药品GMP认证检查报告

药品GMP认证检查报告 企业名称 认证范围 冻干粉针剂 建议证书有效期 --------- 检查时间 申请书 入党申请书下载入党申请书 下载入党申请书范文下载下载入党申请书民事再审申请书免费下载 编号 检查依据 《药品生产质量管理规范》(2010年修订) 陪同部门 食品药品监督管理局 陪同人员 职务 综合评定： 一、检查情况的专述 受国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的委派，由 等4人组成的检查组，于 年 月 日至 日，依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订），对 有限公司冻干粉针剂进行了药品GMP认证现场检查， 食品药品监督管理局 担任本次现场检查的观察员。总体情况如下： 公司成立于 年 月，现有员工总数 人，其中硕士 人、本科 人、大专 人；高级职称 人，中级职称 人，初级职称 人，高、中、初级技术人员比例分别为 %、 %和 %。 该公司注册地址和生产地址均位于，生产范围为：冻干粉针剂、小容量注射剂（西林瓶装），现有1个冻干粉针生产车间，有 个品种计 个规格的冻干粉针剂产品，其中常年生产品种有 个品种 个规格。厂区总占地面积 m2，总建筑面积 m2，其中仓库建筑面积为 m2，质量检验场所面积 m2。 本次认证为该公司冻干粉针车间的重新认证，该车间于2008年 月通过GMP认证时存在缺陷项目 条，经核实已全部落实整改。 检查组按照检查 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 对注射用（规格：0.25g）（产品批号：1103023、1103026、1103024；1103033、1103034、1103035、1103036；1103052、1103056；1105061、1105062、1105067、1105068；），注射用（规格：40mg）（产品批号：1106236；1107045；1110215,1110213,1110216），注射用（规格：0.6g）（产品批号：1108251、 1108252、1108253、1108254、1108255、1108256、1108257；1108258、1108259、1108260、1108261、1108262、1108263、1108264；1109251、1109252、1109253、1109254、1109255、1109256）的批生产记录、批检验记录及相关文件从原辅料进厂到成品入库的全过程进行了检查，核对并确认处方工艺情况，检查了企业供应商审计、验证、生产及质量检验等情况。现场检查时企业安排动态生产批号为11和11的注射用（规格：0.25g），包含西林瓶瓶清洗灭菌、药液的配制、灌装等工序，检查具体情况如下： 1、生产工艺核查情况： 该公司所有冻干粉针剂品种已于2008年月日由食品药品监督管理局进行了处方和工艺核查。本次认证现场检查动态生产注射用（产品批号：1111153和1111154，规格：0.25g），经现场检查确认目前上述生产工艺及参数与批准的工艺相一致。（见附件一） 2、变更情况说明： 该公司变更情况如下： （1）A/B级洁净区轧盖间轧盖机和传输途径增加FFU保护，该变更已经过相应的验证，变更事项已于年月日食品药品监督管理局备案。 （2）脉动真空灭菌器（台）（型号：XG1.DTB-1.2B）和全自动湿法超声波胶塞清洗机（台）（型号：KJCS-20、KJCS-2A）单温度探头改成同芯双点温度探头，一支用于温度控制，一支用于温度记录，该变更已经过相应的验证，变更事项已于2年月日向食品药品监督管理局备案。 3、委托生产情况 该公司目前在委托加工批件有效期内正在接受委托加工的品种包括：药业有限公司的注射用（规格：0.3g,0.6g，0.9g，1.2g）和注射用（规格：0.1g，0.2g），药业有限公司的注射用克林霉素磷酸酯（规格：0.15g），制药有限公司的注射用（规格：50mg，100mg，150mg），制药厂的注射用（规格：0.1g，0.2g,0.3g）和注射用（规格：1万单位，10万单位，25万单位），制药有限公司的注射用（规格：0.3g，0.45g，0.6g，0.9g）、注射用（规格：0.2g）、注射用（规格：0.25g）和注射用（规格：0.1g）,制药有限公司的注射用（规格：60mg），药业有限公司的注射用盐酸（规格：15mg，30mg），制药有限公司的注射用（规格：50mg，100mg，200mg）,制药有限公司的注射用（规格：5mg）。 药品委托加工前，委托方均已对该公司的生产技术条件、技术水平、质量管理情况进行了现场质量考核，提供了委托加工药品的生产和质量控制等必要的技术资料，委托方派员对该公司的生产和质量检验的全过程进行了监督。 