质量风险管理_在GMP管理过程中的应用

中国食品药品监管 CHINA FOOD DRUG ADMINISTRATION 2010·第六期 特别策划 2009 年中国新版 GMP 草案中， 我们欣喜地看到 “质量风险管理（QRM）”概念的引入，这对药品整个生命 周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾都具 有重要作用，将能确保为患者提供高品质的产品。 2006 版 ICH Q9 及 2008 版欧盟 GMP 指南附录 20 中均引用了 “质量风险管理” 的内容。 随着 GMP 管理 水平的不断提升， “质量风险管理” 在 GMP 管理过程 中必将得到越来越广泛的重视和应用。 本文将阐述质量风险管理流程、 方法及其在药品 生产质量管理过程中的应用案例。 一、 “质量风险管理 （QRM）” 的定义及 模式图 1． 质量风险管理 （Quality Risk Management） 定 义。 1．1 ICH Q9 中关于 QRM 的定义： 质量风险管理 是质量管理方针、 程序及规范在评估、 控制、 沟通和 回顾风险时的系统应用。 1． 2 “风险 （ Risk ）” 由两个关键因素构成： ●危害发生的可能性； ●危害发生的严重性。 有效地管理风险就是对风险的这两个因素的控制。 1．3 QRM在药品行业应坚持如下三个主要原则： ●质量风险管理以科学性和技术性为依据， 并以 符合现行法律法规为前提条件； ●任何输出的结果或行动都应以保护患者的利益 为出发点； ●质量风险管理流程和文件的复杂程度应与所对 应的风险程度相一致。 1．4 QRM应用范围： ●确定并评估产品或流程偏差、 产品投诉对质量 和药政法规造成的潜在影响， 包括对不同市场的影响； ●评估并确定内部、 外部质量审计的范围； ●厂房设施、 建筑材料、 通用工程及预防性维护 项目或计算机系统的新建或改造风险的评估； ●评估验证活动的范围和深度； ●评估质量体系， 如材料、 产品发放、 标签或批 审核效果或变化等。 QRM广泛应用于 GMP管理的各个领域。 2． 质量风险管理模式图。 2．1 通常我们做决定的程序是： ●确定需采取行动的事件或确定发生了什么； ●收集相关数据和信息； ●分析并找出事件发生的原因； ●实施改进行动。 如上过程是对已发生事件所采取的行动和预防措 施， 评估过程数据是回顾性的， 即关注已出现偏差的 原因分析及行动。 与之相对， 质量风险管理 （QRM） 是通过掌握足 够的知识、 事实、 数据后， 前瞻性地推断未来可能会 发生的事件， 通过风险控制， 避免危害发生。 其程序为： ●识别潜在风险 ●分析潜在风险 ●评估潜在风险 ●控制潜在风险 2．2 质量风险管理的MATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1714079448330_1流程模式图 “质量风险管理”在 GMP 管理过程中的应用 赖婉枫 解 馨 60 中国食品药品监管 CHINA FOOD DRUG ADMINISTRATION 2010·第六期 特别策划 质量风险管理贯穿药品质量和生产管理的各个方 面， 包含多种方法和适应性。 二、 质量风险管理步骤详细说明 1． 确定事件并启动质量风险管理。 在最初阶段清楚地确定风险问题或事件对 QRM 结 果的产生有很重要的影响。 通常需要考虑的风险包括对患者的风险； 产品不 符合标准要求的风险； 法规不符合的风险等。 在此阶段还需收集背景信息并确定 QRM 项目小组 人员及资源配置等。 2． 风险评估。 a） 风险识别 b） 分析风险 （定性或定量） i． 发生的可能性 ii． 危害的严重性 iii． 可测量性 c） 风险评估 多数情况下， 当我们要做出某决定时有很多的风 险元素需要考虑或平衡， 而且这些元素不受我们的控 制， 他们既具有危害的可能性也有危害的严重性， 每 个风险元素应经过评估以建立可能出现风险的预防措 施。 