软胶囊工艺与关键技术

软胶囊工艺与关键技术 广东某药厂软胶囊总工程师:13617810731,免费提供技术咨询 2011年7月15日  目    录 1．前言                                            2．第一章  有关软胶囊制备的概念与要义              3．第二章：软胶囊制备溶胶工序工艺和相应设备应用    4．第三章：软胶囊制备内容物配制工序工艺和设备应用  5．第四章 软胶囊制备制丸工序工艺和设备应用       6．第五章 软胶囊制备脱脂工序工艺和设备应用       7．第六章 软胶囊制备干燥整理工序工艺和设备应用   8．第七章 软胶囊制备包装工序工艺和设备应用       9．第八章 软胶囊制备一些问题的探讨               10．第九章 关于软胶囊印字应用                     11．第十章 若干软胶囊机设备制造供应商名录简介一览 12．结束语                                       第一章 有关软胶囊制备的概念与要义     胶囊剂，系指药物类等内容物装填于空胶囊中制成的制剂。其主要包括硬胶囊和软胶囊两种。近几年来也有专家提出将微囊也归类于胶囊剂中的意见，那是从组成与特征归类角度的归纳意见。     由于本专业需要出发，本文将先对软胶囊剂的定义概念作一必要的阐述。 一．国家药物制剂中的定义概念     国家药物制剂中的定义概念主要是根据医药特有产品的特性出发，随着时代和科学技术的发展，将原来世界上比较统一的《药剂学》分类定义作了补充调整，从药理及功能功效及药物应用出发的需要，在国家新药物制剂讨论稿中，则将原来胶囊剂主要包括硬胶囊和软胶囊两种的定义修改意见为分硬囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂，三种。     1．对硬胶囊剂的定义为：硬胶囊剂系指将一定量的药物加辅料制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中制成。或将药物直接分装于空心胶襄中制成。     2．对软胶囊剂的定义为：软胶囊剂系指将一定量的药液密封于球形或椭圆形的软质襄材中，可用滴制法或压制法制备。软襄材是由胶襄用明胶、甘油或适宜的药用材料制成。     3．对肠溶胶囊剂的定义为：肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊经药用高分子材料处理或用其他适宜方法加工而成，其襄壳不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。     4．对滴丸剂的定义为：滴丸剂指固体或液体药物与基质加热熔化混均后，滴入不相混不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。     5．对丸剂的定义为：丸剂是指药材细粉或药材提取物加适宜的粘合中辅料制成的球形或类球形制剂。分为密丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸和微丸等类型。     值得注意的是，现代定义中胶囊剂与滴丸剂和丸剂是不同的剂型，应予以严格区分，另外我从我的理解来看新的药物制剂讨论稿，就还是比较赞成原来经典《药剂学》的概念与定义，胶囊剂如果按硬囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂分类的话，那么，丸剂是否也应同样按囊材的不同类而分成更多的剂型了？比如说做成的丸剂是用来捏平揉和敷用在皮肤外表的，属于外用药了，功能改变，用料也相应调整可总体不变，制造工艺也不变，外观特性也不变，那么，功效功能改变则该以新药物制剂来分类了？ 二．保健食品的分类     保健食品似乎总跟着药品走，可永远慢一拍，人的因素是第一位的原因，相信国家像美国FDA那样归口统一管理后会彻底改观局面的。如上世纪80年代中国颁布了药品GMP，保健食品的结构成立，也仿药品GMP，出台了GB 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 （俗称保健食品GMP），可新的国家药品GMP已经又修订颁布，规定固体制剂净化要求达到30万级，可保健食品却以10万级标准出台，成为似乎颠倒矛盾的问题，给诸多生产企业带来尴尬。这里，我们来看一下保健食品的定义概念。     1．胶囊剂定义：胶囊剂分硬胶囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂。     2．硬胶囊剂定义：系指将一定量的药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒，充填于空心胶囊中制成或将药材粉末直接分装于空心胶囊中制成。     3．软胶囊剂定义：系指将一定量的药材提取物加适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊材中，用压制法制备。软质囊材是由明胶、甘油或／和其他适宜的药用材料制成。     4．肠溶胶囊剂定义：系指硬胶囊或软胶囊经药用高分子材料处理或用其他适宜方法加工而成。其囊壳不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。  三．关于微囊剂     为了不混淆概念，特将微囊定义列出，供大家学习领会，了解互相的类同与区别或在软胶囊制备中借鉴相应工艺技术等，融会贯通。     微囊剂:系利用天然或合成的高分子材料（通称囊材），将药粉微粒或药液微滴（通称囊心物）包裹直径为1～5000μm的微小囊状物的技术称为微型包囊，其制品称为微囊剂。 四．有关软胶囊制剂的主要特点特性     由于现代的发展，软胶囊剂正作为上世纪的新剂型而在本世纪得到迅速发展，归根到底是以其高科技含量和工艺技术专业性特点，尤其是其优良的本身特点的结果。     