委托方与该企业之间均已签订了委托加工 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 ，合同中均已规定委托与受托双方各自的产品生产和质量控制职责，质量受权人批准放行每批药品的程序，何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制，取样和检验，批档案保存，验证、留样和持续稳定性考察、年度质量回顾、偏差处理、OOS调查、变更控制和投诉等。 物料采购：该公司生产所用玻瓶和胶塞根据受托方根据委托方提供的合格供应商目录进行采购。其他物料均由委托方负责采购。 原辅料的取样、检验和放行：制药有限公司生产所用原辅料由委托方负责取样、检验，委托和受托双方负责放行。注射用盐 生产所用原辅料由受托方负责取样、检验和放行。 内包装材料取样、检验和放行：药业有限公司生产所用内包装材料由委托方取样受托方负责检验，委托和受托双方负责放行。其他企业生产所用内包装材料由受托方负责取样、检验和放行。 外包装材料取样、检验和放行：药业有限公司所用外包装材料由委托方负责取样、检验，委托和受托双方负责放行。其他企业所用内包装材料由受托方进行取样、检验和放行。 成品的取样、检验和放行： 成品由受托方负责取样、委托方负责检验。 制药有限公司成品由受托方负责取样和检验。成品由受托方放行至委托方，由委托方作最终放行。 留样与持续稳定性考察：委托与受托双方均进行留样。所有品种的持续稳定性考察由受托方进行。 4、委托检验情况说明： 该公司红外光吸收（检验品种：，阿奇霉素，甲磺酸左氧氟沙星，甘露醇，枸橼酸，克林霉素，精氨酸）、结晶性（检验品种：阿奇霉素、克林霉素）、气相色谱（检验品种：泮托拉唑钠、环磷腺苷）、高效液相色谱示差折光检测器（检验品种：甘露醇）委托药品检验所和制药有限公司进行检测，动物试验降压物质（检验品种：注射用阿奇霉素），热原（检验品种：卡络磺钠、棓丙酯、注射用），异常毒性（检验品种：注射用），过敏试验（检验品种：注射）委托食品药品检验所进行检验，上述委托检验工作均已签订协议并向食品药品监督管理局进行备案。 二、现场检查情况汇总评估： 检查人员在四天的时间里，检查了该企业冻干粉针剂生产车间、质量控制实验室、原辅料库、包装材料库、成品库、与生产相关的空调净化、工艺用水、纯蒸汽、压缩空气系统等公用工程系统以及相关文件与记录。本次现场检查的动态生产品种为注射用（产品批号：和，规格：0.25g），其检查情况汇总如下： （一）机构与人员 该公司按照药品GMP要求建立了公司组织机构，设有研发部、质保部、质检部、生技部、物料管理部（仓库）、对外协作部、工程部、财务部、销售部、办公室等部门，明确了各级部门及人员的职责，并配备了与生产规模相适应的管理人员和技术人员。生产部门和质量部门负责人不存在兼任的情况，公司生产、质量部门负责人等关键人员具有相应的学历和工作经验。质量部门由企业质量负责人（质量受权人）直接领导，对法定代表人负责。 该公司总经理，毕业于专业，有10年的药品生产经营管理经验。 公司质量负责人（质量受权人），专业本科毕业，高级工程师职称，执业药师，年开始在制药企业从事药品生产和质量管理工作，具有25年的药品生产质量管理工作经验。 公司生产负责人，药学专业本科毕业，助理工程师职称，20年开始在制药企业从事药品生产质量管理工作，具有8年的药品生产质量管理工作经验。 其他部门经理以上人员均基本具备药品生产和质量管理的经验。 质保部负责公司员工的培训工作，按每年制订的员工培训计划实施培训、考核。从事药品质量检验的人员均经过GMP培训和专业技术培训。对QA人员、生产操作人员、维修人员进行药品管理法、GMP知识、安全生产知识、微生物学知识的培训以及标准管理程序（SMP）、标准操作程序（SOP）的培训。进入洁净区的人员均进行了微生物学知识、卫生 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 等内容的培训。质保部对培训效果进行了初步的评价，并建立了培训档案。（附件二） 存在问题： 1、部分岗位人员培训不到位，存在培训内容、培训时间、与培训计划不一致。个别人员培训记录不全，培训规程未明确规定评估培训周期和时间。（27条） （二）厂房与设施 该企业申请认证的冻干粉针剂生产车间位于，厂区周围无污染源，2006年10月完成项目建设工作，2008年月日取得国家食品药品监督管理局颁发的药品GMP证书（证书编号：）。该生产车间面积m2，其中洁净区面积1775平方米，根据生产工艺要求划分为D级、C级、B级和B级背景下的A级， D级洁净区面积765平方米，C级洁净区面积320平方米，A/B级洁净区面积690平方米， B级洁净区内60%的区域装有FFU层流保护。 生产车间厂房大楼采用砖墙混泥土结构。生产区内部的墙面、天棚使用聚苯乙烯夹心彩钢复合板和双层玻璃窗等结构，便于安装与维护，表面光滑、平整、无脱落物，耐受清洗和消毒。A/B级洁净区地面采用复合PVC地胶板， C级和D级洁净区地面采用环氧树脂地坪，用不同颜色区别不同洁净区域，其表面光洁具有耐磨损不起尘的性能；墙面与墙面、墙面与天棚、墙面与地面结合处采用阴圆角或阳圆角，接缝处采用玻璃密封胶处理，易于清洁，不积尘；配电设备、电气管线均暗装，电源插座采用嵌入式，照明采用吸顶式净化灯并在所有关键操作间及工艺走道配备一定数量的应急净化灯。