用于风险识别的信息可以包括历史数据、 理论分 析、 建议以及影响决策的相关联系事件等。 针对不同的风险项目需选择应用不同的分析工具。 3． 风险控制。 a） 风险降低： 采取行动以降低或避免风险， 包括 采取行动降低风险的严重性或风险发生的可能性等。 风险降低的一些方法可能对系统引入新的风险或 显著提高其他已存在的风险， 此时风险评估必须重复 进行以确定和评估风险的可能变化。 b） 风险接受： 建立风险可接受限度或水平。 风险降低的行动及风险可接受限度由许多参数决 定， 包括利益、 风险、 资源等， 但均应以保护患者利 益为核心。 4． 风险沟通和文件。 一旦风险控制行动被确定， 这些行动就应被 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 为确定的工作流程。 如： ●与偏差有关的风险控制行动应被记录， 并与其 他相关人员沟通结果。 ●与验证有关的风险决定应记录在验证主 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 或 验证纲要中。 ●所有风险管理的输出结果均应与相关人员进行 有效的沟通并建立 QRM文件存档。 5． 定期回顾所建立的 QRM结果。 QRM 的决定或行动基于当时的条件下作出 ， QRM 结果应根据新知识、 新环境被更新， 根据风险控 制项目及水平确定回顾频率。 三、 质量风险评估工具的选择 针对不同的风险项目或数据可选择不同的风险评 估工具或方法。 应用定性或定量的评估过程确定风险的可能性和 严重性。 风险评估的结果可以表示为总体的风险值， 例如： 定量的表示为具体的数字， 如 0 到 100； 或定性 的表示为风险的范围， 如高， 中， 低。 介绍几种常用的风险评估工具： 1． 一般的常用统计工具， 用于收集或组织数据、 构建项目管理等， 包括： 流程图、 图形分析、 鱼骨图、 检查列表等。 如： 帕雷托图模式 鱼骨图 统计分析图 61 中国食品药品监管 CHINA FOOD DRUG ADMINISTRATION 2010·第六期 特别策划 这些技术分析数据可用于汇总数据、 分析趋势等， 以帮助完成不复杂的质量偏差、 投诉、 缺陷等的风险 管理。 2． 风险排列和过滤 （Risk Ranking and Filtering： RRF）。 这个方法是将风险因素进行排列和比较， 对每种 风险因素做多重的定量和定性的评价， 权衡因素并确 定风险得分。 风险评价可以使用 “低 ／中 ／高” 或 “1 ／ 2 ／ 3” 的 分类和简单的矩阵。 矩阵图 RRF列表 RRF适用于对事件定性及定量的全面分析。 3． 事 先 危 害 分 析 （ Preliminary Hazard： AnalysisPHA）。 PHA 用于在事情发生前应用经验和知识对危害和 失败进行分析， 以确定将来可能发生的危害或失败。 这个方法基于在给定的条件下对风险矩阵的开发， 包括： ■严重性的定义和排列：严重，主要，次要，可忽略； ■发生频次（可能性）的定义和排列：频繁，可能，偶 尔，罕见； ■风险的水平和定义： 觹 高： 此风险必须降低； 觹 中： 此风险必须适当地降低至尽可能低； 觹 低： 考虑收益和支出， 降低至尽可能低； 觹 微小： 通常可以接受的风险。 事先危害分析的矩阵图 PHA 常用于评估产品、 过程、 厂房设施等前期设 计阶段所存在的潜在缺陷。 4． 失败模式效果分析 （ Failure Mode Effects Analysis： FMEA）。 评估潜在的失败模式和因此对产品性能或结果产 生的影响。 一旦失败模式被确定， 可应用风险降低来消除、 减少或控制潜在的失败。 FMEA 工具依赖于对产品和流程的深入了解， 针 对每种失败模式确定相应的风险得分。 