我的理解，一般胶囊剂具有下列特点：     1．可掩盖药物等内容物不适的苦味、腥味及臭味等异味，改变令人或令部分人难以服用等的问题，并使其整洁、美观、容易吞服。     2．相对用药剂量准确，精确度较高，可以达到毫克/粒计量。     3．药物的生物利用度高。相对而言，胶囊剂与片剂、丸剂不同，制备时不需要加粘合剂和压力，又基本属于溶解或细微粉分散于内容物中，一旦崩解就一同释放，所以呈效迅速，比丸剂、片剂明显快并吸收要好。     4．药物的生物利用度高的原因，达到相同药效所需要的血液浓度，软胶囊的单位用药量就相对可以减少而达到与相同目的的片剂等的疗效。如消炎痛胶囊剂与片剂分别一次口服100mtg，6例服胶囊剂者，平均在1．5h血中浓度达到高峰，为6g/ml；另6例服片剂者，平均在2．5h血中浓度才达到高峰，且只有3．5μg/m1。     5．提高药物稳定性。如对光敏感的药物，遇湿热不稳定的药物，容易氧化等的药物，由于其相对封闭成囊，所以可制备成添加遮光剂的软胶囊，防护药物受湿和空气中氧、光线的作用，从而提高其稳定性。     6．能弥补其他固体剂型的不足。如含油量高因而不易制成丸、片剂的药物，可制成软胶囊剂；如将牡荆油和卵磷脂等可以制成软胶囊剂。又如服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成软胶囊剂，不仅增加了消化道的吸收，提高了疗效，并且稳定性较好，用要量准确。     7．可定时定位释放药物。如需在肠道中显效者，可制成肠溶性胶囊。也可制成直肠用胶囊供直肠给药。     8．可以做成软胶囊的内容物非常广泛，适用性大。软胶囊的用途很广，如口服药品软胶囊、栓剂类用药品软胶囊、外用保健类软胶囊、保健食品软胶囊、一般食品软胶囊、化妆品软胶囊、生活洗浴软胶囊、清香类生活用品软胶囊、彩弹玩具类软胶囊、调味品软胶囊等。     9．携带轻巧，使用方便。    10．但是，软胶囊也有局限性，凡药物等内容物是水溶液或稀乙醇溶液等，均不宜填充于胶囊中，因易使胶囊溶化，易溶性药物和刺激性较强的药物，均不宜制成胶囊剂，因胶囊剂在胃中溶化时，由于局部浓度过高而刺激胃粘膜。风化药物可使胶囊软化，潮解药物可使胶囊过分干燥而变脆，都不宜作胶囊剂。     下面，我再用行内通俗表达方式来陈述我的认识，这样可能比较形象，比较便于作为交流理解。     软胶囊就是将药物或食物以及其它内容物物料制备成料液，再定量地充填入用明胶等囊材料制成的封闭的囊壳内的产品制剂。     软胶囊与硬胶囊的主要特征区别在于软胶囊是湿软胶液和内容物料液体在同时封闭成型成一体的胶囊，干燥后相应可软可硬一些，必须在同一个生产场地内完成制备成丸；而硬胶囊是先在制囊场地成并干燥成为两头可以相互套封的硬囊壳，再在充填室内拆拔开后填装入内容物后，然后马上封套，相应囊材不能软一些。对于内容物而言，一个必须是以油性为主的非水溶性流  态物质，而另一则要求干燥的粉剂或颗粒的固体物质。现今已经有硬胶囊填灌油性流态物质的设备和工艺，但是其内含空气油泡的问题没法克服，其内容物体易被氧化而较软胶囊而言不足取，因为没有必要攻关来代替成熟优良的软胶囊制剂。所以软胶囊制剂的优越性即显。 ▲软胶囊     从以上来看，胶囊主要是以囊壳来命名和分类的，其主要特征在于外壳，而主要作用却在内容物。     软胶囊制备，根据成型工艺与设备来看，分无缝滴丸、平模有缝压丸和滚模有缝压丸三种类型。下面自上到下是滴丸、平模和滚模压丸机。     若根据产品颜色特性、规格和品种来分则不够合理，比较难以周全零乱。     从产品外形来分，则有圆球型、橄榄球型、管型、瓶型、栓形和鱼型等各种异型。 决定外形的是模具的模腔形状。 ▲决定软胶囊外形的滚模式软胶囊机模具套件     还有透明、不透明、各色、胃溶与肠溶、食用与外用等区分。从内容物特性来看，又可以分油性流态、油膏性半流台和混悬性若干种。也有油与片剂或一定大小颗粒包含于内的工艺产品。     值得注意的是:软胶囊以往平时俗称胶丸,但并非丸剂，软胶囊滴丸剂属于软胶囊剂，也非现代新定义的滴丸剂。在《药剂学》上等对此是十分明确的，并科学严谨地予以了各自定义。 下面是引用的软胶囊形状和装量图样介绍：     软胶囊制备技术，是一项专业性很强的专门技术。     我没有去考证，所以没有引用一些软胶囊最早由中国劳动人民很早就发明并应用于生活中的观点，而是将现代现实意义的软胶囊来叙说我的认识观点。     约十八世纪三十年代，法国药剂师Mothesh和DuBlanc发明了软胶囊剂型。     基本到十九世纪，软胶囊制备与技术正式提出和出现，那是平模式软胶囊机的发明并应用。     1933年Robert P.Scherer发明了滚模式全自动软胶囊机。     我国软胶囊制备的发源地在上海，《中国药志》记载是上海东海制药厂和上海延安制药厂，时间应该在上世纪40年代。     上海东海制药厂起先历来使用的是平板模半自动软胶囊压丸机，接着又具备了可以制备含片芯软胶囊的工艺技术，于上世纪50年代研制出国产第一台软胶囊滴丸机，文革后又自我 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 制造出国内外唯一的块模软胶囊滴丸机，薛荣林老技师是中国第一代国产软胶囊机的设计和制造者之一。     上世纪80年代，我国从国外引进了第一批滚模式全自动软胶囊机，主要是MARK II型机。几乎不久，我国北京航天工业部十五研究所和上海延安制药厂分别测绘研制软胶囊机，北京航天工业部十五研究所率先研制制造出国产RJNJ 2型滚模式全自动软胶囊机，随后又起草了第一部企业产品标准，报国家后相应制订了我国第一份滚模式全自动软胶囊机国家标准（GB）。     上海延安制药厂紧接着北京航天工业部十五研究所后推出自己成立的机械分厂制造的2型滚模式全自动软胶囊机。     经过上世纪80年代的应用和摸索滚模式全自动软胶囊机及制备工艺技术等，在原来比较单一的纯油型内容物软胶囊类型到混悬型软胶囊成功国产制备成功，就几年时间，个别企业已经工艺技术成熟并领先，脱颖而出，但是，国内总体水平仍然不高。     