2型糖尿病口服药物治疗进展

nullnull 2型糖尿病 口服药物治疗进展 null3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素 (U/mL)血糖 (mg/dL)时 间健康人胰岛素和血糖曲线 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌合成的胰岛素储存在细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右null胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 ---该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 19882型糖尿病高血糖的构成2型糖尿病高血糖的构成Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676–686300 200 100 0血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 0600 1200 1800 2400 0600时间 (小时)餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异Time0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)Normal subjects Type 2 diabetesPolonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770理想口服降糖药物的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 理想口服降糖药物的标准能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即“按需分泌”—时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重ß 细胞的负担、延缓而不是加快ß 细胞的凋亡 即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂 经典的口服降糖药分类经典的口服降糖药分类促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物: 瑞格列奈等 磺脲类药物: 优降糖等 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍-格华止 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖等 其他：口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG胃Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.null第一大类 促胰岛素分泌剂 null适用于： 胰岛内尚有β细胞残留的2型糖尿病人 禁用于： 1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 （可加速β细胞衰竭） 2、β细胞基本凋亡殆尽的晚期2型糖尿病 和所有1型糖尿病 null一、磺脲类降糖药物null一、磺脲类降糖药物：  机理： 1、与胰岛β细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合， 通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性； null 3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： ①降低血小板粘附性、减少血小板聚集； ②降低低密度脂蛋白浓度 -----从而预防糖尿病血管并发症 null 种类 安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 500~3000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100~500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.5~20mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.5~30mg/d 格列齐特（达美康）80mg/# 80~240mg/d 格列喹酮（糖适平）30mg/# 30~180mg/d 格列波脲（克糖利）25mg/# 12.5~100mg/d null 评 价 甲苯磺丁脲（D860）：中等强度，安全、副作用少， 单纯降糖、对并发症无作用 格列本脲（优降糖）： 强效、易发低血糖， 可降低血小板粘滞度 格列吡嗪（美吡达）：作用弱、安全，单独使用效果不理想 null 格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 —老年人首选 格列喹酮（糖适平）：95%从肝脏排泄，5%以下从肾脏排泄， —合并糖尿病肾病患者适用； 副 作 用副 作 用低血糖 不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应； 格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加Ins水平，加速β细胞凋亡null 第三代磺脲类降糖药： 格列美脲 glimepiride，又称：亚莫里Amaryl 作用机理： 1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛β细胞产生胰岛素； 2、通过： ①增加葡萄糖摄取、②增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达--- 来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗 3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻 null二、苯甲酸衍生物类 