第一章_卤化反应__1.1

nullnull药物合成基础 Fundamentals(Essentials) of Drug Synthesis药物合成反应（第二版） Organic Reactions for Drug Synthesis闻韧主编 化学工业出版社，2003年1月null参考书(1) Richard C. Larock,《Comprehensive Organic Transformations —A Guide to Functional Group Preparations second Edtion》，Wiley-VCH，1999(2) 黄宪，王彦广，陈振初 编著，《新编有机合成化学》 ，化学工业出版社，2003年(3) 唐培堃(kun) 主编，《精细有机合成化学与工艺学》 ，化学工业出版社， 2002年(4) 蒋登高，章亚东，周彩荣 主编，《精细有机合成反应及工艺》 ，化学工业出版社，2001年(5) 岳保珍，李润涛 编，《有机合成基础》 ，北京医科大学出版社，2000年(6) Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 《Protective Groups in Organic Synthesis Third Edtion 》，John Wiley & Sons, 1999null第一章 卤化反应 Chapter 1 Halogenation Reaction卤化物的制备 Preparation of Halidesnull卤化物的制备方法： *不饱和烃的卤加成反应法 烯、炔的加成(卤素和卤化氢) 卤内酯化 ... *烃类的卤取代反应法 脂肪烃的卤取代 芳烃的卤取代 *羰基化合物的卤取代反应法 醛酮的－卤取代 烯醇和烯胺衍生物的卤取代 羧酸衍生物的－卤取代*羟基化合物(醇、酚)及其醚类化合物的卤置换反应法 *羧酸的卤置换反应法 羧羟基的卤置换(制酰卤) 羧酸的脱羧卤置换反应法 *卤化物的卤素交换反应法 *磺酸酯的卤置换反应法 *重氮盐化合物的卤置换反应法 *其它方法null药物合成基础 第一章 卤化反应 1.1 不饱和烃的卤化反应1.0 概论卤化反应：在有机化合物分子中形成碳－卤键的反应含卤化合物的重要性：1). 众多药物是含卤素的有机化合物，不同卤素的化合物常具有不同的生理活性2). 含卤素的化合物作为有机合成的中间体3). 含卤素的化合物常用于提高反应选择性和反应速度。卤素原子可作为保护基、阻断基等null卤化反应的机理 (mechanisms of Halogenation Reactions)4). 自由基反应(Radical reactions) 饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代； 某些不饱和烃的卤加成反应以及羧基、重氮基化的卤置换反应等3). 亲核取代(Nucelophilic substitution reactions) 醇羟基、羧羟基和其它官能团的卤置换反应2). 亲电取代(electrophilic substitution reactions) 芳烃和羰基位的卤取代反应主要涉及 1). 亲电加成(electrophilic addition reactions) 大多数不饱和烃的卤素加成反应null1.1 不饱和烃(Unsaturated hydrocarbons)的卤化反应1.1.1 不饱和烃与卤素的加成反应1.1.1.1 烯烃(Alkenes)与卤素(Halogen)的加成反应卤化试剂与混合卤素加成null活性：F2 > Cl2 > Br2 > I2活性最强, 与烯烃反应剧烈, 易发生取代、聚合等副反应难得单纯的氟加成产物，故而合成意义不大。由于C－F键比C－H键更稳定，有机氟化物不宜作为中间体使用。为自由基历程亦为自由基历程。