洁净区设置消防装置，设有安全门和应急指示灯和完善的逃生系统。洁净区内装有洗手池和免接触手消毒器，B级区域未设置地漏，C级洁净区和D级洁净区的地漏和不锈钢水池下水管均用液封装置，并制定了相应的管理程序。洁净区关键操作间有温湿度计，并在工艺要求有压力梯度位置设置微压差计。 粉针车间空调净化系统配备K1、K2、K3、K4四套组合式空调净化机组。K1、K2空调净化系统控制B级区，该洁净区为无菌控制核心区域，关键操作区域A级区均采用FFU加围帘保护实现，区域消毒熏蒸后使用两台排风机，采用全新风系统进行环境空气置换。K3空调净化系统控制C级区，K4空调净化系统控制D级区，以满足洁净区的环境控制要求。四套空调净化系统均采用初效、二级中效、高效过滤器进行空气净化，A/B级洁净区高效过滤器过滤效率H14，中效过滤器过滤效率F8，初效过滤器过滤效率G4，C 、D级洁净区高效过滤器过滤效率H13，中效过滤器过滤效率F7，初效过滤器过滤效率G3。A/B级FFU均采用DOP法检漏。该车间在人流和物流通道、相邻不同洁净级别房间之间安装有微压差计，其中B级区21个，C级区13个，D级区4个，以监控不同洁净级别之间的压差。。 该公司按监测计划已对洁净区环境进行日常动态监测，其中悬浮粒子在A级灌装区（3个采样点）每天进行二次监测，沉降菌在A级灌装区（4个点）每4小时进行一次监测，浮游菌在A级灌装区（2个点）每天进行一次监测，灌装区人员表面微生物每天进行一次监测，灌装机设备表面微生物每天生产结束后进行一次监测。此外，该公司按医药工业洁净厂房设计规范附录B医药洁净室（区）的维护管理要求对洁净区进行定期的环境监测，监测项目包括：温湿度、压差、换气次数、风速、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌。 该公司现有仓储区面积 m2，分为三个仓库，每个仓库划分不同的库区。一号仓库面积m2，分为成品阴凉库、原辅料阴凉库和原辅料常温库。二号仓库面积m2，分为 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 和包装标签专库、外包装材料和内包装材料库。三号仓库面积m2，分为危险品库和化学试剂库。仓储区能够有序存放待验、合格、不合格、退货等物料，并具有通风、照明、温湿度控制设施。企业现有的储存面积和储存条件能基本满足现有的生产规模要求。此外，还有独立的物料取样间，对物料进行取样。 该公司质量检验场所面积00m2，根据检测需要设置仪器分析室、理化分析室室、留样观察室、包材检验室、微生物检验室等，其中微生物检验室配备了独立的空调净化系统，内设无菌检查室、微生物限度检查室、阳性菌接种室、内毒素检查室、细菌内毒素检查室、抗生素效价测定室和不溶性微粒检查室等，以保证产品检验环境符合要求。 存在问题： 1、进入C级洁净区男更衣的穿洁净衣室与脱外衣室、、气闸室与穿洁净衣室之间的压差计读数小于5帕，使更衣程序涉及的各功能间不能形成有效压差梯度。《粉针车间压差管理制度》SMP-PT113A规定的压差梯度大于0PA，不能有效的控制压差梯度。（48条） 2、培养基模拟灌装验证的培养室系面积为40平方米的普通房间，不密闭，未进行热分布情况的验证，使用过程中不能做到对温度进行持续监控（第48条） 3、洁净区湿度控制不符合规定，如C级物料暂存间的湿度为73%（42条） 4、由于前期实验参数收集、积累不够，没有系统性的开展多品种的生产厂房（灌装区、冻干区、轧盖区）的可行性进行评估报告。（46条） 5、C级区走道部分地面有裂缝，从C级区进入B级区的物料穿墙管按松动，有颗粒物脱落（49条） 6、C级区称量室（C08）设计不合理，一是压差3MPA不到；二是原料称量间无捕尘设施，无直排风口（只有回风口）。三是称活性炭捕尘设施效果不佳，有回风口进入空调回风系统，无直排风口（52、53条） 7、仓库取样室无人流气闸互锁，称活性炭无捕尘装置和直排风口。（62条操） 8、质检中心的微生物、无菌、阳性菌设施存在不够合理，存在共用一个人流、物流通道。（63条） 9、企业对防污染、交叉污染的措施未明确规定何时开展评估其有效性和适用性。（46条） 10、C级区三个灭菌柜无机壳，易积尘，不便清洁。（28条） 11、 灌装区、冻干区微粒与微生物控制措施难度大，易存在污染和交叉污染，一是灌装后装盘操作与B+A级区走道相通，二是半加塞药品存放车放在B+A公用走道内，暴露时间较长，三是轧盖间五台轧盖机在B级区内并与灌装冻干区域相通，只有一个正压保护，轧盖人员与B级区人员公用一个人流，物流通道；四是B级区与A/B级区面积过大，近700m2,人员在35人以内，难以有效控制微粒与微生物干扰。（51条） （三）设备 该公司冻干粉针车间主要设备的设计、选型、安装和维护符合预定用途，设备中直接接触药品的部分均采用AISI316L不锈钢材质，表面光洁平整，可以进行消毒或灭菌。主要设备均配备平板PC+PLC控制系统。 