null（一） 瑞格列奈 Repaglinide  作用机理： 与胰岛β细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 作用特点： 1、不进入胰岛β细胞内，不直接抑制β细胞内的蛋白质合成，--所以不会引起胰岛β细胞衰竭； 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛β细胞膜上磺脲类受体的数目影响； 作用机理：作用机理：InsulinGlucose13NovoNorm-诺和龙®Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al, 1996MetabolismATPMembrane potentialCa2+Protein synthesisInsulin granulesnull 3、快速吸收： 服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌； 4、快速代谢： 半衰期为1小时，2小时完全排泄 所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点瑞格列奈的降糖能力瑞格列奈的降糖能力降低餐后血糖5.7mmol/L 降低空腹血糖4.1mmol/L 降低 HbA1c 1.8%Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998null 瑞格列奈的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式， 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速细胞功能衰竭International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000null瑞格列奈的特点和益处瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌 瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌 血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（ ）经4周治疗后（ ）Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 20020.750.600.300.450.15004208121624时间 (小时)血 浆 胰 岛 素 nmol/L瑞格列奈使用剂量：0.75mg/天血 糖 mmol/L时间 (小时)1701115913704812162024瑞格列奈：药物浓度变化与胰岛素分泌瑞格列奈：药物浓度变化与胰岛素分泌瑞格列奈药物浓度变化(mg/L)用药后胰岛素(nmol/L) 变化变化时间时间（小时）第 4周变化时间时间（小时）0周 第 4周4321006121824Data on file瑞格列奈：提供灵活的生活方式瑞格列奈：提供灵活的生活方式International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 200077.2%的患者认为使用瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。 40.2%的患者认为使用瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。40 35 30 25 20 15 10 5 0%*OHA 联合治疗组未接受 过治疗组OHA 转换组磺脲类 转换组总体试验前试验后认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数瑞格列奈：具有独特的药代动力学瑞格列奈：具有独特的药代动力学Diabetes Care 23: 518-523,2000瑞格列奈：引起低血糖的危险性最低瑞格列奈：引起低血糖的危险性最低Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies*瑞格列奈比磺脲类: p<0.0300.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类 联合用药 *低血糖发生率 %瑞格列奈： 改善胰岛素第一时相分泌瑞格列奈： 改善胰岛素第一时相分泌结论：瑞格列奈可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素分泌的总量和幅度,P412,ADA, 2002null（二）纳格列奈（Nateglinide） 快速、短暂地作用于胰岛β细胞、关闭KATP通道，增加 Ins第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早 期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， -----号称“新型餐时血糖调节剂”瑞格列奈 那格列奈 ---对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 格列本脲瑞格列奈 那格列奈 ---对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 格列本脲试验目的 评价瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 试验方法 在5.5mM葡萄糖水平下将瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于体外培养的胰岛中,进行细胞凋亡的评估Kathrin M, et al. 1537-P, 63rd ADAnull4小时后, 0.1mM和10 mM的格列本脲使细胞凋亡增加 2.38和2.47倍 瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量 低浓度那格列奈不诱发细胞凋亡, 但在高浓度(1mM)那格列奈使细胞凋亡增加 1.49倍null第二类 胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗的概念胰岛素抵抗的概念定义：正常剂量胰岛素产生低于正常 