...苯佐卡因（Benzocaine）的合成实验设计赵洺良张衍鑫一、目的要求1.掌握苯佐卡因合成的原理、基本操作及影响反应的主要因素。2.熟悉确定实验
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的基本步骤.3.了解通过Internet等信息渠道获取相关文献的常用方法；合成药物化学研究的常规步骤。二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；遇光渐变黄色;mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。临床上一般用于局部麻醉,其起效迅速,对粘膜没有渗透性,毒性低。1苯佐卡因的制备方法1.1以对硝基甲苯为原料,经过氧化、还原和酯化反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:1.2以对硝基甲苯为原料,经过氧化、酯化和还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:1.3以对硝基甲苯为原料,经过氧化、卤化、酯化和还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:1.4以对硝基甲苯为原料,经过氧化和酯化还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:1.5以对氨基甲苯为原料,经过酰化、氧化、水解和酯化反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:2实验室苯佐卡因制备方法的选取方法1.1设计较为合理,但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,酯化反应收率可能较低,与方法1.2相比不是最优的合成路线,故不选用此制备路线。方法1.2的制备路线设计合理,反应时间适中,原料易得,文献报道收率较好,适合实验室进行。故选用此制备路线。方法1.3由于反应步骤多,反应时间长,且有氯化亚砜参与反应,氯化亚砜对人体有害,在空气中就可分解成二氧化硫和氯化氢,对粘膜有刺激作用,实验后处理也比较困难,故不选用此制备路线。方法1.4是对对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因,虽然此法工艺简单,反应周期短,金属锡价格适宜,产品纯度高,但是该方法还需要通入干燥的氯化氢气体,鉴于实验室的设备条件实难以满足多组试验台对氯化氢气体的需要,故不选用此制备路线。方法1.5是以对氨基苯甲酸为原料进行的,先进行酰化反应对氨基进行保护,再进行氧化、水解和酯化反应,该反应路线步骤多,反应时间长,且最后一步制备苯佐卡因与方法1.2相比,对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,酯化反应收率可能较低,不是最佳工艺路线,故不选用此路线。本小组通过查阅文献和综合考虑，预计采用方法1.2进行苯佐卡因的合成为缩短实验时间，本方案采用的试剂的量为文献的一半。合成路线如下：三、实验方法（1）化学试剂规格及用量原料名称规格用量重铬酸钠CP11.8g对硝基甲苯CP4.0g浓硫酸CP50ml对硝基苯甲酸CP3.0g无水乙醇CP12ml冰醋酸CP1ml（二）实验操作1.对硝基苯甲酸的制备（氧化）在装有搅拌棒和球型冷凝器的150mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）11.8g，水25mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯4.0g，用滴液漏斗滴加16mL浓硫酸。滴加完毕，加热，保持反应液微沸30-45min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入40mL冷水中，抽滤。残渣用23mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%硫酸23mL，在沸水浴上加热10min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液35mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5g脱色（5～10min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15%硫酸25mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。2.对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸3.0g，无水乙醇12mL，逐渐加入浓硫酸1mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流40min（油浴温度控制在100～120℃）；稍冷，将反应液倾入到50mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液5mL（由0.5g碳酸钠和10mL水配成），研磨5min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。3.对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的150mL三颈瓶中，加入16mL水，1.25mL冰醋酸和已经处理过的铁粉4.3g，开动搅拌，加热至95～98℃反应5min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯3.0g和95%乙醇14.5mL，在激烈搅拌下，回流反应45min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3.0g和水30mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中，加入水25mL，氯化铵0.7g，铁粉4.3g，直火加热至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g，充分搅拌，回流反应90min。待反应液冷至40℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH7～8，加入30mL氯仿，搅拌3～5min，抽滤；用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5%盐酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氢氧化钠调至pH8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。（四）精制将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中，加入10～15倍（mL/g）50%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。注意事项：1.氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。2.酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。4.还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10g置于烧杯中，加入2%盐酸25mL，加热至微沸，抽滤，水洗至pH5~6，烘干，备用。如有侵权请联系告知删除，感谢你们的配合！精品精品精品
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