由于C－H键不稳定，故碘加成是一个可逆反应氯、溴与烯烃的加成，较为常见，氯、溴化物也常作为有机合成中间体来使用 加成常用溶剂：四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二硫化碳 加成常有：顺反两种产物见文献： Richard C. Larock,《Comprehensive Organic Transformations — A Guide to Functional Group Preparations second Edtion》，Wiley-VCH，1999ChlorineBromineFluorineIodinenull氯、溴与烯烃的加成以反式加成为主, 顺式加成的比例与卤素与烯烃上的取代基有关 null给电子基的存在，顺式加成比例增加反式加成为主氯的极化性比溴小，不易形成桥氯正离子，顺式加成的比例增加：null在无位阻的脂肪直键烯烃中，由于双键平面上下二方均有可能形成三圆环过渡态，而卤负离子优先进攻其中能使碳正离子更趋于稳定的双键碳原子，于是最后得到反式加成的外消旋混合物卤素加成的立体化学，取决于烯烃的结构及反应中空间位阻因素在脂环烯的卤素加成反应中，由于存在邻位取代基等空间位阻，卤素必然进攻在平面位阻较小的一方而形成桥卤正离子，然后卤负离子也从环背面进攻有利于碳正离子的部位，生成反式1，2－双直立键的二卤化物 曾经考试过此反应!!!null在双键上有季碳取代基的烯烃，除了正常的反式加成产物以外，常常有重排和消除产物null产生手性原子得到多个产物 （有多少个？）亲核性溶剂(H2O, ROH, RCOOH…)的存在产生多个产物，合成意义不大null混合卤素加成得到不同卤代物：还有什么卤代物？ 哪种产物为主？nullnull过硫酸氢钾(oxone, 2KHSO5·KHSO4·K2SO4)与NaCl或NaBr反应能迅速产生氯或溴，进而与不饱和键加成。 这种方法可避免直接使用氯或溴了null曾经考试过此反应!!!溴、氯与烯烃的加成，除了上述亲电历程以外，还有自由基加成 溴、氯自由基的引发剂常为过氧化物、偶氮异丁晴、紫外光等hhnull1.1.1.2 炔烃(Alkynes)与卤素的加成反应反应中常加溴化锂(为了提高溴负离子的浓度，减少溶剂引起的负反应)与烯烃的卤素加成类似炔烃与溴加成一般是亲电加成机理主要得到反式二卤烯烃氯或碘与炔烃加成，多半是自由基加成机理，也主要得到反式二卤烯烃null1.1.2 不饱和羧酸(Unsaturated carboxylic acid)的卤内酯化反应(Halolactonization reaction)当一些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，若在未受到立体位阻的条件下，亲核性羧酸负离子向其进攻而生成卤代五圆或六圆环内酯(一般优先倾向于生成五圆环)，称为卤内酯化反应(Halolactonization)此反应与烯烃的反式卤加成历程类似，在碱性条件下是具有高度的立体选择性nullDiisobutylaluminum hydride其它例子见书 p6-7null1.1.3 不饱和烃与次卤酸(酯)、N－卤代酰胺的反应1.1.3.1 次卤酸及其酯为卤化剂卤正离子首先对烯烃的双键作亲电进攻，生成三圆环过渡态， 然后水分子或OH－对其亲核进攻，得－卤酸。次卤酸与烯烃的加成，生成－卤酸。按马氏定位规则，卤素加成在双键的中取代基较少的碳上。nullnull1.1.3.2 N-卤代酰胺为卤化剂N-卤代酰胺与烯烃在酸催化下于不同的亲核溶剂中反应，生成－卤醇或其衍生物，其卤素和羟基的定位业遵循马氏规则常用的卤代酰胺有： N－溴(氯)代乙酰胺(NBA、NCA) N－溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS、NCS)N-BromoacetamideN-Bromosuccinimide N－溴代琥珀酰亚胺N-Chlorosuccinimide N－氯代琥珀酰亚胺N-Chloroacetamide作为溴化剂最为常用!!!null其它例子见书page 8-9null1.1.4 不饱和烃与卤化氢的加成反应1.1.4.1 烯烃与卤化氢的加成反应卤化氢与烯烃的加成反应服从马氏规则， 氢原子加到双键中含氢较多的碳上烯烃与卤化氢的加成反应中，卤化氢的活性： HI > HBr > HCl > HF易发生多聚化，需用特殊容器，不常用null烯烃与卤化氢加成的立体选择性主要取决于烯烃的结构、卤化氢试剂、反应条件等null1.1.4.2 炔烃与卤化氢的加成反应卤化氢与炔烃的加成反应，其机理、立体化学与烯烃类似，卤原子定位也符合马氏规则1.1.5 不饱和烃的硼氢化－卤解反应不饱和烃的硼氢化-卤解反应：先将烯烃或炔烃进行硼氢化，然后用卤解反应转化成卤代饱和烃或卤代烃null炔烃的硼氢化-卤解反应的产物立体化学常常随卤化剂和反应条件不同而不同自学，page 12-13