药液配制过滤系统由吉林华通制药设备有限公司和上海意迪尔管道工程有限公司根据有限公司的工艺要求进行专门设计和制造，分为二套互相独立的药液配制过滤系统（300L药液配制过滤系统和1000L药液配制过滤系统），系统配备了梅特勒-托利多公司的称重模块，确保了计量的准确性，该系统可实现手动在线清洗和在线灭菌功能，灭菌方法采用纯蒸汽121℃灭菌。 生产中药液除菌过滤器均选用颇尔公司和密理普公司的产品，材质符合要求。除菌过滤器灭菌前、使用前和使用后均进行完整性试验。过滤器在使用后拆卸进行完整性测试并离线进行清洗灭菌，灭菌后完整性试验符合要求后，在A级层流保护下拆卸替代直管后进行安装。 洗烘罐联动生产线（KYCX300型超声波洗瓶机、RXSM600型灭菌隧道烘箱、KYFH300型直线灌装机）共四条，由南京中牧制药设备有限公司制造，生产速度为300瓶/分钟。洗瓶机为立式、圆盘式结构，玻璃管制注射剂瓶通过水浸润超声波清洗后通过机械手和喷淋装置采用三水三气冲洗的方式进行清洗，隧道烘箱为热风式层流隧道烘箱，经验证空载热分布、满载热分布和热穿透干热灭菌杀菌值＞1363，内毒素灭活效力LgRD＞3。灌装机共有10个灌装泵，产品灌装在B级背景下的A级区域内生产，灌装过程灌装准确度通过分析天平称量进行控制。每台灌装机对应于独立的灌装操作间。 灌装机在每次使用后将灌药针、硅胶管、陶瓷泵、分液器及缓冲罐、胶塞振荡器料斗、压塞盘拆卸传递至C级器具洗涤室清洗后经湿热灭菌柜121℃灭菌20min后，在灭菌柜前A级层流保护下密封，转运至灌装室A级层流下进行组装。 全自动胶塞清洗灭菌机由温州亚光设备有限公司制造，共计2台，型号为KJCS-2A型和KJCS-20型，清洗能力分别为2万只和20万只（冠部直径20mm），具有同芯双点温度探头，一支用于温度控制，一支用于温度记录。 脉动真空灭菌柜由山东新华医疗器械股份有限公司制造，共计4台，型号为XG1.DTB-1.2B型，主要用于铝塑组合盖、器具和无菌工作衣的灭菌，具有同芯双点温度探头，一支用于温度控制，一支用于温度记录。 冻干机由上海东富龙科技股份有限公司制造，共计8台，（LYO-20，LYO-40，LYO-45）分为1、2、3、4、5、6、7、8号，其中1号、2号、8号（冻干机型号：LYO-45）冻干面积45㎡，,3号、4号、5号（冻干机型号：LYO-20）冻干面积20㎡，6号、7号（冻干机型号：LYO-40）冻干面积40㎡，合计冻干面积275㎡。所有冻干机均配置了在线清洗（CIP）系统，能有效清除残留物料。 轧盖机由南京中牧制药设备有限公司制造，共计5台，轧盖操作在B级背景下的A级送风条件下进行，轧盖区域带有抽风装置，经验证能达到有效去除环境中颗粒的目的。 纯化水机组由湖州四通环境设备有限公司制造，生产能力10吨/小时，系统制水流程为：生活饮用水原水→程控超滤→中间储罐→二级反渗透（RO）→纯化水储罐组成，关键部件如RO膜从美国唐氏公司进口，能在线监测脱盐率和电导率。纯化水分配系统循环管道由上海意迪尔管道工程公司设计和制造，全部采用自动氩弧焊接，阀门均采用进口宝德隔膜阀和盖米隔膜阀，输送泵为ALFA LAVAL卫生泵，采用ALFA LAVAL板式换热器定期对系统进行80℃2小时消毒。 注射用水多效蒸馏水机组由吉林华通制水设备工程有限公司制造，产量为每小时3吨，多效蒸馏水机，高温冷凝器、低温冷凝器、所有预热器和一效蒸发器均采用双管板结构防止交叉污染。注射用水分配系统循环管道由上海意迪尔管道工程公司设计和制造，全部采用自动氩弧焊接，阀门均采用进口宝德隔膜阀和盖米隔膜阀，输送泵为ALFA LAVAL卫生泵，储罐和分配系统进行80℃以上温度控制，系统采用121℃过热水进行定期灭菌。 纯蒸汽发生器由吉林华通制水设备工程有限公司制造，预热器和蒸发器均采用双管板结构防止交叉污染，产量为500kg/H。料水阀与工业蒸汽阀均采用PID调节阀可以根据料水及蒸汽压力自动调节流量维持设备工况稳定。管道分配系统由上海意迪尔管道工程公司设计和制造，全部采用自动氩弧焊接，每一用汽点均设置低点常开疏水阀避免系统内部冷凝水残留造成微生物的滋生。 该公司工艺用水系统的设计、建造符合药品GMP的要求，并按工艺用水监护规程文件要求对工艺用水进行监测。 该公司根据所生产的产品情况，配备了与药品生产相适应的检验仪器和设备，如： Agilent 1100，Agilent 1200型高效液相色谱仪，岛津-紫外可见分光光度计、梅特勒十万分之一电子天平、塞多利斯十万分之一电子天平、万分之一电子天平、梅特勒水分滴定仪、梅特勒酸计度、总有机碳测定仪、Optimelt熔点仪、SANYO超低温冰箱、自动旋光仪、集菌仪、多功能微生物自动分析测定仪等较为先进的仪器设备，能够满足产品质量控制的要求。 该公司用于生产和检验的计量仪器均已委托杭州市技术监督检测研究院进行了检定。 该公司已经制定了相关的管理程序，如设备的验收、使用和维护、预防维修的操作规程等，并保存相应的操作记录。 