应当说从上世纪90年代始，我国的软胶囊制备开始了一个新局面，制备设备和制备软胶囊的企业像雨后春笋，快速增加，软胶囊的生产企业几乎遍布全国各地，但是软胶囊的设备制造企业基本是南北格局为主，即北是北京航天工业部十五研究所的北京天民高科技公司和南是上海延安制药厂机械分厂一统天下，并都发展了出口贸易。     其中最早的民营公司已经出现，是从北京天民流失的骨干人员，一度业绩非常，质量等与北京天民公司的没有丝毫差异。目前国内软胶囊机的销售制造商已经比较多，基本都是从1998~2002年间涌现出第二批，再到目前又步入了一批新的设备制造商，形成了几乎是战国时代。但从中可以看到我国软胶囊事业的迅猛发展，也更应看到促进了像鑫航成的PLC首创、天民气动装置的领先、东方慧神180机和实验100机的首推等的技术提高与发展。     这时期，对软胶囊产品及种类来讲，是极大丰富又多种多样的发展，产品遍及在国内与国际，软胶囊制备技术从此也有了一个质的大飞跃，也是常规软胶囊制备工艺成熟和混悬型等制备工艺日趋进步的时期。国内真正混悬型等工艺比较成熟形成的是在2000年后。     然而，对我国绝大多数软胶囊制备的企业来说，在软胶囊制备这个领域，都还比较年轻，在软胶囊制备技术问题上，认识与应用等还存在着一定的差异与相当距离，迫切需要交流与取得经验，以提高并巩固自己的软胶囊制备技术水平。     北京东方慧神虽然2002年才成立公司，却接着开辟 HYPERLINK "http://www.dfhs.cn/luntan" \t "_blank" http://www.dfhs.cn/luntan东方慧神软胶囊专业技术论坛，即本论坛，这是我国目前真正意义上的最成功的一个专门从事软胶囊制备工艺和设备制造应用的技术技能交流等的专业论坛。祝愿本论坛在总版主的创意下，吸引更多的会员和留览者，在大家的一起努力下，越办越好，成为更成功第一网站，在我国软胶囊业的发展上起到其应有的作用。     由于篇幅和时间，在此本人主要就目前成主流使用的滚模式全自动软胶囊机来阐述介绍本人的软胶囊制备工艺技术和设备应用及*作技术技能实践经验，按软胶囊制备基本主要流程工序顺序，即按照溶胶工序、内容物配制工序、制丸工序、脱脂工序、干燥工序和包装工序等顺序，以及一些工艺技术探讨等八个方面来阐述。对平模和软胶囊滴丸就不予以叙说了。     首先，我们来最概要地了解一下软胶囊制备的工艺路线： ▲软胶囊制备流程示意图 此主题相关图片如下： 第二章  软胶囊制备溶胶工序工艺和相应设备应用     溶胶工序非常重要，也是一般大多数人忽视的，以为溶胶就是将胶、甘油、水或色素等化成一定含水量的胶液，脱去泡后按部就班就是了。其实这是一个误区！之所以绝大多数我了解的企业，都是车速停留在3转/分左右而上不去？几乎难以看到常年4转/分以上的转速，其实，溶胶工序的工艺技术水平和质量水平限制所为。一个好技术的企业，应该在大综产品生产时，保持4.5转/分以上，其劳动生产率不能等闲视之！往往是溶胶工序的技术技能水 平限制了并被忽视了！  一．关于明胶     溶胶工序的主要任务就是：按不同的原料明胶，分析它理化特性，因地制宜地配比溶胶配方，尽可能地得到符合生产要求并相对质量恒定的胶液来。而该工序质量的好坏已经一半或大半决定了该批胶的产量完成情况（生产速度效率、机头顺利与否，废品率多少等）。 一批明胶原料购进，应看它的检验报告。主要指标有：粘度、凝冻能力、含水量、透明度等，并保证产出的胶液中间体的微生物在控制之内。绝对不能忽视pH值！ ▲一国产药用明胶     在正常情况下，如果网胶也不回收再利用的话，二级胶就完全可以使用，但目前明胶供应商往往供给的是粘度大于8度（恩氏，下同），但其冻力却不行，再综合看它的pH值，就更配不上号了。这三点往往可以初步判断该批胶是否假性和软胶囊制备的适用度！再进一步通过检测和试验，可以判定是否掺和胶等。其实，原先的明胶生产商的其中一批，已经由于种种原因，好多已因体制和环保及成本与资本等原因都成为了贸易供应商。这与我国经济发展战略与形势有关，再加上原料等因素，仍然保持生产并讲求质量的就那么几家，经济基础与中国市场经济的产物。     我国明胶由于历史原因，价格主要是根据粘度指标定级别的，而每级胶的价格又相差明显，生产商与供应商必然利用商机来追求一定的经济效益，所以调整粘度为主，外观透明度为第二的掺和混配也无可厚非，但对于那些将商业道德搁置后面的纯做假害人骗取利益的行为，应予以谴责。     由于好多一些使用单位对明胶不十分清楚，对软胶囊制备工艺用胶也不甚了解，或由于检测等条件所限，往往说不清所以然，只能采取用了再说，遇到麻烦也就不断换一家胶来试试，始终处于不稳定状态。所以，鉴别明胶原料优劣是溶胶工的基本技术技能之一。     由于“假”胶的特性是明胶供应商未必真正知道软胶囊制备用胶的技术质量参数所自我清楚的为提高等级卖个好价钱的原因，所以如果你得到一批粘度在8.5度，冻力又不标注，pH值在pH6.0~6.5值之外的,根据目前明胶厂的生产工艺,第一初步可以怀疑是掺和胶；第二再检测或试验，从各种现象和数据等实际结果，可以判定是否问题胶或是否适合用于软胶囊制备。假胶中最怕的是用其它化工品等来调整其粘度等的结果，加上几乎许多用胶单位不会作真假来源等质量的鉴别与具体检测，这样的胶一般粘度下降率往往都在GB的标准底线,溶胶得到的胶液在机上成型后像粉皮(北方的凉皮)似的,黏度有余而韧劲弹性不足,喷体温度在只能在±0.5℃范围内甚至更窄，否则在不提高喷体温度情况下，机速调快或调慢0.2~0.5转/分都是不影响出丸的，最怕无论速度如何快慢,都不能找到喷体合适的温度点范围，或找到了却喷体温度比正常要明显高,否则就漏油，丸形也差，动不动就漏几粒等等，始终没法稳定生产。还有比较明显的特征就是产出的产品胶丸输送带上拿不起来,拿起来的丸子从一米高落地不会弹起,丸表面花光等。     看到有些贴子问什么胶好使,使我联想提出一个经验观点,供大家参考。