生物学效应的一种状态 形式：胰岛素敏感性降低 胰岛素反应性降低 胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素对糖代谢的作用胰岛素对糖代谢的作用CO2+H2O丙酮酸G-6-P葡萄糖糖原合成酶PDHPFK葡萄糖转运 因子4糖原葡萄糖胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素抵抗对糖代谢的影响胰岛素抵抗对糖代谢的影响CO2+H2O丙酮酸G-6-P葡萄糖糖原合成酶PDHPFK葡萄糖转运 因子4糖原葡萄糖胰岛素葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗综合征 中心性肥胖 运动减少 前胰岛素↑ 微量白蛋白尿 纤维蛋白原↑ 小儿密LDL PAI-1↑ TG↑ BP↑ IGT、DM HDL↓高胰岛素血症  胰岛素抵抗null胰岛素抵抗的流行病学 正常人群中的发生率为20%， 无代谢紊乱的超重人群中可达40%。 2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83.9%， 糖耐量低减者占65.9%， 有高血压占58.0%， 高胆固醇血症者占53.5%， 在高尿酸血症中占88.1%。 null胰岛素 敏感性 胰岛素分泌大血管并发症 发生率 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%2型糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢受损 正常糖代谢 胰岛素抵抗与细胞功能 Leslie RDG等，《糖尿病发病的分子机制》；1997；第22章；P131~156null 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于2型糖尿 病的全过程。 不同病人，抵抗和缺陷的程度可有差别。 同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼长。 对胰岛素抵抗者只有在β细胞功能缺陷不能代偿 时才发生糖尿病。null 胰岛素增敏剂： 就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！ null适用于： 1、以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病 2、配合磺脲类降糖药治疗ß细胞基本凋亡的1型糖尿病 ----改善其中的胰岛素抵抗问题 3、配合胰岛素治疗1型糖尿病 ----减少胰岛素用量 禁用于： 1、消瘦的病人； 2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人 null 一、双胍类： 种类： 苯乙双胍 phenformin（降糖灵） 二甲双胍 metformin 国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康； 进口：格华止、格华止缓释片null机理： 1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖； 2、抑制糖原异生； 3、延缓葡萄糖的吸收； 4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性； 5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症； 6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血 液动力学、减轻心血管系统负荷； null7、抑制Ⅰ型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血 小板的粘附和聚集； 8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化； 9、有独立于降糖之外的降血脂作用； null格华止（二甲双胍） 的特点和益处UKPDS:格华止减少心肌梗塞的发生UKPDS:格华止减少心肌梗塞的发生 绝对事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 17.4 强化治疗(n=2729) 14.7 (¯ 16%) 0.052 格华止(n=342) 11.0 (¯ 39%) 0.01 UKPDS:格华止降低心血管事件的死亡率 UKPDS:格华止降低心血管事件的死亡率 绝对事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 10.8 强化治疗(n=2729) 10.1 (¯ 6.4%) NS 格华止(n=342) 7.3 (¯ 43%) 0.02 UKPDS:格华止减少任何糖尿病相关的死亡 UKPDS:格华止减少任何糖尿病相关的死亡 绝对事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 11.5 强化治疗(n=2729) 10.4 (¯ 10%) 0.34 格华止(n=342) 7.5 (¯ 39%) 0.02格华止--- 改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性格华止--- 改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性­ 脂肪肌肉中胰岛素受体数目和/或亲和力 ­ 脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性 ­ 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式： ­ 转运因子4(GLUT-4)的基因表达 ­ 转运因子4(GLUT-4)的活性 ­ 脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成 ­ 脂肪合成、肌肉糖原合成 Cusi & DeFronzo Diabetes Reviews, 6: 89-131, 1998格华止--- 改善肝脏胰岛素敏感性格华止--- 改善肝脏胰岛素敏感性­ 