存在问题： 1、配制、灌装系统清洗操作规程中没有详细描述过滤器进行离线清洗拆卸并安装替代管路用于系统清洗的操作要求，没有描述清洗消毒后对管路系统进行压缩吹干的操作要求（84、85条） 2、未配备满足对A级和B级洁净区进行悬浮粒子动态监测的相关仪器设备（71条） 3、部分生产设备的使用记录日志的内容不全，记录中无所生产药品品名、规格等主要信息。（86条） 4、对压缩空气未设定无菌检查项目。（附录42条） （四）验证与确认 该公司对车间相关的厂房设施、设备、品种生产工艺进行了验证。公司已制定了验证管理程序，成立了验证小组，制定了验证主计划、验证方案，根据验证结果撰写了验证报告。验证内容包括：净化空调系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、氮气系统、压缩空气系统等公用工程系统验证；关键工艺设备验证，如洗烘灌联动线、胶塞清洗灭菌机、湿热灭菌柜、干热灭菌柜、冻干机、轧盖机等的验证；产品工艺验证和无菌培养基模拟灌装验证；清洁验证，如药液在线配制过滤系统清洁验证，冻干机清洁验证、器具清洗验证等；检验方法学验证和确认。 各项验证均规定了再验证周期，要求做好日常验证状态维护，定期审核各系统和设备的偏差和变更，根据审核结果和必要的再验证周期制定验证计划进行再验证。主要验证的详细情况如下： 空调净化系统验证：对该系统进行了安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ），性能确认中，按照洁净室及相关受控环境（ISO14644-1）和新版GMP的要求，对A、B、C、D洁净区进行了静态测试和动态测试，各项指标均符合规定，其中A、B级的尘埃粒子测试采用了大流量尘埃粒子计数器（采样量：50L/min和100L/min），每个测点的采样量均达到了1m³，浮游菌采样量达到1000L,证明系统的设计和建造符合GMP（2010年修订）的要求。 工艺用水系统验证：包括纯化水系统和注射用水系统验证。系统运行初期已进行了安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。性能确认分两个阶段进行确认，其中第一阶段对储罐、总送水口、总回水口和各使用点每天取样，连续监测3周；第二阶段按日常工艺用水监护规程取样监测，按年度对系统的阶段监测结果数据进行了统计和趋势分析，系统制备的工艺用水能符合《中国药典》的规定。 脉动真空压力蒸汽灭菌柜、干热灭菌柜验证中，进行了设备空载热分布测试、满载热分布和热穿透测试，并分别选用嗜热脂肪芽孢菌或枯草黑色变种芽孢菌片进行了生物指示剂灭菌工艺的挑战性试验，表明灭菌设备的性能满足生产工艺的要求。 洗烘灌联动线验证中，分别对洗瓶机、隧道烘箱、灌装机进行验证。其中隧道烘箱验证中，进行了空载热分布测试、满载热分布和热穿透测试、细菌内毒素指示剂灭活的挑战试验，表明其除热原能力满足生产工艺要求。灌装机验证中对在运行状态下设备的性能进行了确认，证明设备在运行速度下装量控制稳定，设备运行和性能符合生产工艺要求。 胶塞清洗机的验证中，主要进行温度试验和湿热脂肪芽孢杆菌生物指示剂挑战试验。 冻干机的验证中，进行了捕水量、极限温度、极限真空度、真空泄漏率、板层温度均匀性等测试，以确保设备工艺性能符合生产工艺要求。 轧盖机的验证中主要进行一次加盖成功率、轧盖密封性试验，以确保轧盖密封性符合产品质量和工艺要求。 产品工艺验证中除进行常规的工艺步骤验证外，根据每个产品的质量属性主要进行配制药液的储存时间、灌装液的储存时间的验证，为生产工艺参数的确认提供依据。 无菌工艺验证采用无菌培养基模拟灌装试验，试验中模拟了最差条件，覆盖了二条药液配制过滤系统、四条洗烘罐联动生产线和8台冻干机，试验批量每台冻干机5000瓶以上，总量达到4万瓶以上，进行了正常情况干扰设计（如倒瓶扶正、装量调节、补加胶塞、QA人员环境监测等）和非正常干扰（设备维修等），试验结果未出现阳性污染，培养基适用性试验采用中国药典规定的菌株和日常生产中经常发现的二种菌株进行试验，结果均能阳性生长，试验有效。表明该冻干粉针剂生产线具有良好的无菌保证能力。 对药液手动在线配制过滤系统、冻干机和器具进行了清洁验证。 对产品检验方法进行了无菌检验方法学的验证和细菌内毒素检验方法学验证，按品种进行了检验方法确认，表明现行检验方法适合于产品的检验。 存在问题： 1、验证方案及报告中对相关操作及记录的内容设定不完善，如： （1）验证报告中没有对参与验证人员进行验证工作要求的培训情况记录； （2）热风循环隧道烘箱验证没有对温度探头安装方式的描述，热穿透试验未进行，温度探头的校验无方案及操作过程记录，设备打印的原始记录无相关操作人员签字确认； （3）轧盖密封性验证报告中无西林瓶、胶塞、铝盖的规格、批号、生产单位等物料信息，没有所使用的培养基品种的信息。（140条） （五）物料 该公司对所有物料都制定了质量标准。建立了物料从采购、入库验收、送检、取样、待验、放行、出库、退货等管理制度和相应的标准操作程序。 制定了物料供应商评估和质量审计程序，对生产所使用的原辅料、直接接触药品的包装材料供应商进行质量审计，合格后批准为合格的物料供应商，并建立档案，分发合格供应商目录，确保所使用物料是从经审计的的企业购进。