新法规下无菌药品质量管理

新法规下 无菌药品质量管理 弗戈制药工程国际论坛 2012 正大天晴 沈菊平 201205 1 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 一．无菌药品质量管理新理念 二．新GMP实施影响 三． 小结 学校三防设施建设情况幼儿园教研工作小结高血压知识讲座小结防范电信网络诈骗宣传幼儿园师德小结 2 无菌药品质量管理新理念 1. 无菌药品GMP管理的基本原则 2. 洁净度级别划分及其 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 3. 环境监测 4. 无菌药品的厂房、设备 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 5. 洁净区压差设计 6. 无菌操作  更衣  无菌生产操作  灭菌前微生物负荷要求 7. 培养基模拟灌装试验 8. 无菌产品的轧盖 9. 灭菌方法及其工艺验证 10. 最终灭菌的术语 11. 无菌药品生产新技术 3 1.无菌药品GMP基本原则  第3条 应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污 染，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到 上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心 设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量 特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包 括无菌检查）。  第5条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁 间进入洁净区 4 无菌药品GMP基本原则  第6条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须 在洁净区内分区域（室）进行。  第7条 应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无 菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应 达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的 物料被微粒或微生物污染的风险 EU GMP ANNEX 1 –2008,2 也有类似的原则要求（Principle and General） 5 2，洁净级别划分及标准 洁净 级别 悬浮粒子最大允许数/米3 At rest / 静态 In operation / 动态 Grade ≥ 0.5μm ≥ 5.0μm ≥ 0.5μm ≥ 5.0μm A 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29 352 000 2 900 C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3520 000 29 000 不作规定 Not defined 新版GMP（2010修订）和 EU -GMP、WHO-GMP 2010建议稿标 准一致。 6 演示者 演示文稿备注 WHO 2007 A、B区的5.0μ粒子静态均为1；5.0μ粒子动态分别为1及2000. 我国新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2009建议稿标准一致 级别b 浮游菌 CFU/m3 沉降碟 （Φ90mm） CFU/4小时c 接触碟 （Φ55mm） CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A < 1 < 1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 7 洁净级别划分及标准 微生物控制动态标准 演示者 演示文稿备注 Individual = 单独，个别，此 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 为修订版标准，与WHO 2009相一致。 备注：A区的微生物限度，对于B+A时可以完全执行；但对于C+A时，需要适当考虑，因为不是无菌区，所有物料、器具等是非无菌状态，所以接触蝶、5指手套等微生物难以连续符合要求，需要灵活处理。 表1：微生物污染限度a： a.表中各数值均为平均值。 b.洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准单独列表。 c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。 Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours. 1碟× 4h = 2碟×2h 我国新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2010建议稿标准一致。  3.洁净度的验证和监测 1、A级区确认时的采样量不少于1m3 2、洁净区的动态监测  悬浮粒子的动态监测  关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测  A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事 件及任何系统的破坏  B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整  C级区：质量风险管理原则确定  D级区：一般不作要求  对于C/D级区的自净时间应达到规定要求 参考无菌药品附录第十条 8 4.无菌药品厂房、设备设计 1. 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 2. 人是最大的污染源 3. 