肝脏中 胰岛素受体酪氨酸激酶的活性 格华止拮抗: 高脂餐(鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗) TNF-α(鼠) 逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝 抑制肝脏中糖异生; 促进糖原合成 ­ 胰岛素刺激下肝脏的脂质合成格华止--- 对脂质变化的影响格华止--- 对脂质变化的影响-30-20-100102030吡格列酮罗格列酮格华止脂质变化（%） LDL-CHDL-CTG* 临床试验的最大变化. Actos prescribing information.Avandia prescribing information.Gluophage prescribing information. Mathisen A et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A102格华止-- 改善向心性肥胖格华止-- 改善向心性肥胖HbA1c从6.6%下降到6.0%（P<0.001） 体重下降了4% (3.3±1公斤; P<0.001） 内脏脂肪减少16±3%，皮下脂肪减少6±3% Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A315, 1999nullPAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和２型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高 用格华止治疗２型糖尿病可以降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用格华止--- 降低PAI-1水平格华止-- 降低体外血小板聚集性、减少血栓素2的形成格华止-- 降低体外血小板聚集性、减少血栓素2的形成时间(min)De Catarina, Diab Metab 14: 544, 1988150 100 50 0*对照格华止*对照格华止2.4 1.6 0.8 0浓度(mg/ml)血小板聚集性 血栓素2形成 格华止--- 对血管的保护机理 格华止--- 对血管的保护机理增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性 对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用 通过预防高胰岛素血症和抑制平滑肌细胞的增殖来改善内皮功能 格华止-- 改善平滑肌细胞舒缩功能 格华止-- 改善平滑肌细胞舒缩功能每分钟收缩的次数12 9 6 3 0动脉直径<10μm动脉直径>10μm对照 0.5 1.0 格华止(g/100g)对照 0.5 1.0 格华止(g/100g)Colantuoni, Diab Metab 14:554,1988给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射 格华止来观察其对小动脉舒缩的影响格华止-- 全面控制心血管病危险因素格华止-- 全面控制心血管病危险因素高血糖 ¯ 50-70 mg/dl 胰岛素抵抗 ¯ 15-30% 甘油三酯 ¯ 20% 胆固醇 ¯ 5-8% 体重 下降或不增加 纤溶系统异常 改善 血管作用 有益 Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998 nullUKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、格华止(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。 磺脲 + 双胍（格华止）：对HbA1C的影响 磺脲 + 双胍（格华止）：对HbA1C的影响*P<.01; †P<.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549.0–3–2–101优降糖格华止优降糖 +格华止91317Treatment (wk)212529****+0.2%–0.4%–1.7%†††††† 双胍（格华止）+ 噻唑唍二酮： 对HbA1C的影响Placebo-adjusted  0.8%Placebo-adjusted  at 8 mg 1.2% 双胍（格华止）+ 噻唑唍二酮： 对HbA1C的影响Met + Placebo30 mg QDMetformin + PioglitazoneMetformin + RosiglitazoneChange of Mean HbA1c (%)Egan, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A117; Fonseca, et al. JAMA. 2000;283:1695-1702.Met + Placebo4 mg QD8 mg QDChange of Mean HbA1c (%)101210120.20.60.40.60.8 双胍（格华止） + 阿卡波糖： 对HbA1C的影响 双胍（格华止） + 阿卡波糖： 对HbA1C的影响* Adjusted for difference between groups at baseline. Rosenstock, et al. Diabetes Care. 1998;21:2050-2055.0.20–0.2–0.4–0.6–0.804812Treatment (wk)1824End point****P=.0001–0.6%MetforminMetformin + acarbose 双胍（格华止） +胰岛素： 对胰岛素剂量的影响 双胍（格华止） +胰岛素： 对胰岛素剂量的影响Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.Insulin (U/kg)1.31.2P<.0011.11.00.90.80.7026Treatment (mo)Insulin + metforminInsulin + placeboCombination TherapyInsulin总结：格华止联合用药疗效aGarber et al (2002); bCharpentier et al (2001); cFonseca