当物料供应商发生改变时，必须重新审计。 该公司对所购进的物料由仓库按文件规定进行检查验收，经质量保证部授权的取样员按批抽样交QC检验合格后，最终经质量受权人放行审核批准方可入库使用。 物料和产品在仓库按规定贮存条件分批存放，有明显的标志，帐、卡、物相符。每一托盘只允许存放同一批物料，同一批物料存放于多个托盘时，托盘紧密排列，用红色（不合格）、黄色（待验）或绿色（合格）带将其围住同一批号物料。经过取样的原辅料、包装材料的外包装贴样证，取样检验合格的物料有合格证。 原辅料入库后编制桶号，生产记录中可以追溯至每一包装物料用于生产的情况；包装材料在生产记录中可以追溯至每一批物料用于生产的情况。 接到不合格报告的不合格品立即核对悬挂醒目标识并转移至不合格品库存放，根据质量保证部批准的程序进行处理。对任何存疑物料均不允许投产与发运。 制定了原辅料、内包装材料的复验制度，按时复验。原辅料的发放严格按批生产指令进行发放，发放使用能做到“先进先出”、“近效期先出”，并建立起产品出入库的记录台帐。 存在问题： 1、物料验收管理程序（SMP-SP105A）中规定拒收物料实施暂存并挂寄存标识，对拒收物料无明确定性，并未严格管理。（103条） 2、仓库和C级区暂存间个别物料的货位标识不全，委托方自购部分原料无合格标识。如右旋糖酐（100711）无抽样合格签、无有效期和复验期，只在塑料袋外包上写品名、数量等（112条） 3、物料配制没按规定要求进行独立复核。如批记录上的称量人：邵威，复核人：陈敬智，但在称量记录卡两人刚好相反。（116条） （六）生产管理 该公司生产的产品均按工艺规程以及相应的标准操作程序进行生产。 投料按生产工艺处方进行。 批生产记录规定了生产前的检查确认工作和生产后的清场工作，其内容已附入批生产记录中。 产品都有完整的批生产记录。 批号管理符合冻干粉针剂批的划分原则，以利于产品生产质量的追溯。产品按包装指令单进行包装，标签按指令单限额领取，药品零头包装只限两个批号为一合箱，合箱外标明批号，并有装箱记录。每一生产岗位（或工段）完成后由生产操作人员进行清场，并填写清场记录，纳入批生产记录中。 各产品工艺规程中规定了药液从配制到过滤结束时间、灌装开始至灌装结束的时间等。 存在问题： 1、轧盖间存在3ml与7ml不同规格品种同时生产另外，还存在同一品种多批次共一时间连续轧盖，而无清场操作使用记录，未制定严格防止混淆的有效措施（189条） 2、B级区进口与出口的气闸门锁已坏，所有人流、物流、气闸间未明确定自净时间或换气次数。（197条） （七）卫生 建立了各项卫生管理制度及厂房、设备、工器具、工作服的清洁灭菌操作规程，洁净厂房设备设施、工器具、工作服的灭菌效果均经相应的验证。使用的消毒剂定期更换，B级和B/A级区使用无菌的清洁消毒剂。不同洁净级别的工作服的颜色、式样、穿戴方法、换洗频次、更衣室均有相应的管理规程；人员和物料进出洁净区均分开。 建有员工健康档案，每年一次对员工进行体检。患有传染病、皮肤病和体表有伤口的员工不从事直接接触药品的工作，对检验人员增加辨色力检查；患传染病离岗的员工，治愈后持健康证明方可返岗。 存在问题： 1、该企业B级区有24点甲醛熏蒸后只做空气残留检测，未做设备表面残留检测。 2、未对外购消毒剂“诗洁手消毒液”的微生物污染状况开展监测，该消毒液未经无菌处理，便用于B区更衣环节的手消毒。（无菌药品附录44条） （八）文件 该公司制定了GMP文件管理程序，规定了文件的起草、修订、审核、批准、颁发、撤销、销毁、变更、存档程序及新的文件编码系统。初步建立实施了偏差、变更、风险管理、自检、纠正与预防措施、产品回顾等新的管理程序。制定了与SOP相符合的记录、台帐，对每批产品均设置有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录及药品放行审核记录。 该公司GMP文件已涵盖质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检的所有GMP管理要素，为在日常的工作中落实GMP管理提供依据，确保公司各项管理有法可依、有章可循，从而保证了产品的质量。 存在问题： 1、物料采购管理制度（编号：SMP-SP102A）文件中6.3.2.中写明采购物料无确定质量标准时，根据申购部门要求向供货单位了解技术指标，直至符合要求。物料采购一定要有质量标准，用词不准确。（155条） 2、物料供应管理制度（SMP-SP101A）收集了物料采购记录，在文件分类存放中部便于查阅。（156条） 3、合格供应商确定及批准程序（SOP-QA119A）分发部门为质检，生计，供应部，但文件的分发记录中含有质保部。（151条） 4、1107131批注射用阿奇霉素批生产记录中批生产指令单中胶塞原始信息记录内容不完整。（170条） 5、胶塞、铝盖湿热灭菌条件进行控制但标准操作SOP中有真空干燥过程，但批记录中无体现。（172条） 6、胶塞清洗灭菌工艺中要求有硅化过程，而实际生产中无此过程（170条） 7、现场检查洗瓶，烘瓶没批生产记录，各洗瓶的物料卡上的编号直接为制剂批号，未体现物料的批号。