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险， 用于无菌 生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的 次数和复杂程度 4. 通常采用以下方法  将人员与环境隔离  限制人员接触无菌物品  使其完全离开（操作）环境  上述方法结合使用 5. 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品 特性、工艺和设备综合考虑后合理选择 9 5.洁净区间的压差设计 通则第五十一条规定：  洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低 于10帕斯卡。 原98版GMP规定：空气洁净度等级不同的相邻房间之间的 静压差应大于5 帕。  WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致，对于无菌生产，明 确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15帕斯 卡”（指导值）。  新标准和国际标准一致。 10 6.无菌药品生产操作 1，无菌操作  无菌区更衣验证  无菌生产操作 2，当无菌操作正在进行时，尽可能减少洁净区 内的各种活动。 3，人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈 活动散发过多的微粒和微生物。 11 无菌药品生产过程控制 1，一般中间控制（IPC），如：  含量  可见异物  装量 2，熔封产品的检漏 3，灭菌前产品微生物负荷(Bioburden)控制 12 产品检漏法规要求 GMP（2010版）附录1  第77条 无菌药品包装容器的密封性应经过验证，避免 产品遭受污染。 熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100%的检漏 试验，其它包装容器的密封性应根据操作规程进行抽样检 查。  第78条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预 先确定的适当时间后，检查其真空度 13 产品灭菌前微生物负荷 14 法规要求：新版GMP附录1  第55条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避 免被再次污染。  第56条 应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、 干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建 立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。  第57条 应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌 过滤）的间隔时间。应根据产品的特性及贮存条件建立相 应的间隔时间控制标准。  第58条 应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微 生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时还应监 控热原和细菌内毒素。  EU 自2005起，有修改 57. …Bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilised products. … …最终灭菌及无菌过滤产品均应测定生物负荷。…  WHO 4.38（2009） …最终灭菌及无菌过滤产品均应测定生物负荷。… 15 产品灭菌前微生物负荷 影响因素  人员  厂房设施  环境控制  系统、设备  物料  工艺  过程取样控制，如：配制药液、未灭菌品等 16 外源性影响因素 内源性影响因素 7.培养基模拟灌装试验  采用FDA、EU、WHO(2009修订稿)“无菌药品”的接受 标准  第48条规定： 培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对于小 批量产品而言，培养基灌装数量应至少等于产品批次量。 目标是不长菌并遵循以下原则：  灌装少于5000支时，不应检出污染品  灌装在5000至10000时：有1支污染需进行调查，并考 虑重复培养基灌装试验；2支污染需进行调查，并可 即视作再验证的理由  灌装超过10000支时：1支污染需进行调查；2支污染 需进行调查，并可即视作再验证的理由 17 原标准： 可信限为95%污染率合格标准表 0.0998 污染瓶数量模拟分装 瓶数 3000 4750 6300 7760 9160 10520 11850 13150 14440 15710 16970 0.0630 0.0475 0.0386 0.0327 0.0284 0.0252 0.0227 0.0207 0.0190 0.0176 0.1581 0.0998 0.0753 0.0611 0.0517 0.0450 0.0400 0.0360 0.0328 0.0302 0.0279 0.2098 0.1325 0.0999 0.0811 0.06873 0.0598 0.0531 0.0478 0.0436 0.0400 0.0371 0.2584 0.3051 0.3504 0.3947 0.1632 0.1927 0.2213 0.2493 0.48110.4382 0.5235 0.2768 0.3038 0.3306 0.1230 0.1452 0.1668 0.1879 0.2087 0.2291 0.2492 0.5654 0.3571 0.2692 0.0999 0.0846 0.0737 0.0654 0.0589 0.0537 0.0493 0.0456 0.0539 0.0582 0.0633 0.0696 0.0772 0.0870 0.0999 0.1179 0.0619 0.0669 0.0728 0.0799 0.0887 0.0999 0.1147 0.1354 0.0697 0.0753 