形态不规则，出现大量分泌颗粒。分布于嘴侧区和过渡区的纤维网出现断裂或消失。在用药8周组，中 央区室管膜细胞分泌颗粒减少。过渡区室管膜细胞表面出现破口，分布于嘴侧区和过渡区的纤维网完全消失。
　　 4、透射电镜观察结果：
　　 4.1正常对照组：SFO室管膜细胞为单层立方上皮，排列规则。脑室面可见密集的微绒毛和乳头状微突起，穹窿下器内毛细血管基膜薄而不连续，星形胶 质细胞终足未完整包绕毛细血管。
　　 4.2模型组：在用药2周组，室管膜细胞体积大小不等，胞核大小不等。室管膜下组织与血管之间由完整的双层隔膜分开。血管周围水肿明显。在用药 4周组，室管膜细胞间界限不清，形态各异。有的室管膜细胞向脑室面凸起明显，此种细胞电子密度最高，细胞表面无纤毛或微绒毛，细胞核呈不规则型 ；有的室管膜细胞表面扁平，此种细胞电子密度较高，细胞表面有短的微绒毛，可见分泌空泡，细胞核呈三角型；有的室管膜细胞微向脑室凸起，此种 细胞核上区电子密度较高，核下区电子密度较低，细胞表面有密集的微绒毛或指状突起，细胞内细胞器较多，线粒体密集。室管膜下组织、血管周围极 度水肿。在用药8周组，室管膜下组织、血管周围水肿减轻，呈弥散样分布。
　　 结论：①成功制备了NO缺乏型高血压大鼠动物模型。②高血压时SFO内的nNOS免疫阳性细胞灰度值先增加后减低，提示nNOS的变化可能参与了高血压的 发生。③在电镜下观察到SFO的超微结构在高血压时有改变，主要表现为室管膜细胞形态改变，过渡区室管膜上纤维网排列紊乱、断裂、甚至消失。中央 区室管膜上分