（175条） 8、批生产记录中的个别记录内容与SOP规定不一致，如冻干粉针批生产记录中只记录配制罐、贮液罐清洁灭菌的清洁时间，消毒保温时间，但在《配制罐、贮液罐清洁灭菌规程》SOP-PT605A规定清洁的压力（0.1~0.2mpa）时间（20min）温度121℃，但在批生产记录中却无此数据的相应记录。（175条） 9、现场检查生产前清场确认内容缺少复核人员签字，但有现场QA人员进行监控，并有单独质量监控记录，不归入批生产记录档案。 （九）质量管理 该公司质量管理部门设质保部和质检部，共计49人，其中QA人员25人，QC人员24人，受企业质量负责人直接领导。实施了质量受权人产品放行审核制度。企业质量负责人与质量受权人由同一人担任。质量管理部门人员与药品生产规模相适应。 制定了质量手册、质量方针和质量目标。建立了质量保证的文件体系，规定了各级人员的岗位职责。建立了产品技术转移、产品放行、自检、偏差、纠正和预防、变更、产品年度质量回顾、风险管理等管理程序。 质保部主要承担以下：负责建立质量管理体系；负责建立物料的放行及拒收系统；负责建立产品的放行及拒收系统；负责建立变更控制系统；负责建立偏差处理系统；负责建立纠正措施和预防措施系统；负责制订物料供应商评估和批准程序；负责制订产品质量回顾分析管理程序；负责建立药品不良反应报告和监测管理程序；负责定期组织并实施GMP自检；负责建立确认和验证管理程序，组织进行确认和验证；负责建立GMP文件管理程序，负责组织制订、修订和实施生产质量管理文件，负责GMP文件系统的管理（包括：审核、编码、发放、撤销和销毁等）；负责制订和修订物料、中间产品和成品的内控标准；负责制定取样管理程序，并负责对物料、中间产品、生产工艺用水和成品进行取样；负责制定及实施环境监测计划，监测洁净室（区）的悬浮粒子和微生物等，并出具监测报告；负责建立不合格品处理程序，对不合格品的处理进行审核；负责制订质量管理人员的职责；负责对质量管理人员进行培训，并对质量管理人员进行技术指导，确保质量管理人员已经过必要的GMP及岗位操作的基础培训及业务培训。 质检部职责如下：确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；确保检验方法经过验证和确认；负责制定和修订物料、中间产品、工艺用水和成品的检验操作规程；确保检验有可追溯的记录并应当复核；负责制订检验结果超标调查操作程序；负责制订留样管理程序；负责制订检验用设备和仪器管理程序、设备和仪器的标准操作程序；负责制订试剂、试液、滴定液、标准品（或对照品）、培养基、检定菌和实验动物等管理程序； 负责制订持续稳定性考察管理程序；负责对药品生产所需的物料、工艺用水、中间产品、成品和包装材料进行检验，并出具检验报告书；负责药品委托检验的申报，监督受托方承担的受托检验工作；负责制订质量检验人员的职责；负责对质量检验人员进行培训。 存在问题： 1、的供应商审计过程中，审计小组未包含生技部门人员，整个审计报告缺少生技部门的意见（256条） 2、个别物料取样均匀性不够，如（KYLH-M20110203B）取样四件，一件取4g，一件取9g。（222条） 3、企业未开展生产结束后自净的生产环境悬浮粒子的静态监测工作。 （十）产品的销售与收回 该公司销售部负责公司产品的销售，建立了各种产品的销售管理制度并严格执行。产品的销售建立完整的销售记录，内容包括：品名、剂型、规格、批号、数量、收货单位和地址、发货日期等详细信息，便于对货物的追踪，及时跟踪产品在销售过程中的质量情况。 为确保必要时公司能及时召回问题药品，该公司已制定了产品召回管理程序，该程序文件规定产品召回时成立召回行动小组，根据召回的级别制定召回计划，明确召回的方法、途径和召回产品的处理。 （十一）投诉与不良反应报告 该公司建立了药品不良反应监测和报告制度，建立了药品质量投诉和处理管理规程，未发生药品重大质量问题。 （十二）自检 该公司每年制定年度自检计划。每次自检前按规范要求制订自检方案，经审批后执行，自检结束后形成报告。对自检中发现的问题，进入CAPA系统，及时进行纠正和预防。 三、缺陷描述及分类 严重缺陷：无 主要缺陷：5条 1、C级区称量室（C08）设计不合理： （1）压差为2Pa； （2）原料称量间无捕尘设施，无直排风口（只有回风口）； （3）活性炭称量间捕尘设施效果不佳，经回风口进入空调回风系统，无直排风口。（53条） 2、批生产记录中的个别记录内容与SOP规定不一致，如冻干粉针批生产记录中只记录配制罐、贮液罐清洁灭菌的清洁时间，消毒保温时间，但在《配制罐、贮液罐清洁灭菌规程》SOP-PT605A规定清洁的压力（0.1~0.2mPa）时间（20min）温度121℃，但在批生产记录中却无此数据的相应记录。（195条） 3、轧盖间存在3ml与7ml不同规格品种同时生产，另外还存在同一品种多批次连续轧盖，清场记录中未记录具体操作时间。