et al (2000) dMoses et al (1999); 3Halimi et al (2000)格华止®+ 抗糖尿病药 格列苯脲 (2.5-10 mg)a 格列美脲 (2–6 mg)b 罗格列酮 (8 mg)c 瑞格列奈 (1.5–12 mg)d 阿卡波糖 (150-300 mg)e 基线 HbA1C 8.2% 6.5% 8.8% 8.5% 8.6%对照组 安慰剂 安慰剂 安慰剂 安慰剂 安慰剂HbA1C 净变化 - 1.3% - 0.8% - 1.2% - 1.1% - 0.9%总结：格华止联合用药疗效净变化= 与安慰剂比的差异null二、噻唑烷二酮类： 种类： Troglitazone 曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰） Rosiglitazone 罗格列酮 2mg/#，4-8 mg/d Ciglitazone 塞格列酮 Pioglitazone 匹格列酮 Englitazone 英格列酮 null机理和特点： PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR- γ、PPAR-δ，其中PPAR- γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。 研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素 作用的重要调控子。 噻唑烷二酮类： 1、是高选择性PPAR-γ的激动剂； null 2、可增加GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取、增加组织 对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗； 3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白； 4、能延缓胰岛β细凋亡，改善胰岛素抵抗； 5、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4的代谢，与硝本地 平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无相互作用； 6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用； 7、罗格列酮无肝毒性；null罗格列酮 的特点和益处 罗格列酮： 对胰腺b细胞的保护作用(ZDF大鼠) 罗格列酮： 对胰腺b细胞的保护作用(ZDF大鼠)2293380400血中胰岛素 (U/ml)4.787.9309-cell 体积 (mg)预防治疗开始时，6周龄大鼠 (初始糖尿病) 血糖水平正常 (108 mg/dl)Benkoczi CL, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A136.逆转治疗在大鼠10周龄时开始 (初始糖尿病) 轻度高血糖 (285 mg/dl)罗格列酮：消除治疗胰岛素抵抗罗格列酮：消除治疗胰岛素抵抗–30–20–100102030自基线水平胰岛素抵抗的变化(%)SU n = 192MET n = 113**MET +罗格列酮 8 mg/天 n = 109SU + 罗格列酮 4 mg/天 n = 183*添加格华止(MET)添加磺脲类(SU) 误差线 = 95% CIAdapted from Matthews DR et al. Diabetol 1999; 42 (Suppl 1):A228. Abstract 858.*P < 0.00001 与单独应用SU相比； **P = 0.0017与单独应用MET 相比 HOMA指数罗格列酮： 增加胰岛素/运动刺激时骨骼肌 对葡萄糖的摄取罗格列酮： 增加胰岛素/运动刺激时骨骼肌 对葡萄糖的摄取受试者: 45例新近诊断2型糖尿病患者、接受饮食治疗者在一项26周的双盲研究中随机接受罗格列酮(4 mg b.i.d.)、格华止治疗 (1 g b.i.d.) 。 方法： 在治疗前后通过正常葡萄糖-胰岛素钳夹和单腿运动通过18氟荧光标记的氟-脱氧-葡萄糖和正电子发射断层扫描衡量骨骼肌肉对葡萄糖的摄取。 结果： 服用罗格列酮组患者骨骼肌肉葡萄糖摄取增加38% (P < 0.01)，全身葡萄糖摄取增加44% 。Hällsten Diabetes 51:3479-3485, 2002 罗格列酮： 对脂肪肝以及腹部肥胖的影响 罗格列酮： 对脂肪肝以及腹部肥胖的影响患者和方法： 23名2型糖尿病肥胖患者（仅接受饮食治疗）随机接受格华止（二甲双胍）（2g/天，12例）和罗格列酮（8mg/天，11例）治疗。 结论： 由罗格列酮导致的胰岛素敏感改善可以使肝脏脂肪减少、降低腹部肥胖，同时改善对血浆游离脂肪酸的控制。EASD： 2002 罗格列酮： 持续的空腹血糖和HbA1c下降 罗格列酮： 持续的空腹血糖和HbA1c下降*P = 0.033 与GLY相比 (52 周)误差线 = SEAdapted from Charbonnel B, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A114–A115. n = 391 罗格列酮： 对脂肪分布的影响 罗格列酮： 对脂肪分布的影响–12–10–8–6–4–2024基线水平的变化 (%) n = 16n = 12P = 0.036P = 0.690510152025n = 14 n = 10P = 0.652P = 0.695051015202530基线水平的变化 (cm2) n = 14 n = 10P = 0.559P = 0.022基线水平的变化 (cm2)观察16 周数据安慰剂罗格列酮 8 mg/天Carey DG. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A68.肝内脂肪 (MRI)腹内脂肪面积 (MRI)皮下脂肪面积 (MRI)罗格列酮：使内脏脂肪下降罗格列酮：使内脏脂肪下降–45–40–35–30–25–20–15–10–50内脏脂肪下降 (cm2)Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.