0.0820 0.0900 6 0.0999 0.1125 0.1292 0.1526 0.1694 0.0774 0.0836 0.0910 0.0999 0.1109 0.1249 0.1435 0.0850 0.0918 0.0999 0.1097 0.1218 0.1372 0.1575 0.1860 0.0925 0.0999 0.1087 0.1194 0.1325 0.1492 0.1714 0.2023 0.0999 0.1079 0.1174 0.1289 0.1431 0.1612 0.1851 0.2185 0.1072 0.1159 0.1260 0.1384 0.1536 0.1730 0.1987 0.2346 0.2890 0.3833 0.6069 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 污染概率<0.05% 0.1%>污染概率>0.05% 污染概率>0.1% 演示者 演示文稿备注 药品生产验证指南-2003 8.无菌工艺产品的轧盖要求  EU/GMP明确两种轧盖的方式： 1. 一种是用无菌铝盖的标准无菌操作方式(B级 下的A级） 2. 另一种是只需提供A级单向流空气的洁净操作 方式 （在无菌灌装区域内保持B级下的A级， 轧盖区域允许C级下的A级） 3. EU规定，最低可以D+A 19 无菌工艺产品的轧盖要求 1. 新版GMP无菌药品第十三条规定，和欧盟GMP一致 2. 需要注意的是  轧盖前产品视为未完全密封状态；  根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特 性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送 风环境中进行。 A级送风环境应当至少符合A级区的静态 要求。  轧盖前的转运是否要求“B+A”，企业视产品密封性决定。  因轧盖能产生粒子，小瓶轧盖设备应设单独的操作室 20 9.灭菌工艺的验证要求  Before any sterilization process is adopted, its suitability for the product & its efficacy in achieving the desired sterilizing conditions in all parts of each type of load to be processed should be demonstrated by physical measurements and by biological indicators, where appropriate. The validity of the process should be verified at scheduled intervals, at least annually, …  任何灭菌工艺在投入使用前，必须通过物理检测和必要的 生物指示剂试验，验证其对产品的适用性。应定期进行再 验证，一年至少一次…。  参考无菌药品附录第63、64条 21 演示者 演示文稿备注 WHO GMP 2010稿 术语  最终灭菌 系对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生 物的存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6的 生产方式。通常采用湿热灭菌方法的标准灭菌时间F0值应 大于8分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。  对于部分采用流通蒸汽灭菌的SVP产品，需要考 虑更加严格的无菌保证措施。 10.最终灭菌的定义 22 11.新技术的应用和发展 1，隔离操作技术 LABS/RABS/ISOLATOR： 指不同形式的隔离操作技术  最低标准： LABS （有限通道隔离系统）  中间标准：RABS/RABS+（控制通道隔离系统）  最高标准：ISOLATOR（隔离操作器）  LABS ：Limited Access Barrier System  RABS/RABS+ ：Restricted Access Barrier System  ISOLATOR 2，吹灌封技术（BFS技术） 23 1 2 3 4 5 新版GMP的影响评估 能够满足药品生产安 全的现实需要 能够满足药品出口 国际认可的需要 有利于加入PIC/S等 国际组织 无菌药品生产涉 及硬件改造 非无菌药品生产基本不 涉及硬件改造 受影响较大的剂型：  冻干  生物制品  无菌粉针  小容量注射剂（SVP）  中药注射剂 二、新GMP实施影响评估 24 演示者 演示文稿备注 今年是新GMP实施的关键年，特别是对于无菌药品生产企业来说，尽快设计、施工和改造、验证和申报。 无菌药品生产企业面临的挑战和机遇 挑战：  软硬件标准提高，和国际接轨；  按新版GMP的认证，时间紧、难度大；  企业人才的缺乏； 机遇：  提高制药企业准入门槛；  企业兼并、重组的机会增加；  做大做强的机遇来临； 三、小 结 25 小 结 GMP实施的主体在于企业 GMP实施的关键在于人员 让我们共同努力 为新版GMP的成功实施作出各自的贡献！ 26  问题探讨 Q&A  联系方式： E-mail: shenjuping@cttq.com shenjuping@21cn.com Mobile: 13921159868 27 Thanks! 28 弗戈制药工程国际论坛 2012 内容 无菌药品质量管理新理念 1.无菌药品GMP基本原则 无菌药品GMP基本原则 2，洁净级别划分及标准 洁净级别划分及标准 3.洁净度的验证和监测 4.无菌药品厂房、设备设计 5.洁净区间的压差设计 6.无菌药品生产操作 无菌药品生产过程控制 产品检漏法规要求 产品灭菌前微生物负荷 幻灯片编号 15 产品灭菌前微生物负荷 7.培养基模拟灌装试验 原标准：�可信限为95%污染率合格标准表 8.无菌工艺产品的轧盖要求 无菌工艺产品的轧盖要求 9.灭菌工艺的验证要求 10.最终灭菌的定义 11.新技术的应用和发展 幻灯片编号 24 三、小 结 小 结 幻灯片编号 27 幻灯片编号 28