M/S n° 1, vol. 24, janvier 2008 29
NO
UV
EL
LE
S
MA
GA
ZI
NE
> Une révolution est survenue dans le domaine
de la recherche contre le cancer quand fut
considérée l’idée que le cancer constituait une
maladie génétique. Au cours des deux dernières
décennies, de nombreux gènes, ainsi que leurs
mutations, participant à la formation de can-
cers ont été détectés et clonés et identifiés. La
tumorigenèse [1] serait attribuable à l’alté-
ration de trois types de gènes : les oncogènes,
les suppresseurs tumoraux et les gènes de
stabilité (caretakers). La transformation cel-
lulaire dépend donc d’événements conduisant
à l’activation d’oncogènes, comme Myc, Ras et
STAT5, afin de favoriser la prolifération cellu-
laire. Toutefois, les cellules normales peuvent
mettre en place, par l’activation de suppres-
seurs tumoraux, des mécanismes de défense
afin de contrer la transformation cellulaire.
Par exemple, à la suite de l’activation des
oncogènes Ras ou STAT5, les voies de p53 et de
Rb sont stimulées afin de freiner la croissance
des cellules et permettre un arrêt permanent
de la prolifération nommé sénescence. L’inac-
tivation des suppresseurs tumoraux constitue
alors un élément essentiel à la progression
tumorale [1]. Initialement, la sénescence fut
associée au potentiel réplicatif limité de cel-
lules normales [2]. La sénescence réplicative
est d’ailleurs reliée au raccourcissement et à la
perte de fonction des télomères. La sénescence
déclenchée par les oncogènes est, quant à elle,
qualifiée de prématurée puisqu’elle survient
avant la sénescence réplicative.
Les voies engagées par les suppresseurs tumo-
raux p53 et Rb constituent les axes centraux
des mécanismes moléculaires menant à la
sénescence par suite de l’expression d’onco-
gènes. Les événements permettant de détecter
l’activité oncogénique et menant à l’activa-
mène à l’altération de l’ADN et que les protéi-
nes responsables de la reconnaissance et de la
réparation de ces altérations constituent les
détecteurs du stress oncogénique.
Mécanismes de création de dommages à
l’ADN par les oncogènes
La compréhension du ou des mécanismes par
lesquels les oncogènes induisent des brisures
dans l’ADN est dès lors primordiale. Contrai-
rement à ce qui a pu être observé lors de la
sénescence réplicative, les foyers de dom-
mages causés à l’ADN par les oncogènes ne
sont pas associés aux télomères [5]. En fait,
l’activation d’oncogènes, comme Myc [8], Ras
et STAT5 augmente les densités intracellulaires
d’espèces oxygénées réactives (ROS) [9]. Les
ROS peuvent alors endommager l’ADN par des
bris simple et double brin et ainsi stimuler une
réponse de dommage à l’ADN. D’ailleurs, il a
été démontré que la sénescence introduite
par l’oncogène Ras dépendait de la présence
de ROS [10]. D’autres chercheurs ont suggéré
que les oncogènes endommagent l’ADN en
causant un certain stress réplicatif [6, 7].
L’activation de la voie de réponse de dommage
à l’ADN par les oncogènes peut donc être la
somme de plusieurs mécanismes différents
dont font partie le stress réplicatif et les ROS.
Un modèle combinant l’action des ROS et les
effets des oncogènes sur le cycle cellulaire est
présenté dans la Figure 1. D’une part, les onco-
gènes accélèrent le passage de la phase G1
à la phase S où les cellules synthétisent leur
ADN. D’autre part, les oncogènes entraînent
l’accumulation de ROS. Nous proposons que
pendant le cycle cellulaire normal ces deux
phénomènes sont dissociés dans le temps pour
empêcher l’altération de l’ADN. Les oncogènes
tion de p53 et Rb sont donc tout aussi
importants. Chez la souris, la protéine ARF
remplit ce rôle et permet d’engager la voie
de p53 à la suite de nombreux stimulus
oncogéniques [3]. Il fut donc suggéré que
ARF représentait le senseur du stress onco-
génique. Cependant, Ras ne requiert pas
ARF afin d’activer p53 et de provoquer la
sénescence dans les cellules humaines [4].