一个好的溶胶工在实际生产中应不时锻炼自己，摸索体会，积累经验，学会一一鉴别进口胶、骨胶和皮胶等，主要通过口嚼、鼻嗅、手捏和观察外观等的经验判断，主要是预测其各自胶的特性和压丸时可能产生的情况。所以溶胶工天天与胶打交道，必须认真、仔细、分析揣摩并总结提高，具备一定的技术技能，尤其对自己产出的胶液中间体质量心中有数，要知道自己的产品对制丸工序来讲，是否顺利,机速、质量和收得率多少等心中有谱。这是衡量一个溶胶工水平的显著标志之一。     在一次帮助调机时，就遇到他们采购的2袋明胶，溶胶时几乎全海绵层，没法脱泡，追加水后经8小时才分层，压丸已经难以成型，更没法洗去罐内残胶！海绵型胶末竟然2小时76摄氏度水不能洗去，再用2%浓度氢氧化钠4小时也不行；96摄氏度！还是没法将胶泡沫团和罐壁洗涤去。所以属于假胶成份无疑！试问哪有明胶遇碱和高温不迅速水溶并水解的？ 二．关于胶液配比     软胶囊主要的外观特征是可塑性强、弹性大,并取决于其囊材组成,即胶、增塑剂和水三者的比例。     软胶囊用胶基本上以明胶为主，增塑剂以甘油为代表，水则以去离子水或纯水以上为好，一般城市饮用水由于含有氯离子和其它成分，对明胶有反作用或不符合药典及出口标准等。实际使用以城市饮用水制得的去离子水以上级水才是正确的。     软胶囊软硬度与干明胶、增塑剂之间的重量比例直接有关。如甘油:明胶=25:100时，得到的干燥后的产品（14%含水量）非常硬，甚至于比硬胶囊还坚硬厚实得多；若甘油:明胶=60:100时，得到的干燥后的产品（14%含水量）非常软，但有形，而且棉软而富有弹性，甚至于用手指可以拧撕开软胶囊。看到过甘油:明胶=180:100的介绍，得到的成品非常柔软，但没有试过，估计制丸比较困难。日常大多以甘油:明胶=30~40:100来制备常规产品，个别化妆品使用甘油:明胶=50~60:100来制备。     值得注意的是南方以甘油:明胶=25:100制备成软胶囊时，在南方没有问题，而冬季产品储运在北方，往往冷爆产生“油眼睛”破损现象。所以调整好两者之间的比例关系是非常重要的。     软胶囊成丸质量也跟干明胶与水的重量比例息息相关。水分太少则胶太粘稠，难以胶带摊铺成型和制丸速度慢而不正常；水分太多则胶带也难以形成或缺乏粘弹性和凝冻能力，制丸同样速度慢而不正常，一直手忙脚乱，疲于应付，产品外形差且漏口不粘合及怪异丸多，并且网胶带非常容易融短和喷体温度可调范围非常窄。     一般投料都以水:明胶=100:100，但是不同工艺（温度时间等）和不同溶胶设备（包括真空度等），甚至于不同产品（如透明与遮光型产品等），也必须相应作出配方与工艺的对应同步调整。     内外辅助用剂均应避免与胶的相应不溶性和尽可能不会使之产生反应的物质。酸（不要与烯酸油脂混淆）、胺、碱和水溶性重金属盐类等应避免，由于它们能比较强烈或明显地改变软胶囊的许多特征特性类的原因，包括水解、溶化和变性。常规油水乳剂作内容物，至少会因为脱水干燥而分层并使软胶囊相应内瘪或个体变小等。所以，考虑以上因素外，还得注意pH值。 三．溶胶的工艺应用简要情况及设备应用概要     软胶囊机溶胶的工艺*作，从发展阶段的一定角度而非科学定义来看，大致主要可分传统式和现代式(借用词)。     所谓此说的传统形式是主要指原先比较简易的设备配置和手工*作的主要以胶熬合工艺为中心内容的溶胶方式，其特征是敞口锅加热、手工搅拌，脱泡主要依靠静置自然分层原理和方式。而现代式主要是上开口投料密闭夹套加热罐、机械搅拌整体配置，使用真空机组等辅助设备主动脱泡等方式。     传统形式溶胶简要过程是：最先是利用通用单层敞口锅，下搁在热源上，如同煮粥，纯手工搅拌棍手工搅拌，手工出料等。再发展到使用通用夹层敞口锅，用支架脚搁置在地面，使用蒸汽夹套加热或夹套内注水或油用电热棒加热，手工搅拌或者上置固定或插入式电动搅拌器具，底部自然出料。直到1998年，我还看到有使用此方式的企业，甚至于还有使用蒸汽夹套加热敞口锅，锅内煮水，热水中再浸入一不锈钢桶，在不锈钢桶内投料化胶，纯水浴方式。     值得参考的是，看到有些国外使用如同胶液保温桶大小的敞口罐，一排并列搁置在同一*作平台上，夹套电热加热控制，上部使用插入式电动搅拌器，上部投料，下部出胶流入胶液保温桶。对此我有现场录像，饶有兴趣......      所谓现代形式,就是我们目前基本都普遍配置和使用的情况。使用一高或半高平台，上固定一夹套矮胖形带电动机、减速器、搅拌器的溶胶罐，有300~1000立升容积的不等，夹层使用热水或蒸器，极其个别使用电热加热形式。用热水加热，一般配备煮水系统设备，主要是带呼吸器的立式或卧式水箱水罐，内置蒸汽盘管或一组直管，热交换原理加热水到92~96摄氏度，再用热水泵输送到溶胶罐夹层内加热罐内胶液，热交换后降温的水再回到热水加热罐内，不断循环并不时补充热水罐内的水，以弥补蒸发损失。溶胶罐本身配观察视镜和灯镜，有真空压力表、安全阀、温度计等。搅拌有单向配置与双向配置，从明胶化工原理上记载定义，双向剪切对明胶有明显的负面影响！真空系统一般绝大多数都配备-0.9~1公斤的真空泵，再经缓冲罐接入溶胶罐的顶部。缓冲罐应配冷却系统，并注意真空排气(汽)速度流量和交换有效面积及冷却源。也有配置压缩空气出胶液的.溶胶罐几乎全是下部出料，上部打开密闭盖来投料。     循环热水加热有一现象，就是真空状况下无法定温，即保持胶液温度恒定。一般70摄氏度在真空10分钟左右就45~50摄氏度了，要再加温则没半小时不行。如此往复，真空效果勉强，溶胶时间大概主要都由于此而长，为了维持一定时间脱泡，不得不加热胶液到80摄氏度甚至于90摄氏度等等，如此胶液受破坏程度可想而知！所以，好多企业需要高级或更高级的胶，来补偿如此水解降低胶冻力和粘度的损失，软瘫丸在机头上出现的机率必定就多。我的总体 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 是得不偿失，劳民伤财。     还应注意的是，真空缓冲罐应开手空。因为难免生产使用过程中会发生胶泡沫和胶液被疏忽而真空抽出，积累在真空系统中必须予以清理，尤其在冬季，马上凝结的胶回造成停产等生产事故的。     