患者接受治疗4个月MET 2g/天 (n = 12)罗格列酮 8mg/天 (n = 11)罗格列酮：对HDL的长期影响罗格列酮：对HDL的长期影响n = 45 HDL基线 = 46.6 mg/dl 罗格列酮治疗后的患者 8 mg/天治疗时间(周)平均 HDL (mg/dl)012284052647688100042444648505254565860误差线 = SE20 %GlaxoSmithKline. Data on file.罗格列酮：对LDL颗粒的影响罗格列酮：对LDL颗粒的影响n = 234相对浮力(Rf )< 0.2632 0.2632Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947–952.罗格列酮：对血压的影响（52周）罗格列酮：对血压的影响（52周）Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:2058–2064.收缩压 舒张压 与GLY相比， 24小时动态血压的变化(mm Hg)–3–2–101234罗格列酮 (8 mg/天) n = 63格列苯脲 (平均10.5 mg/天) n = 665n = 203；52周 * P < 0.05 与GLY相比**误差线 = SD罗格列酮： 对白蛋白/肌酐比值的影响（52周）罗格列酮： 对白蛋白/肌酐比值的影响（52周）格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天)罗格列酮 (8 mg/天)误差线 = 95% CI治疗52 周Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens [in press].所有患者 (n = 121)–30–25–20–15–10–50ACR的平均变化 (%)ACR 52周时的平均变化(%)–60–50–40–30–20–100–35–40–45–70–80基线微量蛋白尿的患者 (n = 30)罗格列酮： 对PAI-1的效果罗格列酮： 对PAI-1的效果Adapted from Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267.26周的平均变化 (%)SU + 安慰剂SU + 罗格列酮 8 mg/天PAI-1 活性–40–30–20–10010203040n = 114 *P = 0.006 与安慰剂相比*误差线 = 95% CIC反应蛋白(CRP)的重要性C反应蛋白(CRP)的重要性是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 预测2型糖尿病进展的危险因素 CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537–547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973–979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417–424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327–334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.罗格列酮：对C反应蛋白的影响罗格列酮：对C反应蛋白的影响罗格列酮 8 mg/天 n = 134罗格列酮 4 mg/天 n = 124C-反应蛋白–60基线水平的平均变化 (%)0–10–20–30–40–50误差线 = 95% CI*P < 0.05 与所有基线和安慰剂比较Adapted from Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679–684. 2003年ADA会议新资料 罗格列酮 可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄 2003年ADA会议新资料 罗格列酮 可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄★★★，p<0.001　null诺和公司研制的 新型胰岛素增敏剂-NN622 作用： 1 mg and 2 mg doses efficacious FPG: 2.5-5 mmol/l decrease HbA1c: 1-1.5 % decrease Insulin: 40-50% decrease Triglycerides: 40-50% decrease HDL-cholesterol: 20-30% increase FFA: 40% decrease LDL-cholesterol: 15% decreasenull第三类 α- 葡萄糖苷酶 抑制剂 null种类： Acarbose（阿卡波糖、拜糖苹） Voglibose（伏格列波糖、倍欣） 机理： 1、小肠中的碳水化合物多是复合糖，必须先由淀粉酶裂解成为寡糖，再由小肠绒毛上的α-葡萄糖苷酶将其分解成为单糖后才能吸收； 2、α-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓小肠中寡糖向单糖的转变、抑制单糖的吸收，从而降低餐后食物吸收后的血糖高峰；  nullnull 特点： α-葡萄糖苷酶抑制剂能： 1、延缓蔗糖、淀粉等的消化、吸收，对直接食入的单糖 （葡萄糖）的吸收无抑制作用； 2、可降胆固醇、游离脂肪酸、脂蛋白胆固醇的浓度； 3、增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便中排泄，但不增加钙、 镁、磷、锌、铜的排泄；可影响维生素A的吸收； 4、可单独使用，也可与磺脲类、双胍类（格华止）、胰岛 素等合用； nullα-葡萄糖苷酶抑制剂 的特点和益处null餐后高血糖的作用： 加重胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌缺陷 直接损害终末器官，导致急、慢性并发症 2型糖尿病起病、进展和恶化的重要驱动力 餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷 是疾病进展的重要原因进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷 是疾病进展的重要原因血浆胰岛素 餐后高血糖直接损害终末器官 餐后高血糖直接损害终末器官餐后高血糖急性毒性作用慢性毒性作用糖尿病并发症延缓胰岛功能衰竭改善胰岛素抵抗 急性高峰 甲基-己二醛等糖化产物持续升高 HbA1c 终末器官损害 Adapted from S. Del Pratonull心血管并发症发病率只与餐后血糖高度相关250 200 150 100 50 0 心肌梗塞发病率( ) 死亡率 ( ) *p<0.05 好 一般 差千分率餐后血糖Hanefeld M.et al. Multi-intervention trial in newly diagnosed NIDDM. Diabetic Medicine 1991, 14: 308-317null餐后血糖与动脉粥样硬化的关系更密切Temelkova-Kurktschiev T.S., et al.Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c.Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834 降低餐后血糖可预防糖尿病患者发生猝死降低餐后血糖可预防糖尿病患者发生猝死餐后2小时血糖降低 2 mmol/l 可预防患者发生猝死 - 餐后血糖 >11.1 mmol/l 的糖尿病患者，28.8% 死亡可预防 - 11.1mmol/l > 餐后血糖 >7.8 mmol/l 的IGT患者，20.5%死亡可预防 Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria .Lancet 1999:354:617-621死亡预防比例null 阿卡波糖: 延缓碳水化合物的吸收3210消化/吸收十二指肠空 肠回 肠加用阿卡波糖后未用阿卡波糖~30cm~120cm~130cmClisold S. Drugs 1988;35:214-243 Ruppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99null餐后血糖阿卡波糖磺酰脲类格华止肝糖产生外周组织的利用肠道对葡萄糖吸收胰岛素分泌 阿卡波糖： 降低餐后血糖独具优势Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29null13.010.89.58.610.0* 9.3* 8.6*时间(周)HbA1c (%) 28周治疗前HbA1 c水平越高，阿卡波糖 治疗后HbA1 c的下降幅度越大8.1** P<0.01Baron A, Neumann C.Clin Therapeutics 1997;19(2):282-95 阿卡波糖： 有效改善胰岛素敏感性 阿卡波糖： 有效改善胰岛素敏感性 敏感性指数阿卡波糖安慰剂治疗前治疗后治疗前治疗后* P<0.05 Laube et al, Diabetology 1997; 40,Suppl. 1, A 321null第四类 其他新型口服药1、胃肠道激素及其类似物1、胃肠道激素及其类似物胰高糖素样肽－1（GLP-1）是一种进餐后肠道分泌的激素，依赖葡萄糖浓度刺激胰岛素分泌* GLP-1刺激细胞从葡萄糖合成脂肪酸，延长侧链，并增加胰岛素的利用和释放 天然GLP-1半衰期短，被循环中二肽酶DPP IV迅速降解** *Bo Ahren, et al. 1388-P, 63rd ADA ** Angela Bulotta, et al. 1632-P, 63rd ADA长效GLP-1类似物-NN2211长效GLP-1类似物-NN2211天然GLP-1 半衰期很短，静滴后2分钟降解 天然GLP-1与白蛋白结合后半衰期明显延长 ---类似物Diabetes 48 (1): A202, 1999NN2211的特点：NN2211的特点： 单剂皮下注射可以恢复2型糖尿病患者的胰岛细胞对生理性葡萄糖刺激的敏感性 每天注射1次NN2211，可以显著降低24小时血糖水平，改善B细胞功能，抑制胰高糖素生成，显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖（EGR）产生 NN2211治疗并不影响低血糖时的胰高糖素分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低血糖的激素对抗调节Annettem, et al. 486-P, 63rd ADA Kristine B, et al. 498-P, 63rd ADA 长效GLP-1类似物-Exendin-4 长效GLP-1类似物-Exendin-4 艾桑丁(Exendin)－4是蜥蜴唾液中的一种毒素，结构与GLP-1类似 2型糖尿病患者每天注射两次治疗20周 HbA1c显著降低，54％的患者达到了7％的控制标准 空腹血糖和体重降低 不良反应：轻到中度的恶心 Terri H, et al. 560-P, 63rd ADA2、PPARγ的部分激动剂 -Balaglitazone 2、PPARγ的部分激动剂 -Balaglitazone 人体研究：Balaglitazone可降低 FPG, HbA1c, VLDL, FFA 和TG，升高HDL，并且呈量效关系 动物实验：Balaglitazone降低血糖的效果优于罗格列酮，对血容量和心脏重量的影响小于罗格列酮P530, 63rd ADA3、β细胞休息剂 3、β细胞休息剂 NN414： 胰岛细胞特异的钾通道开放剂，可以抑制胰岛素的分泌，降低胰岛细胞的负荷使其“休息”，减少凋亡。 新发病的1型糖尿病可以使用该药挽救残存的B细胞。 4、其他： a: 长效二肽酶DPP IV抑制剂LAF237 --降低血糖 b: 醛糖还原酶抑制剂Fidarestat、Topiramate ---治疗糖尿病多神经病变 c: PKCβ抑制剂Ruboxistaurin ---治疗糖尿病视网膜病变 ------等等 4、其他： a: 长效二肽酶DPP IV抑制剂LAF237 --降低血糖 b: 醛糖还原酶抑制剂Fidarestat、Topiramate ---治疗糖尿病多神经病变 c: PKCβ抑制剂Ruboxistaurin ---治疗糖尿病视网膜病变 ------等等 2型糖尿病的治疗目标2型糖尿病的治疗目标 短期目标 控制代谢紊乱，从而控制症状 长期目标 防止或延缓慢性合并症的发生 提高生活质量 延长寿命 （保证儿童及青少年患者正常生长发育）null 谢 谢 ！