Il devenait donc primordial d’identifier la
nature du senseur du stress oncogénique
dans les cellules humaines. En analysant
les différents types de sénescence connus,
soit la sénescence réplicative, liée au dys-
fonctionnement des télomères, en réponse
à un stress oxydatif ou causée par des
agents chimiothérapeutiques, il apparais-
sait clair que l’élément commun à tous ces
modèles de sénescence était la présence
de signaux de dommages de l’ADN. Il deve-
nait donc urgent de déterminer le rôle de
cette voie lors de la sénescence déclen-
chée par les oncogènes.
La réponse consécutive
aux dommages de l’ADN conduit a
l’activation de p53 par les oncogènes
Notre groupe [5] ainsi que ceux dirigés
par les docteurs V. Gorgoulis et F. d’Adda
di Fagagna ont récemment démontré que
la réponse causée par des dommages à
l’ADN est cruciale lors de l’établissement
du programme de sénescence provoquée
par une myriade d’oncogènes [6, 7]. Les
oncogènes Ras, STAT5, E2F1, Mos et Cdc6
conduisent tous à l’activation de p53 et
à la sénescence via la voie de la réponse
aux dommages affectant l’ADN. Ces études
démontrent que l’activité oncogénique
NOUVELLE
La réponse consécutive
à des dommages à l’ADN
contribue à la suppression
tumorale en détectant
l’activité oncogénique
Frédérick A. Mallette, Gerardo Ferbeyre
Département de biochimie,
Université de Montréal, CP 6128,
Succursale Centre-ville, Montréal,
Québec, H3C 3J7 Canada.
g.ferbeyre@umontreal.ca
Nouvelles.indd 29Nouvelles.indd 29 08/01/2008 09:30:1508/01/2008 09:30:15
30 M/S n° 1, vol. 24, janvier 2008
en forçant les cellules vers une phase S
aberrante, rendent l’ADN vulnérable aux
ROS (Figure 1).
Conclusion
La réponse consécutive aux dommages
causés à l’ADN joue donc un rôle crucial
lors de la sénescence déclenchée par les
oncogènes. En plus de préserver l’intégrité
génomique, les kinases ATM, ATR et Chk1/2
activées par l’altération de l’ADN, protè-
gent les cellules de la transformation en
permettant l’établissement du programme
de sénescence [5-7].
Certes l’on savait déjà que les sénescen-
ces réplicatives, liées à la dysfonction
des télomères [11] exerçaient une part
active dans la réponse de dommage à
l’ADN. La démonstration du rôle cru-
cial de cette voie, lors de la sénescence
causée par les oncogènes, montre que
la réponse consécutive aux dommages
constitue un élément commun à plusieurs
types de sénescence. Il est donc main-
tenant possible d’unifier les différents
modèles de sénescence en considérant
leur dépendance à la réponse qui suit les
dommages à l’ADN.
D’un point de vue thérapeutique, la
reconnaissance de cellules arborant des
dommages au niveau de leur ADN lors
de stades précoces de la transformation
ouvre de nouvelles avenues de recherche.
Le ciblage de telles cellules permettrait la
prévention potentielle du cancer. ‡
The DNA damage response
contributes to tumor suppression
by sensing oncogenic activity
RÉFÉRENCES
1. Vogelstein B, Kinzler KW. Cancer genes and the
pathways they control. Nat Med 2004 ; 10 : 789-99.
2. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human
diploid cell strains. Exp Cell Res 1965 ; 37 : 614-36.
3. Zindy F, Williams RT, Baudino TA, et al. Arf tumor
suppressor promoter monitors latent oncogenic
signals in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2003 ;
100 : 15930-5.