（188条） 4、灌装区、冻干区、轧盖区微粒与微生物控制措施难度大：（51条） （1）灌装后装盘操作与B+A级区走道相通； （2）半加塞药品存放车放在B+A走道内，暴露时间较长； （3）轧盖间（内有5台轧盖机）系B+A级区，并与灌装、冻干区域共用的B级走廊相通，只有一个负压保护，轧盖人员与B级区人员公用一个人流，物流通道； （4）B级区与A/B级区面积过大，近700m2，人员在35人以内。 5、验证方案及报告中对相关操作及记录的内容设定不完善，如：（140条） （1）验证报告中没有对参与验证人员进行验证工作要求的培训情况记录； （2）热风循环隧道烘箱验证没有对温度探头安装方式的描述，热穿透试验未进行，温度探头的校验无方案及操作过程记录，设备打印的原始记录无相关操作人员签字确认； （3）轧盖密封性验证报告中无西林瓶、胶塞、铝盖的规格、批号、生产单位等物料信息，没有所使用的培养基品种的信息。 一般缺陷： 1、部分岗位人员培训不到位，存在培训内容、培训时间与培训计划不一致。个别人员培训记录不全，培训规程未明确规定评估培训周期和时间。（27条） 2、由于前期实验参数积累不足，没有系统性地对多品种的生产厂房、生产设施（灌装区、冻干区、轧盖区）进行可行性评估。企业未明确何时对防污染、交叉污染措施的有效性和适用性进行评估。（46条） 3、仓库取样室无人流气闸互锁，称活性炭无捕尘装置和直排风口。（62条） 4、仓库和C级区暂存间个别物料的货位标识不全，委托方自购部分原料无合格标识。如右旋糖酐（100711）无抽样合格签、无有效期和复验期。（112条） 5、物料配制没按规定要求进行独立复核。如批记录上的称量人： ，复核人： ，但在称量记录卡两人刚好相反。（116条） 6、该企业B级区有24个甲醛熏蒸点，熏蒸后只做空气残留检测，未做设备表面残留检测。（45条） 7、B级区进口与出口的气闸门锁已坏，所有人流、物流、气闸间未明确定自净时间或换气次数。（197条） 8、企业未开展生产结束后自净的生产环境悬浮粒子的静态监测工作。（无菌药品附录10条） 9、未对外购消毒剂“诗洁手消毒液”的微生物污染状况开展监测，该消毒液未经无菌处理，并用于B区更衣环节的手消毒。（无菌药品附录44条） 10、药液终端过滤验证中没有规定一定量药液过滤所需时间和过滤口两侧压力，使之在实际生产中无相应的控制参数来保证药液过滤效果。（无菌药品附录75条） 11、配制、灌装系统清洗操作规程中没有详细描述过滤器进行离线清洗拆卸并安装替代管路用于系统清洗的操作要求，没有描述清洗消毒后对管路系统进行压缩吹干的操作要求。（84条） 12、培养基模拟灌装验证的培养室系面积为40平方米的普通房间，不密闭，未进行热分布情况的验证，使用过程中不能做到对温度进行持续监控。（48条） 13、对压缩空气未设定无菌检查项目。（无菌附录42条） 14、物料采购管理制度（编号：SMP-SP102A）文件中6.3.2中写明采购物料无确定质量标准时，根据申购部门要求向供货单位了解技术指标，直至符合要求。文件编制用词不准确。（155条） 15、胶塞、铝盖湿热灭菌标准操作规程中有真空干燥过程，批记录中有灭菌图谱，但岗位记录中无具体真空干燥时间体现。（172条） 16、按照企业制定的纯化水系统在线取样SOP要求，应检查酸碱度，氨，电导率等指标，但纯化水制备岗位记录中未记录氨的检测结果。（159条） 17、洗瓶、烘瓶岗位物料卡上的物料编号未采用进厂验收时赋予的原始编号。（175条） 18、压缩空气机组的两个串联过滤器仪表指示数据存在明显差异，而未进行纠偏处理。（80条） 四、结论 有限公司制定了较为完备的GMP管理体系，配备了相应的技术管理人员，生产和质量管理体系较健全，生产检验设施、设备基本符合所生产品种、生产规模的要求，验证工作较系统全面。现场检查发现问题38个，企业现场对相关问题进行了整改，现已基本整改到位了15个问题，对其它问题已提出整改措施和计划（附企业现场整改报告及照片）。目前企业要着力强化以下几个方面的质量管理与质量控制工作：一是企业在质量风险管理，风险评估和质量回顾分析方法还有待进一步提高和加强；二是部分质量管理文件、记录与新版药品GMP的规定要求还有一定差距；三是要进一步细化和提高对委托生产的原辅料的审核、管理工作；四是部分确认验证的目的、验证方法、验证参数针对性不强，关联性不够；五是药品灌装、冻干、轧盖还存在布局不够合理、B加A级面积过大、人数较多，难以有效控制微粒、微生物干扰。 结论：检查组仅限于对本次现场检查所实际涉及的内容，按照风险管理的原则进行评估，认为该企业存在主要缺陷5条，一般缺陷18条。经检查组讨论，认为该企业冻干粉针剂生产线对存在的缺陷问题整改到位后，符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）的要求。 需要说明的其他问题： 1、附件一：现行生产工艺和处方审核情况表 2、附件二：委托生产情况 3、附件三：企业委托检验情况资料 4、附件四：药品检查品种信息表 组员签字 观察员签字 中心人员签字 组长签字 年 月 日 说明: 1. 表中空间不足,可附页。 2. 此表签字复印件无效。 1