实际，目前以上描述的所谓现代式，还没有将其本原理功能发挥到周全，还有待于发现改进，尤其是以明胶与胶液的理化特性和我们所需要的胶液质量为中心，设备随产品和工艺需要走,来挖掘其潜力实在必要。 四、关于网胶     对于软胶囊机溶胶的工艺*作，主要以目前主流设备工艺应用来叙述，具体以2型类软胶囊机的溶胶工艺*作为例。     MARK II和RJNJ 2型以及类似型号的软胶囊机制备软胶囊，包括150、172、180等系列，在制备产品的同时，必定产生大量的网胶，其量基本150型要达到每次胶液量的50~60%左右，172、180系列的确要少些，但不是简单地与一转的产品数目增加率而同比下降，但确实降低。     目前国际、国内均没有100%的回收自身利用又保证透明度等质量的工艺技术，上海东海及上海东联和上海中洋海洋等例外，技术是上海东海独创,他们由于属于一个单位系统，他们拥有此项技术。目前如果外企业有，是流失。据国际文献报道，国际上回收自身利用率最高为60%；据对国内软胶囊制备企业的调查显示，一般采用“硬回收”工艺，基本上回收自身利用率为20~60%，最高有70%的消息，但是一次性的，连续循环30%左右，三次后就发生胶丸浑浊透明度大打折扣，严重影响产品质量。     色素产品的网胶应该完全可以100%回收利用的，只是回收工艺各有千秋。     网胶的100%回收自身利用，是行之有效的企业经济之路。根据目前大略直观统计，一个月的制备（压丸）生产，产生的网胶非常多，价值可观，完全回收利用意味着只要平时一半的胶和甘油等，就可以完成此产量！可见网胶的100%回收提炼自身利用技术的重要性、迫切性、经济性和技术价值！ 五．溶胶具体工艺     本介绍的工艺技术是本人在一定的工艺技术基础上，针对大综情况和多年来诸多企业生产的实践证明行之有效的，在此奉献给大家，供一般溶胶*作工艺使用，也为简约叙述，以作参考。     具体，例：                                   溶胶工序工艺规程     本工艺介绍由有关定义、工艺流程、工艺*作规程等八个部分组成。     1.有关定义：      1)有关网胶回收等： 略。      2)网胶：系指在软胶囊制备过程中所产生的、表面带有一定量的液体石蜡油，或压丸过程中剔出的瘪废丸等。      3)工艺用水：系指符合标准的去离子水或纯水、蒸馏水等工艺用水。      4)加热形式：蒸汽加热，一般≤0.013MPa即可， 以便*作过程中及时有效地控制工艺温度。      5)检验与标准：工序质量以QA感官检验为主，QC检验结果跟紧,按企业有关标准、工艺规程、检验规程和标准执行。     2.工艺流程：                          增塑剂 胶 水          防腐剂 溶剂                            |   |  |             |     |                           按配方称取           按配方称取                               |                     |                            双人复核              双人复核  |----------------------|      |                     |    |  水    清洁剂        |----投料                   配液  |   |      |                  |  |------------------| | 清洁消毒浓缩锅-----------溶胶浓缩-------------| |                             |                 | |                          感官检测-------------| |                         合格|        不合格 |                           过滤                   清洁剂 |                             |                       | |                          胶液保温---清洁消毒胶液保温桶-----水 |                             | --回收处理------网胶废丸---压丸工序----废入脱模剂----回收处理                               |   |----------------------|                            下工序     3．*作过程与工艺条件及技术安全、工艺卫生、劳动保护：      1）准备工作：略。      2）配比称料：       A．以一台机4转/分（软胶囊机车速）计，24小时连续恒定制丸，基本为400~450kg胶液，如果制备水平高，产品囊壳薄，则用胶少，否则就多，但是最多正常也在600kg胶液左右。故一班8小时生产，基本以150kg胶液为准。       B．明胶与甘油量之比一般为100：25~60（很硬~很软）计算称取胶和甘油。       C．防腐剂量按工艺标准计算称取。       D．出料时胶液粘度必须保证4.5~5.2°E，含水量为47～49%。       E．执行“双人复核制”。       F．及时 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 。       G．如果网胶回收利用再投料，则需要特别工艺与注意。      3）网胶回收处理：略。      4）胶液制备：       A．算出应投入水量，再增加部份浓缩脱去水量，检查设备。       B．在水先预热。       C．准确称取防腐剂，溶解。