4. Wei W, Hemmer RM, Sedivy JM. Role of p14(ARF)
in replicative and induced senescence of human
fibroblasts. Mol Cell Biol 2001 ; 21 : 6748-57.
5. Mallette FA, Gaumont-Leclerc MF, Ferbeyre G. The DNA
damage signaling pathway is a critical mediator of
oncogene-induced senescence. Genes Dev 2007 ;
21 : 43-8.
6. Bartkova J, Rezaei N, Liontos M, et al. Oncogene-
induced senescence is part of the tumorigenesis
barrier imposed by DNA damage checkpoints. Nature
2006 ; 444 : 633-7.
7. Di Micco R, Fumagalli M, Cicalese A, et al. Oncogene-
induced senescence is a DNA damage response
triggered by DNA hyper-replication. Nature 2006 ;
444 : 638-42.
8. Vafa O, Wade M, Kern S, et al. c-Myc can induce
DNA damage, increase reactive oxygen species, and
mitigate p53 function: a mechanism for oncogene-
induced genetic instability. Mol Cell 2002 ;
9 : 1031-44.
9. Mallette FA, Ferbeyre G. The DNA damage signaling
pathway connects oncogenic stress to cellular
senescence. Cell Cycle 2007 ; 6 : 1831-6.
10. Lee AC, Fenster BE, Ito H, et al. Ras proteins induce
senescence by altering the intracellular levels of
reactive oxygen species. J Biol Chem 1999 ;
274 : 7936-40.
11. D’Adda di Fagagna F, Reaper PM, Clay-Farrace L, et
al. A DNA damage checkpoint response in telomere-
initiated senescence. Nature 2003 ; 426 : 194-8.
Figure 1. Schéma suggérant un modèle de dommage à l’ADN par les oncogènes. Normalement (A),
les facteurs de croissance stimulent une production limitée d’espèces oxygénées réactives afin de
stimuler la signalisation et la transition de la phase G1 vers la phase S, où les cellules synthétisent
leur ADN. B. les oncogènes déclenchent une production élevée de ROS et une entrée dérégulée en
phase S. Par conséquent, les ROS endommagent l’ADN engagé dans la machinerie de réplication.
Prolifération normale Prolifération aberrante
Facteurs de croissance Oncogènes
ROS ROS
SignalisationT
em
ps
Signalisation Dommage
p53 et sénescence
Expression des gènes Expression des gènes
SG1
SG1
À retourner à EDK, 2, rue Troyon - 92316 Sèvres Cedex
Tél. : 01 55 64 13 93 - Fax : 01 55 64 13 94 - E-mail : edk@edk.fr
NOM : .......................................................................................................................... Prénom : ...................................................................................................................
Adresse : ..................................................................................................................... ................................................................................................................................................
Code postal : ........................................................................................................Ville : ............................................................................................................................
Pays : ..............................................................................................................................................................................................................................................................................
Fonction : ..................................................................................................................................................................................................................................................................
Je souhaite recevoir l’ouvrage Acides gras, acides aminés et peptides : 12 € + 3 € de port = 15 € TTC
en .................. exemplaire, soit un total de ............................................. €
! Par chèque, à l’ordre de E D K
! Par carte bancaire : ! Visa ! Eurocard/Mastercard
Carte n° " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " Signature :
Date d’expiration : " " " " " "
N° de contrôle au dos de la carte : " " "
Bon de commande
ISBN : 2-84254-108-1 80 pages
Nouvelles.indd 30Nouvelles.indd 30 08/01/2008 09:30:1608/01/2008 09:30:16
本文档为【sénescence oncogène】,请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑,
图片更改请在作品中右键图片并更换,文字修改请直接点击文字进行修改,也可以新增和删除文档中的内容。
该文档来自用户分享,如有侵权行为请发邮件ishare@vip.sina.com联系网站客服,我们会及时删除。
[版权声明] 本站所有资料为用户分享产生,若发现您的权利被侵害,请联系客服邮件isharekefu@iask.cn,我们尽快处理。
本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用。
网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。