3-（3，4-二甲氧基苯基）-6-甲基香豆素合成方法的改进

— 2009 ~ 178 药学进展 第33卷 第4期 第 页 q · 简 报 · doi：10．3969／j．issn．1001-5094．2009．04．008 178 2009， VoL 33，No．4 Progress in Pharmaceutical Sciences 3一(3，4一二甲氧基苯基)一6。甲基香豆素合成方法的改进 毛建丰， 张 灿 (中国药科大学新药研究中心，江苏 南京210009) [摘要] 目的：探讨3一芳基取代香豆素衍生物的简易合成方法。方法：以5．甲基水杨醛和3，4．二甲氧基苯乙酸为 原料，在醋酐和三乙胺条件下，经加热环合反应，合成3-(3，4-二甲氧基苯基)．6．甲基香豆素。结果：与文献方法相 比，本法的一步反应收率从 12％～33％提高到73．6％。结论：本法操作简单，收率高，更具实用性。 [关键词] 3一(3，4-二甲氧基苯基)-6一甲基香豆素；5一甲基水杨醛；3，4．二甲氧基苯乙酸；Perkin反应；合成 [中图分类号】 R914．5 [文献标识码] B 【文章编号】1001—5094(2009)04—0178—02 Improved Procedure for Synthesis of 3-(3，4一Dimethoxypheny1)一6一methylcoumarin MAO Jian—feng， ZHANG Can rCenter ofDrug Discovery，China Pharmaceutical Univenity,Nanjing 210009，China) 【Abstract] Objective：To find the convenient me出od for the synthesis of 3-aryl coumafin derivatives． Methods：5一methylsalicyla1dehyde and 3，4-dimethoxy phenylacetic acid were used as the starting mate— rials to synthesize 3一(3，4-dimethoxypheny1)一6-methyleoumarin in the presence of acetic anhydride and triethylamine by cyclization under heating．Results：Compared with the reported methods，the yield of tar— get coumpound synthesized via one·step reaction by this method was increased(73．6％ 12％一33％)． Conclusion：This method is convenient and practical with high yield． 【Key words】 3一(3，4-dimethoxypheny1)一6-methyleoumarin；5-methylsalieylaldehyde；3，4一dimethoxy phenylacetic acid；Perkin reaction；synthesis 香豆素类化合物具有抗艾滋病、抗肿瘤、抗氧 化、抗微生物、降压、抗辐射、抗凝血等多种药理活 性 】，其中3-芳基取代香豆素可用作抗凝血剂、冠 状动脉收缩剂和荧光染料 J。相关文献报道的3一 芳基取代香豆素衍生物3一(3，4一二甲氧基苯基)-6一 甲基香豆素的合成方法主要有 3种：方法 l，以 Ⅳ， ．二环己基碳二亚胺(DCC)作为缩合剂，5-甲基 水杨醛与3，4．二甲氧基苯乙酸在二甲亚砜(DMSO) 中反应，合成目标产物，收率为 12％ ；方法2，将 [接受日期] 2009-04-04 3，4．二甲氧基苯乙酸制成酸酐，在 K CO。碱性条件 下，以三乙基苄基氯化铵(TEBA)作为相转移催化 剂，与5一甲基水杨醛反应，合成目标产物，总收率未 报道 ；方法 3，在醋酐条件下，5．甲基水杨醛与 3，4一二甲氧基苯乙酸钠反应，合成目标产物，收率为 33％ [51 。 本文则以5．甲基水杨醛(1)和3，4-二甲氧 基苯乙酸(2)为原料，在醋酐和三乙胺条件下，通过 Perkin反应，合成 3一(3，4一二甲氧基苯基)一6一甲基香 豆素(3)，收率为73．6％。合成路线如下： ‘通讯作者： 张灿，研究员； 研究方向： 心脑血管药物研究； Tel：025-8533304 1； E-mail：zhangcan@ cpu．edu．ca 2009，VoL 33，No．4 179 Progress in Pharmaceutical Sciences OH CH CO OH ， 1 实验部分 3 药学进展 1．1 试剂及仪器 5一甲基水杨醛(自制)；3，4一二甲氧基苯乙酸(纯 度98％，默克公司)；其他试剂均为分析纯。RY一1 型熔点仪，温度计未经校正；BRUKER AV-300型核 磁共振仪，TMS为内标；GCMS—QP2010plus型气相 色谱质谱联用仪(岛津公司)。 1．2 合成步骤 文献方法1：将5一甲基水杨醛(1．6 mmo1)、3，4． 二甲氧基苯乙酸(2．0 mmo1)和DCC(2．