注意投入时机，尤其是根据防腐剂理化特性！一股脑*作就不正确。       D．明胶粉投入，搅拌加热。注意真空*作的时机与作用！       E．蒸汽压力必须低于1.3kgf/cm2，保证使浓缩锅内胶液温度不超过70℃。实验证明72℃时或以上温度对明胶破坏很大，胶液质量呈直斜线下降势头。       F．真空脱泡等，保持温度一定时间。       G．不断观察胶液情况，以适当控制其水份含量。       H．出料温度掌握在60℃为宜。       I．出料前应次序关闭蒸汽、搅拌、真空等，打开必要的阀等，安全规范*作，可以直接感官检验胶液是否已达到要求。       J．出料过滤。两人放胶与盛胶应密切配合，协调工作。       K．如空压出料，得压缩空气泵开启前检查贮气罐，积水必须放尽，其它不必要管路必须关闭，压力控制在0.4大气压内。       L．盛胶桶是有保温夹套，夹套内有保温水，定期换加，另其夹套内有电气装置，严禁水冲淋、溅。       M．盛胶桶在盛胶前应洁净卫生，关闭底出料考克去盛胶液。       N．移动盛胶桶应2人协同，调温正确，，一段时间内应回顾，以免故障而损坏胶并未能及时察觉。用前也应检查状态安全完好。电插座插入吻合，销头拧紧销牢，不得带电热插拔！       O．正确取样留样一小碗，待QC人员出正确检验数据。       P．所有设备器具用后应立即清理清洗。       Q．定期杀菌消毒，一般采用热消毒方法，但是注意呼吸器具状态，以防爆炸！       R．这一工序必须2小时内完成，否则胶水解而质量降低。       S．全过程及时、正确、完整、整洁、规范地做好生产原始记录。       T．检查电气、蒸汽、设备设施系统的安全。       U．结束。     4．技术经济的统计计算：略。     5．包装盛器、标志与贮存方法：      1）包装容器：即盛器。按GMP要求执行，一般胶液盛放的专用桶，其它均使用不锈钢桶、盆等。      2）标志：必须按GMP规范要求标志，标明待回收、经回收等。      3）贮存方法：生产即用，50~60摄氏度保温，定点定置。     6．主要劳动组织和岗位定员：      1）*作工：2人；      2）工艺技术员和质量员：1~2人；      3）其他：略。     7．质量标准：      1）原辅料：药用和食用各自对应使用。       A．明胶：一级和二级药用或食品级明胶粉（袋装），必须相应符合《中国药典》规定或GB食品级规定。       B．甘油：亦名丙三醇C3H8O3，必须符合《中国药典》规定。       C．XX防腐剂：必须符合《中国药典》规定或GB食品级规定。       D．XX溶剂：必须符合《中国药典》规定或GB食品级规定。       E．制胶工艺用水：去离子水，水质应相应符合企业质量标准规定。也可用纯水、蒸馏水，水质标准也必须符合《中国药典》规定。       F．其它，包括中间体检验等，见各自产品各自公司有关规章 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ，略。     8．其它：     制订、修订、批准、执行等程序与内容：略。 值得注意的是,平模、无缝滴丸（还有机械和变频之分）与滚模式软胶囊制备用胶液，其工艺质量要求有区别，不能照搬照用，应区别标准要求和具体工艺路线参数等。  第三章  软胶囊制备内容物配制工序工艺和设备应用 软胶囊内容物的配制，往往是该产品开发的前沿。但对于非研发单位的生产制备型企业，有时也时常遇到此问题。一是改良提高或进一步应用好，也会遇到外加工等需要，还有就是新品开发项目等。但我人为配伍处方问题是科研部门的事，如何顺利成功软胶囊制备，却第一线的辅助配伍经验不能忽视。     下面是经常会遇到发生的一些问题：     1）装量差异过大；     2）均一性差，成品标示量差异异常；     3）料管爆管和泵体咬住；     4）成品一段日子储藏后就发生漏油；     5）胶囊时常都粘结好了，就很小的口漏油等等。     排除设备和*作原因的话，基本上都属于产品原始设计配伍时，就存在缺陷。 一．西药混悬型软胶囊内容物配置问题事例     下面是前几年一家公司新药开发后就发现一些生产困难的质量问题,主要是渗色、漏油和分层,有当时的也有一二个月后的,咨询答复供大家参考引用，因为该问题涉及了产品配伍、内容物配制、应用设备和暂时应对*作等，所以作一个引子来展开本章的内容。引用如下： “小X：传真件收到，对于5点问题，答复如下：     1、公司XX药内容物(混悬液)容易分层，主要问题在于助悬剂的选型。目前使用的聚乙二醇400、XXX(XXX)和XXX作为溶解稀释剂与助悬剂，是典型的模式化软胶囊制备配伍，价格也高而不经济，效果因主药粉的化学、物理性质不同而差异很大，一概而论照搬沿用便是如此。不过，以此配伍，效果也不应如此之差。     我一般使用XX助悬剂，价格相对比较便宜；溶解稀释剂我一般使用精制植物油，二者总体价格比公司目前使用的大大的低，效果也好，适用性也广很多。     公司XX药内容物(混悬液)容易分层，另一个主要原因在于胶体磨实际性能没有达到技术要求，因为同样的配方，公司的第一、二批试验产品就是成功的，呈色几乎通透，看不见粉粒混悬，主要就是我选型的胶体磨是管出料可循环研磨的，性能参数也相差悬殊，实际使用性能绝对高于公司目前设备部门购置目前使用的1倍，就好比同样都是汽车，奔驰与夏利是两码事——虽然一看都是轿车。我建议：     (1)最好改配方。     (2)更新胶体磨，使用质量、品牌佳的，实际性能好，又是料斗液封上进料，下管出料可循环研磨的，效果必定大大改观或扭转。     (3)最好的软胶囊混悬型料液的混料、研磨微细及同样粘厚又流态好、不分层的设备是贝利机，速度快捷，干粉一分钟内一料解决，达到300目左右，又有冷却控温装置(0~-25℃)，保证各种怕高温物料质量。我在目前上海华海药业二期工程新厂就首选配置了两台。     (4)目前不改变以上，则只能将就，胶体磨反复人工*作十几次／一料，或购置一台球磨机(时间长效果好，批罐料量小)，我试验过，很不错但不提倡大生产使用。     2.关于胶囊囊皮有细小粉颗粒，原因有二：     (1)同以上第一点，是XX目前使用的胶体磨实际性能没有达到技术要求；     (2)化胶投料前必须按料液处理的方法一样，将增塑剂XX与遮光剂XX以2：1比例混合配料，先胶体磨反复14次以上处理，达到100目筛完全可过，在化胶投料时使用，一般当天出料，12小时内使用，同时务必注意保证其在胶液中的均匀性。     关于胶囊粘，主要控制明胶质量及其在化胶时的水解程度，以及洗丸彻底、压丸漏油丸少、捡废丸质量和二次洗丸的质量，不妨最后可以考虑胶囊抛光时涂抹一微层非氧化性、滑爽性等的光亮保护层。不过采用泡罩成型包装，此问题会相对掩盖，不太明显。     鱼油XX丸崩解度，主要原因是油质量，注意其酸碱度；第二是软胶囊用明胶质量特殊性和其在化胶时的水解程度，注意保证实现我留下的溶胶工艺*作质量控制；第三适当增加回收胶比例；第四严格按我留下的溶胶工艺(温度、时间、程序等)做。     公司配油间配置的磁力搅拌锅，忽视扭力参数是设计时的失误，当时他们可能考虑GMP认证和经济性，对现有使用性认识没有考虑适用性（适当广泛性产品）应用。我建议定制，将物料粘度、装量告知制造商设计制作，完全可以没有问题的，比如XX就有许多药机制造企业，但是不要“大兴”的，一般真正具有自己的高压容器制造执照的，是基本可以信赖的，剩下的只是经济价格问题了。     如果购买了贝利机，则无此必要。 当时在我上海试产第一批样品，用我选的胶体磨细度参数与之不同，虽小改良后完全胜任连续高产生产，来试制时内容物几乎呈透明状，而他们配备了大型号胶体磨，主要功能参数使性能下降了。所以内外行之分是应了解基础上理解工艺是需要的。     他们的问题是：     第一,完全没有考虑到胶壳上色，并且溶于内容物稀释剂；     第二,忽视了设备性能具体参数，认为越贵越大型同类设备就越好，另外出料口形式不对，所以料不会半透明，颗粒也大，压丸时正好嵌在接缝线处就漏油，成品率降低，同时装量差异和标示量均一度下降等；     第三,选用的助悬剂一定时间后使囊壳薄弱处变脆爆裂；     第四,配料罐对粘性物料的适用性没有，或者根本没有在选型时注意搅拌扭力与物料匹配问题；     第五,忽视原料油质量标准重要性等等。 二、关于胶体磨     从外观上来看，建议要使用胶体磨的软胶囊制备厂家，请用A图样的，不要使用B图样的设备。    三．关于配油罐     综合述事例，我们不难看出配制工序实际不仅仅是将现成内容物料按配方和工艺规程（SOP）投在一起搅拌均匀就可的，往往是包括物料处理和配投。由于配投相对各自有现成的工艺规定等，也相对比较简单。如纯油性质的内容物料，一般在带有搅拌器的密闭容器设备中20~30分钟左右就达到了目的。要注意的问题是：油等内容物料是否定温？一些特殊物料是否像拌奶粉一样先行溶解稀释，再投料？是否适当加温？等等问题得视具体物料情况而定。对于一些特殊物料，还得注意设备选型，如是矮胖型、高立式还是卧式的等，包括搅拌形式或夹套式。总之还应考虑出料与软胶囊机使用形式相匹配问题。 四、关于植物浸膏类内容物配制料液     说简单，实际绝大多数单位在开发新软胶囊产品时，从配方设计时就存在了缺陷，看了几天前面大家的贴，总觉得此章难落笔。     对于混悬型内容物配制，主要控制细腻度、流态和均一稳定性，即不分层。下面就混悬型中草药类软胶囊产品的一个事例来介绍软胶囊内容物料配置的工艺与设备，相信基本范例了目前软胶囊制备所遇到的问题和大家感兴趣的中心内容，供大家参考。 产品：鱼腥草软胶囊 原料：鲜鱼腥草         鱼腥草----检验            |          清洗-----浸膏提取            |        |          干燥      配料            |        |          灭菌    喷雾干燥            |        |         粗粉碎    粗粉碎            |        |        超微粉碎 超微粉碎            |        |          投料------检验            |          胶磨            |          定温            |          制丸     1．鲜鱼腥草原料挑选清理     鲜鱼腥草原料必须立即处理，否则变色和腐烂迅速，主要将鲜鱼腥草摊倒在工作台上，人工作业。然后入水池中（不适宜用中药清洗机），用清水冲洗，直至青绿洁净，用纯水将鲜白果冲洗一遍。     2．干燥     使用低温真空脱水干燥，以保持鲜草天然绿色和有效成分。值得一提的是中药饮片与鲜中药的药效差异很大。水份：≤3.0%。     3．灭菌     4．粉碎     可以使用常规粉碎机，注意控制相对细度即可。     5．超微粉碎     超微粉碎有几种方式，一般气流超微粉碎机就完全可以了。注意细度控制要小，否则配入油等后会吸收膨胀以至于无法制丸。     6．浸膏提取路线     首先要配入相当的纯水，然后胶磨。胶磨*作是开启冷却水，将胶磨刻度盘的指示调节至18，称取与物料重量1：1的纯水，即可进行胶磨机胶磨，边加入物料，边加入纯水，保证出料口的料浆均匀顺利。全部一遍胶磨后，将胶磨机刻度盘的指示调节至28，将第一遍胶磨好的物料，再胶磨一遍。然后进行辊磨。采用两种磨料方法主要是针对植物性纤维的纵横向剪切充分。方法是先加入少量物料，调节前辊，后辊及中间辊的距离，使物料在研磨时不致下漏及旁溢。适当调节限料板，可以良好的控制旁溢，避免物料损失，调节出料的集板，使物料能进入收料容器内不致辞下漏。调节完毕后，加料，要求一次加料量不能太多，以物料能均匀布满研磨辊表面为宜。待全部物料辊磨结束后，将物料以同等研磨细度再辊磨一遍。进行中间调配是为了喷雾干燥得到纯度的浸膏粉，也便于保存物料。中间调配的辅助用剂各仁者见仁，各有所长，所以不“卖瓜”了。