FMEA 排列标准和失败得分举例（见表） 严重性 ×可能性× 可测定性 ＝ 风险得分 潜在的风险 风险分析 风险评价 可能性 严重性 得分 风险 1 低 （1） 高 （3） 中 （3） 风险 2 中 （2） 低 （1） 低 （2） 风险 3 中 （2） 中 （2） 中 （4） 可能性 严重性 可忽略 次要 主要 严重 频繁 低 中 高 高 可能 低 中 高 高 偶尔 微不足道 中 中 高 罕见 微不足道 低 中 中 序数排列 严重性 发生的频率 可测量性 风险得分 1 潜在的次要伤害且不是永久的伤害； 次要 的药政法规问题且可以改正 孤立发生 很容易被鉴别的风险并 可采取行动避免 1 2 潜在的严重伤害但不是永久的伤害； 显著 的药政法规问题 发生的可能性中等 中等 8 3 潜在的死亡或永久的伤害； 主要的药政法 规的问题 某种程度上不可避免 不容易被鉴别的风险 ， 不易采取行动避免 27 表 62 中国食品药品监管 CHINA FOOD DRUG ADMINISTRATION 2010·第六期 特别策划 失败模式效果分析的矩阵图 5． 危害分析及主要控制点 （Hazard Analysis and Critical Control Points: HACCP）。 HACCP 共有 7 步， 该工具的应用需基于对过程或 产品有深刻的理解。 a） 列出过程每一步的潜在危害， 进行危害分析和 控制； b） 确定主要控制点 （CCP）； c） 对主要控制点建立可接受限度； d） 对主要控制点建立监测系统； e） 确定出现偏差时的正确行动； f） 建立系统以确定 HACCP被有效执行； g） 确定所建立的系统被持续维持。 HACCP 用于产品的物理、 化学性质等危害分析， 只有对产品及过程有全面的了解和认识时方可正确地 确定控制点， 其输出结果可推广用于不同的产品生命 周期阶段。 6． 过失树分析 （Fault Tree Analysis: FTA）。 FAT是鉴别假设可能会发生过失的原因分析方法。 FAT 结合过失产生原因的多种可能假设， 基于对 过程的认识做出正确的判断。 基本图形 FTA 用于建立发现过失产生原因的路径， 是评估 复杂过程中多种因素分析的有效工具。 四、 质量风险管理案例 案例： 应用质量风险管理的方法确定仪器设备校 验周期 步骤 1 风险识别 确定风险问题: 根据仪器设备的情况， 如何确定仪 器设备的校验周期？ 收集信息: 历史校验记录； 当前的校验周期； 偏差 报告等相关信息； 是否对发放的产品产生影响等。 步骤 2 风险分析 选择风险评估工具 本案例应用失败模式效果分析 （FMEA）， 识别潜 在的失败模式， 对风险发生的频率、 严重性和可测量 性评分 （见表 I、 表 II、 表 III）。 表 I： 仪器设备校验失败的发生频率 风险 行动 风险得分 Risk Scores 高 此风险必须降低 12， 18， 27 中 此风险必须适当地降至尽可能低 8， 9 低 考虑费用和收益， 此风险必须适 当地降至尽可能低 3， 4， 6 微小 通常可以接受的风险 1， 2 风险等级 低 中 高 数字等级 －1 －2 －3 历史 该设备 （通过以往情况了解发生 频率） 两年以上的历史记录， 低校 验超值率 （MTBF＞24个月） 低于两年的历史记录， 低校验超值率 无历史记录或无记录 表明 MTBF＜24个月 同样设备 三台或三台以上同样的设备 （MTBF＞24个月） 1 或 2 台同样的设备 （MTBF＞24个月） 无同样设备作为基准 相似设备 （在计划环境中是否有设 计和功能相似的设备 ， 可以提供预示性数据） 在相似环境中有多台相似设 备 （例如 10台） （MTBF＞24 个月） 在相似环境中有几台相 似设备 （MTBF＞24 个 月） 在相似环境中无相似 设备 环境 温度和湿度 （操作和存放条件） 温度和湿度稳定， 在厂商建 议范围内 温度和湿度不稳定， 但 在厂商建议范围内 温度和湿度无法获 知， 可能超出厂商建 议范围 输电线 ／电干扰 非电动设备 使用电池或对电、 雷有 良好的防护 设备所在环境的用电 情况复杂。 