5 mmo1)置于 DMSO(5 mE)中，于 100 oC～110 oC反应48小时，冷 却，加人20 mL冷水和3 mL醋酸，在室温下反应4小 时，用乙醚萃取，分离有机相，5％ NaHCO，(50 mE)洗 涤，加入5％ NaHSO，(50 mE)，搅拌1小时，分离有机 层，用水洗，干燥，旋干，残留物用乙酸乙酯一甲醇重结 晶，即得无色固体，mp 156 oC一157℃，收率12％。 文献方法2：将5一甲基水杨醛(5 mmo1)、3，4一二甲 氧基苯乙酸酐(12．5 mmo1)、K2CO3(6 g)和 TEBA (2．5 mmo1)置于苯(20 mE)中，剧烈搅拌30分钟，旋 干，加人25 mL水，搅拌20分钟，所得固体用乙酸乙酯 一 甲醇重结晶，即得，mp 152 oC～153℃，收率90％。 文献方法3：将 5一甲 基 水 杨 醛 (1．4 g， 10．3 mmo1)和 3，4一二 甲氧基苯 乙酸钠 (2．24 g， 10．3mmo1)置于醋酐(1．66 mL，7．6 mmo1)中，加热 到180 qC～190℃ ，反应 6小时，冷却，倒人 10％ K CO，水溶液中，抽滤得固体，无水乙醇重结晶，即 得淡棕色固体，mp 137 oC～139 qc，收率 33％。 本文方 法：在反应 瓶 中加人 5一甲基水 杨醛 (7．5 g，55 mmo1)、3，4一二甲氧基苯乙酸(1O．8 g，55 mmo1)、醋酐(22．5 g，220 mmo1)和三乙胺(11．1 g。 110 mmo1)，加热，于 140 oC回流反应 12小时，将回 流装置改成蒸馏装置，蒸馏至无馏分流出，冷却，加 入无水乙醚(50 mL)，析出黄色固体，过滤，干燥，乙 醇(380 mL)重结 晶，即得黄色针状结晶 12 g，mp 156 cc～158℃，收率73．6％。 H NMR(CDC1 ，300 MHz，8)：2．40(S，3H，CH3)，3．91(s，3H，OCH )， · 研究与交流 · 2009年第33卷 第4期 第179页 3．92(S，3H，OCH3)，6．92(d，1H，C5'-H，J=8．1 nz)，7．22—7．31(m，5H，2Ar—H)，7．69(S，1H，C4一 H)；MS(m )：296．10 M 。 2 讨论 本文通过 Perkin反应合成3一(3，4一二甲氧基苯 基)一6一甲基香豆素的机制可能是：5一甲基水杨醛上 的羟基与3，4一二甲氧基苯乙酸在醋酐的作用下发 生脱水反应，生成酯，然后在三乙胺作用下，酯键 位形成碳负离子，进攻分子内醛基，脱水形成目标 产物。其中，醋酐起脱水和稳定碳负离子的作用，三 乙胺则起夺取质子形成碳负离子的作用。本法所用 5．甲基水杨醛、3，4一二甲氧基苯乙酸、醋酐和三乙胺 的投料比为 1：1：4：2。 本法与文献报道的 3种方法比较可见：方法 1， 由于反应温度较低(100℃～I10 oC)，反应不完全，后 处理较复杂，且反应时间较长，收率很低；方法2，虽然 第二步收率可达90％，但需先将3，4-二甲氧基苯乙酸 制成酸酐(酸酐收率76％-6 )，多了一步反应，增加了 成本；方法3，由于反应温度较高(180℃ 一190℃)， 易致产物碳化，使得收率降低；本文所采用的合成方 法，反应温度适中，有利于亲核、脱水反应，减少碳化， 后处理过程较为简单，提高了收率，更具实用性。 [参考文献] [1] 佐建锋，郭增军，李教社．香豆素类化合物的药理研究 进展[J]．中药材，2003，26(9)：686—689． [2] Mahesh S P，Keshav K D，Shriniwas L K，et a1．A new synthesis of 3-aryleoumarin：synthesis of eoumestan[J]． Indian J Chem Sect B，1987，26(6)：562-563． [3] Naresh H，Manasi s，Vibha S et a1．A novel one．step syn— thesis of 3-phenyl一．4-methyl-3-phenyl—and 3-phenyl-4- styryleoumarins using DCC—DMSO[J]．Ind~n．，Chem Sect B，1996，35(11)：1159-1162． [4] Smita M，Makrandi J K，Grover S K．Phase transfer cata- lysed synthesis of 3-phenyleoumarins[J]．Indmn J Chem Sect B，1989，28(9)：766-767． [5] Piazzi L，Cavalli A，Belluti F，et ．Extensive SAR and computational studies of 3一{4一[(benzylmethylamino)mc— thy1]phenyl}-6，7-dimethoxy-2H-2-ehromenone(AP2238) derivatives[J]．J Med Chem，2007，50(17)：42504254． [6] Walker G N．Synthesis of methoxyhydrophenanthrenes and methoxyhydi'ocyelohepta[a]一naphthalenes by acylation of ketones with homoveratric anhydride[J]．JAm Chem Soc， 1957，79(13)：3508．3514．