但中间调配必然根据需要得添加一定量的水，并搅拌均匀。中间调配后可以进行均质，主要过程是将进料管口插入料液桶底部，但不能接触桶底，出料口插入一空桶内。按下启动按钮，在不加压的状态下运转1分钟，使泵体排尽空气。将高压手轮顺时针旋转（加压）至压力表指针点动，然后调节低压手轮（顺时针加压，反之逆时针）使压力升至10~20Mpa，使指针恒定进行均持。待料液均质一遍完成后，关闭均制质机。调整开机，使高压手轮调至点动，再调节低压手轮，使压力升至10~20Mpa后，再顺时针调节高压手轮，使压力为30~40Mpa，且指针恒定进行高压均质。本*作要求先低压均质两次，后高压均质2次。再下面可以进行喷雾干燥了。之前应先检查设备：加热器和进风管间的连接、出风管道与旋风分离器之间联接部位密封是否完好？授粉筒和出料口是否密封好？雾化器喷头电机转向是否与指示方向一致？雾化器油位高度是否正确？？莫诺泵轴转向是否与指示方向一致？喷雾干燥冷凝水系统是否正常？进料时，注意不要将空气进入。方可进行正常生产了，具体是：开启电源，通过触摸开启排风，然后开启电加热器，根据工艺设定进风口温度为180℃，当进风温度达到180℃，开启雾化器，使其旋转，起动后，先喷水，使出口温度达到预室排风温度90℃，然后迅速调换为喷雾料液，料液调节由小到大，稍快会造成粘壁现象，一般设定输送液料政治部速度为“OU24.0”左右（手动）。待温度达到90℃上下时，即可转换为自动控制，此时开始正式喷雾生产，每隔20分钟，收料一次。并记录设备运行情况及填写生产记录。待物料喷完后，换上清水喷雾，但需保持出口温度不变。运行大约5分钟，关掉加热器，排风至进口温度80℃，关闭电源。将最终喷雾干燥所得的料粉取样检验。水份完全可以≤5.0%，哪怕是高含量多糖类植物浸膏。     7．配制料     所有物料可以按方配比称取投料配置了。注意搅拌尽可能充分，随后进行料液胶磨，得控制一定温度和时间，太短时间会让植物粉吸油膨胀不充分，应让其充分并同时细化它。这样，完全可以达到软胶囊制丸所需要的相对细度。     定温是根据软胶囊主机正常生产所应需的“四定温”原则来的，否则制丸不会稳定、高质、高产，会发生不断调整也不能保证顺利的“忙乎”现象。我这里选择的是天然FLH-100助悬剂，因为是植物粉类，所以添加量也相对化学品类要明显少，效果很好。     对于内容物料的配置细化均匀处理，我强烈推荐使用贝利机，胶体磨类、球磨机类和意大利进口的料浆研磨机类的效果绝对不能与之相比。不知有哪位使用过贝利机，体会一定很深，不但可以控制内容物料温度，而且有粉碎作用外还有剪切作用，使原来本料粘稠并流态差的变良好流态，特别适合软胶囊制备使用！并且几乎论秒来计算处理时间的！细度可以使灵芝孢子粉破壁率达到70~90%，可想而知对于软胶囊制备而言的过剩。五、关于多种维生素软胶囊内容物配制工艺     为了表达软胶囊内容物配置工艺，再应用一个本人早期负责的成功具体事例来阐明本人的观点和认识。即“多维软胶囊制备工艺的配制工序的问题及其解决方法”，借此，向配合并参加我顺利开展此工作的韩礼生、郑畅雄、黄德明师傅致意，同时感谢跟我记录整理的戴立红劳动及领导我的孟来根及我的师傅！     多维软胶囊国内最早是上海东海制药厂开发生产的，起先只是军工品，一直是一个含有多种油溶性和水溶性维生素的软胶囊制剂产品，其中水溶性维生素等原来是由外单位加工成片剂后，再与油溶性维生素等，用半自动平模压丸机压制成含片芯的软胶囊。由于在八十年代初引进了意大利制造的马克2型（MARK II）软胶囊机，其采用滚模连续全自动压制的制备形式，生产的经济、效率、劳动强度和劳动力配置以及丸形的多样性等，具有半自动平模压丸机无可比拟的优越性。于是彻底淘汰了相对劳动强度高、生产效率低、产品质量稳定性相对较差、自动化程度较低和制造成本较高的平模压丸机。与此同时，“多种维生素胶丸”、军品“空勤用多种维生素胶丸”和“六合维他胶丸”这类使用平板模压丸机生产的内含片芯的“多种维生素胶丸”经报批审核，成为科技攻关项目（局管XX-6），成功的改型为混悬型软胶囊产品。     由于混悬液的理化性状和纯油性液体截然不同，用滚模式软胶囊机制丸工艺生产“糊状胶丸”一开始难度较大，一方面要吸收消化进口自动滚模式软胶囊机，另一方面又要上混悬型多维系列产品。要在滚模式全自动软胶囊机原有的生产工艺基础上，探索出一整套新型成熟的混悬型的制备工艺，完成对多种维生素类软胶囊的制备工艺的革新，从高层次来讲，不仅有利于企业的社会和经济效益的增长，也能大大促进企业的科研和管理水平的提高，同时为同类混悬型软胶囊的研制开发和老产品的质量稳定与提高创造必要的条件。     1．主攻方向     由于内容物——混悬液的制备是“糊状胶丸”制丸的关键，因此主攻方向首先定在混悬液的预处理及制备上。     在混悬液预处理及制备的初级阶段，通过将油溶性维生素溶于分散介质以后，再与分散相一起经高速粉碎机粉碎以后，在滚模式软胶囊机试制时发现存在两个问题：     （一） 制丸前混悬液在72小时内发生分层现象，上层为精制植物油，这势必造成制剂均一性差；     （二） 分散相微粒过大，磨损滚模式软胶囊机的油泵，堵塞油管及扇形体（喷体）喷射孔，并且还影响胶囊接缝线。因此，从理论上深层次地对混悬液存在的问题进行分析和探讨，最后一致认为，要在滚模式软胶囊机上压制成型“糊状胶丸”，必须要解决好两个问题：     （1）混悬液的稳定性；     （2）分散相（水溶性维生素）微粒的粒径细度。为此，制定了对策：         A．混悬液分层     目标：经添加过助悬剂的混悬液在72小时以上不分层。     措施：掌握混悬液中各种原料的理论性质；找出分层的理论原因；寻找合适的助悬剂；小样试验；样品留样观察。         B．混悬液粒径过大     目标：经特定设备处理过的混悬液细度要求满足滚模式软胶囊机。     措施：寻找理想粉碎设备；寻找确定工艺（配比及时间等）；确定适合制丸设备的混悬液细度；批量中试。     在以上内容实施时，实现阶段项目的目标。     （一） 解决混悬液分层问题