强电磁干 扰等 灰尘 ／污垢 ／化学品 ／冲洗 设备置于干净、 干燥的区域， 不会被冲洗 设备置于柜中或被清洗 区域， 少量灰尘， 无化 学品 设备置于脏乱的区 域， 该区域频繁清洗 或存有化学品 设备校验失败的发生频率 （MTBF———两次失败之间的平均时间） 63 中国食品药品监管 CHINA FOOD DRUG ADMINISTRATION 2010·第六期 特别策划 步骤 3 风险评估 识别、 分析和评价潜在的风险。 从发生频率、 严重性和可测量性的角度出发确定 仪器设备校验失败的影响： 依据前述表 I－III 的各项标 准综合、 分解各项与之相关的参数。 表 IV： 质量风险评估案例 风险等级 低 中 高 数字等级 －1 －2 －3 环境 振动 设备永久性安置在稳定的环 境中 设备是便携的， 经常搬 动， 或时有振动 设备受到强振动影响 有形损坏 设备置于隔离或防护区域 设备所置区域有人流物 流通过， 对设备有潜在 影响 设备所置区域总有人 流物流通过， 对设备 有影响 使用范围 设备受输入的使用范围 的影响 唯一的、 固定的设置， 在设 定为 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 功能的中间点运行 设备多项设置在设计功 能的 80％的范围内运行 设备多项设置在设计 功能的全部范围内运 行 年限 初次使用或已使用一段 时间 设备的使用时间大于 3个月， 但未超过 5年 设备的使用时间低于 3 个月， 但已超过 5年 设备的使用时间超过 10年 续表 设备校验失败的严重性 表 II： 仪器设备校验失败的严重性 风险等级 低 中 高 数字等级 1 2 3 人员安全 设备危险程度与 工厂安全 该设备不是安全系统的 一部分 该设备是安全系统的一部 分， 但有多余的配置 该设备是安全系统的主要部 分， 并且没有多余的配置 环境 设备危险程度与 操作环境 该设备不是环境系统的 一部分 该设备是环境系统的一部 分， 但有多余的配置 该设备是环境系统的主要部 分， 并且没有多余的配置 GMP ／产品 校验失败对产品 质量的影响 无影响， 不符合性能标 准 ／期望值的失败校验 对产品质量没有不利影 响 有间接影响或是直接影响 的间接部分 ， 不符合性能 标准 ／期望值的失败校验对 产品质量有不良影响 ， 但 在工艺中保证了后续的 100％的检验 ／确认 有直接影响且没有后续的检 验 ／确认， 不符合性能标准 ／ 期望值的失败校验对产品质 量有不利影响 生产 校验失败对生产 运行的影响 不符合性能标准 ／期望 值的失败校验对生产的 速度或效率没有不利影 响 不符合性能标准 ／期望值的 失败校验对生产的迅速或 效率有不利影响 不符合性能标准 ／期望值的失 败校验将导致生产中断 成本 由校验失败带来 的额外费用 校验失败没产生额外费 用 校验失败产生少量额外费 用 校验失败导致重大损失， 甚 至返工或拒收 能源 校验失败对能源 消耗的影响 校验失败对能源效率和 消耗无影响 校验失败引起能源消耗的 增加， 或效率降低 校验失败引起能源消耗的大 幅度增加， 或效率急剧降低 表 III： 校验失败的可测量性 校验失败的可测量性 风险等级 低 中 高 数字等级 1 2 3 自动 关键产品特征 ／ 参数的自动确认 对关键产品特征 ／参数 100％或持续的在线检 查 ／分析 （PAT） 对关键产品特征 ／参数进行 定期的在线检查 ／分析 无关键产品特征 ／参数的在线 检查 ／分析 手动 人工参与或审核 产品质量的确认 对关键产品特征 ／参数 100％或持续的在线检 查 ／分析 对关键产品特征 ／参数进行 定期的在线检查 ／分析 无在线检查 ／分析 64 中国食品药品监管 CHINA FOOD DRUG ADMINISTRATION 2010·第六期 特别策划 质量风险评估案例最终的 FMEA表 分别用将低、 中、 高风险赋值以数字 1、 2、 3。 每 一项标准 （发生频率、 严重性、 可测量性） 就会有一个 对应的数字作为风险得分。 失败风险得分为各项标准得 分的乘积。 如： 发生频率×严重性×可测量性＝风险得分 步骤 4 风险降低 步骤 5 风险接受 仪器设备校验失败的发生濒率、 严重性和可测量性 都分别评估完成并且达成一致， 即可以定义风险可接受 的标准。 使用失败模式效果分析 (FMEA) 的标准认定风险 的等级并完成风险综合评估。 步骤 6 风险沟通和审核 ●文件和批准： 更新设备校验规程并获得批准。 ●沟通： 完成相关人员的讨论及培训。 ●新周期的风险审核： 设备校验过程及使用过程中 监控任何的偏差， 如果出现偏差或增加设备校验的新条 件或要求需重新评估。 随着全球制药行业 GMP 管理水平的不断提高及管 理范围的不断深入，管理的科学性、技术性及前瞻性成为 药品生产企业管理人员的重要课程。 新版 GMP 的颁发， 将标志着中国医药管理事业进入一个新的阶段， 在此过 程中， 质量风险管理等科学监管工具的广泛应用将发挥 其重要的作用。 （注： 本文主要参考资料来自 ICH 行业指南 Q9 质量风险管理 2006 年 6 月 ＜Guidance for Industry Q9 Quality Risk Management June 2006 ICH ＞） （作者单位： 辉瑞制药有限公司） 表 V： 失败模式效果分析的等级标准和失败赋值 应用三分制的失败模式效果分析的等级标准和失败赋值。 仪器 设备 是否 重要 相关 系统 发生 频率 严重性 可测性 风险得分 （失败模式 建议的校验周期 备注 原周期 建议周期 温度传感器 Y WFI 2 2 2 6个月 压力计 Y 反应器 3 2 3 12个月 湿度传感器 Y 包装间 1 3 1 12个月 氧传感器 Y 反应器 3 3 3 6个月 RPM传感器 Y 反应器 1 1 1 18个月 数字 等级 发生频率 （表 I） 严重性 （表 II） 可测量性 （表 III） 最大风险分值 仪器使用历史， 环境， 使 用范围和年限 人员安全， 环境， GMP ／产 品， 生产， 成本和能源 自动化操作， 手动操作， 操作人员确认 1 低 低 低 1 2 中 中 中 8 3 高 高 高 27 风险得分 风险描述 仪器设备校验周期的改变 1 可忽略的 36个月 2 很低 24个月 3－6 低 原周期的 2 倍 (如 6 个月变为12个月） 8 中 原周期的 1．2－1．5 倍(如 3 个月变 为 4个月，12个月变为 18个月) 9－12 中 ／高 原周期不变 18 高 原周期的－0．5 倍 （如 12 个月变 为 6个月） 27 很高 大大缩短周期 （如 3 个月） ,考 虑改造设备以降低风险得分 仪器 设备 是否 重要 相关 系统 发生 频率 严重性 可测性 风险得分 （失败模式 建议的校验周期 备注 原周期 建议周期 温度传 感器 Y WFI 2 2 2 8 （中） 6个月 9个月 发生频率 （中）， 严重性 （中）， 可 测量性 （中）。 因此， 延长周期为 原周期的 1．5倍 压力计 Y 反应器 3 2 3 18 （高） 12个月 6个月 发生频率（高或未知），严重性（中）， 可测量性（高）。 因此，缩短周期 湿度传 感器 Y 包装间 1 3 1 3(低） 12个月 24个月 低发生频率， 易测量， 延长周期至 24个月 氧传 感器 Y 反应器 3 3 3 27 （高） 6个月 3个月 历史记录糟糕， 严重性 （高）， 可 测量能力表明具有高风险。 因此， 大幅缩短周期， 考虑改造可测量系 统以降低风险 RPM 传感器 Y 反应器 1 1 1 1 （低） 18个月 36个月 可忽略的风险 65